泮托拉唑和吉法酯治療雙聯(lián)抗血小板所致上消化道出血的對(duì)比研究

劉 瑩 尤嘉璐 石 進(jìn)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100029)

·臨床論著·

泮托拉唑和吉法酯治療雙聯(lián)抗血小板所致上消化道出血的對(duì)比研究

劉 瑩 尤嘉璐 石 進(jìn)*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100029)

目的 探討質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)泮托拉唑和胃黏膜保護(hù)劑吉法酯對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后服用雙聯(lián)抗血小板藥物患者上消化道出血的預(yù)防效果。 方法 1263例PCI術(shù)后服用腸溶阿司匹林合并氯吡格雷納入本研究，按治療小組分為4組：常規(guī)治療組(n=332)、PPI組(n=318)、胃黏膜保護(hù)劑組(n=299)、PPI+胃黏膜保護(hù)劑組(n=314)。隨訪6個(gè)月，觀察患者的消化道癥狀、上消化道出血、主要心臟不良事件(major adverse cardiac events，MACE)、不良反應(yīng)等。 結(jié)果 52例6個(gè)月內(nèi)發(fā)生上消化道出血，其中常規(guī)治療組21例，PPI組9例，胃黏膜保護(hù)劑組15例，PPI+胃黏膜保護(hù)劑組7例，4組6個(gè)月內(nèi)上消化道出血發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=8.883，P=0.031)，其中常規(guī)治療組顯著高于PPI組和PPI+胃黏膜保護(hù)劑組(P<0.05)，其他各組間消化道出血發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生上消化道出血34例，占全部上消化道出血65.4%(34/52)，4組消化道出血的發(fā)生時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.212，P=0.648)。 結(jié)論 泮托拉唑或泮托拉唑聯(lián)合吉法酯口服可降低PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物患者上消化道出血的發(fā)生率。上消化道出血的預(yù)防性治療應(yīng)從PCI術(shù)后第1天開始，至少維持3～6個(gè)月，甚至更長(zhǎng)。

質(zhì)子泵抑制劑； 胃黏膜保護(hù)劑； 阿司匹林； 氯吡格雷； 抗血小板； 上消化道出血

雙聯(lián)抗血小板治療(氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林口服治療)目前已被常規(guī)應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)后以預(yù)防血栓形成，防止支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生，從而降低主要不良心血管事件[1]。但雙聯(lián)抗血小板治療同時(shí)增加了上消化道出血的發(fā)生率。上消化道損傷多以胃十二指腸炎或胃十指腸潰瘍?yōu)橹鱗2]。消化道出血可導(dǎo)致患者死亡率增加及接受抗血小板治療的依從性下降，進(jìn)而導(dǎo)致臨床預(yù)后惡化。PCI術(shù)后預(yù)防消化道出血與預(yù)防支架內(nèi)血栓形成同樣重要[3]。2010年亞太非靜脈曲張上消化道出血共識(shí)中，專家組建議服用雙重抗血小板治療的患者有必要加用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)預(yù)防上消化道出血[4]。Gerson等[5]meta分析認(rèn)為，PPI和氯吡格雷之間并無(wú)明確的相互作用，但在不同研究中得到的結(jié)果差異是由于潛在的混雜因素所致。目前，胃黏膜保護(hù)劑對(duì)PCI術(shù)后患者上消化道出血的影響數(shù)據(jù)尚缺乏。本研究觀察我院2012年1～7月1263例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)PCI術(shù)后服用抗血小板藥物同時(shí)服用PPI藥物或胃黏膜保護(hù)劑能否減少上消化道出血的發(fā)生率，旨在探討PCI術(shù)后上消化道出血的防治措施。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

我院2012年1～7月行PCI 1263例，男956例，女307例。年齡29～89歲，(60.0±9.9)歲。按治療小組分為4組：常規(guī)治療332例(常規(guī)治療組)，PCI術(shù)后應(yīng)用腸溶阿司匹林100 mg，1次/d口服和氯吡格雷75 mg，1次/d口服；泮托拉唑治療318例(PPI組)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，術(shù)后第1天加用泮托拉唑鈉(泮立蘇，杭州中美華東制藥，批號(hào)：111107)40 mg，1次/d口服；吉法酯治療299例(胃黏膜保護(hù)劑組)，常規(guī)治療基礎(chǔ)上，術(shù)后第1天加用吉法酯(惠加強(qiáng)-G，日本大阪生晃榮養(yǎng)藥品，批號(hào)：GF-Z084)100 mg，3次/d口服；泮托拉唑+吉法酯治療314例(PPI+胃黏膜保護(hù)劑組)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，術(shù)后第1天聯(lián)合應(yīng)用上述劑量的泮托拉唑和吉法酯。以上患者維持用藥，隨訪時(shí)間為半年。4組患者一般資料比較除消化性潰瘍史外，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表1。

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①因冠心病經(jīng)選擇性冠狀動(dòng)脈造影，判斷冠狀動(dòng)脈至少有一處狹窄，且至少在75%以上(直徑法)，擇期接受PCI的患者；②術(shù)后常規(guī)應(yīng)用腸溶阿司匹林100 mg，1次/d口服和氯吡格雷75 mg，1次/d口服；③近1年內(nèi)無(wú)消化道出血史；④患者和家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②嚴(yán)重的肝、腎功能不全患者；③嚴(yán)重感染患者；④血液系統(tǒng)疾病，白細(xì)胞減少者；⑤腦出血或有其他出血傾向者；⑥惡性腫瘤患者；⑦服用糖皮質(zhì)激素者；⑧急診PCI術(shù)后患者。

1.2 方法

所有患者均在術(shù)前接受冠心病常規(guī)治療(阿司匹林、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、ACEI或ARB)，術(shù)前均口服氯吡格雷300 mg。3 d后行PCI，術(shù)中常規(guī)穿刺橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈行選擇性冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG) ，經(jīng)數(shù)字血管造影系統(tǒng)顯像，行多體位左右冠狀動(dòng)脈造影，將存在 1 支或 1 支以上冠狀動(dòng)脈的直徑狹窄程度≥50%者判定為冠心病患者。造影結(jié)果由有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)介入心內(nèi)科醫(yī)師分析完成。依據(jù) CAG 結(jié)果，確定冠脈病變范圍(支數(shù))；根據(jù)病變狹窄程度分別計(jì)為無(wú)病變、<50%、輕度(50%～74%)、中度(75%～89%)、重度(≥90%)閉塞病變。按規(guī)程對(duì)主支血管的病變心臟經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊成形(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)后植入支架。術(shù)后氯吡格雷75 mg和阿司匹林100 mg每日1次。

1.3 觀察指標(biāo)

上消化道出血(發(fā)生黑便或嘔血，實(shí)驗(yàn)室檢查大便潛血陽(yáng)性即判定為上消化道出血)，在出血48 h內(nèi)行急診胃鏡檢查。

1.4 隨訪

2012年7月～2013年1月隨訪半年，每月電話隨訪，每3個(gè)月來(lái)醫(yī)院隨訪，詢問(wèn)消化道及心血管癥狀，記錄患者藥物應(yīng)用情況，吸煙、原發(fā)性高血壓、糖尿病、高脂血癥等控制情況，檢測(cè)生化、血脂、心功能等，觀察用藥不良反應(yīng)、主要心臟不良事件(major adverse cardiac events，MACE) 包括心血管死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建等。終點(diǎn)事件為術(shù)后MACE，包括心源性死亡、靶血管重建(target vessel revascularization，TVR)，其中包括再次PCI 和冠狀動(dòng)脈脈旁路移植(coronary artery bypass grafting，CABG)和上消化道出血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 4組6個(gè)月內(nèi)上消化道出血發(fā)生率比較

4組6個(gè)月內(nèi)上消化道出血發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中常規(guī)治療組顯著高于PPI組和PPI+胃黏膜保護(hù)劑組(P<0.05)，其他各組間消化道出血發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

2.2 4組發(fā)生上消化道出血時(shí)間的比較

共發(fā)生上消化道出血52例，其中術(shù)后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生上消化道出血13例，術(shù)后1～3個(gè)月21例，術(shù)后3～6個(gè)月18例，見表3，其中既往胃鏡診斷消化道潰瘍病史18例(常規(guī)治療組6例，PPI組4例，胃黏膜保護(hù)劑組5例，PPI+胃黏膜保護(hù)劑組3例)，既往上消化道出血9例(常規(guī)治療組2例，PPI組2例，胃黏膜保護(hù)劑組3例，PPI+胃黏膜保護(hù)劑組2例)。4組患者上消化道出血時(shí)間構(gòu)成無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生上消化道出血34例，占全部上消化道出血患者65.4%(34/52)。

3 討論

阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用在PCI術(shù)后或急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)中，以降低支架內(nèi)血栓形成及MACE的發(fā)生。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，雙聯(lián)抗血小板治療較單用阿司匹林治療更顯著改善ACS患者的臨床轉(zhuǎn)歸[8]。近期《新英格蘭雜志》總結(jié)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)2014年公布的幾項(xiàng)研究，包括雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)[9]、ISAR-SAFE10]和TL-PAS[11]，涉及雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間6～30個(gè)月，但仍未得出統(tǒng)一結(jié)論。根據(jù)《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)(2012更新版)》，所有ACS和PCI患者術(shù)后應(yīng)給予12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板藥物治療[12]。但雙聯(lián)抗血小板治療在減少PCI術(shù)后缺血事件發(fā)生的同時(shí)，也增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)[13]。全球急性冠狀動(dòng)脈綜合征注冊(cè)(global registry of acute coronary events，GRACE)研究顯示，ACS患者合并大出血中，上消化道出血占31.5%，ACS 合并胃腸道出血患者死亡率高達(dá)36.3%，如果合并糖尿病，出血和出血后死亡的幾率將更高。任何部位的嚴(yán)重出血均延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加院內(nèi)死亡率[6]。

2010年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACCF/ACG/AHA)聯(lián)合發(fā)布降低抗血小板治療及應(yīng)用NSAID 的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的專家共識(shí)，建議對(duì)接受抗血小板治療的患者，PPI應(yīng)當(dāng)作為防止消化道潰瘍和出血的主要藥物，推薦將阿司匹林聯(lián)合PPI作為阿司匹林致消化道潰瘍復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施[14]。PPI通過(guò)抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵，對(duì)胃酸產(chǎn)生抑制作用，且擴(kuò)張胃黏膜血管改善血流增加內(nèi)源性前列腺素合成，可有效改善胃腸道癥狀，預(yù)防上消化道出血，提高胃黏膜對(duì)阿司匹林的耐受性，同時(shí)維持胃內(nèi)環(huán)境平衡，促進(jìn)潰瘍愈合。目前，尚無(wú)確定證據(jù)證明PPI與雙聯(lián)抗血小板藥物合用可影響雙聯(lián)抗血小板藥物療效[15]。黏膜保護(hù)劑吉法酯通過(guò)增加胃黏膜的PG水平和氨基己糖濃度，增加胃黏膜的防御作用，還可能直接作用于胃黏膜上皮細(xì)胞，加速上皮細(xì)胞更新，加強(qiáng)黏膜保護(hù)作用[16]。

本研究PPI組和PPI+胃黏膜保護(hù)劑組的上消化道出血發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組，P值分別為0.034、0.011，其余各組間上消化道出血的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。可見，應(yīng)用PPI或PPI聯(lián)合胃黏膜保護(hù)劑可降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，單純應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑并未優(yōu)于常規(guī)治療組。因此，對(duì)于PCI術(shù)后CRUSADE評(píng)分提示極高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以考慮聯(lián)合使用抗血小板藥物與PPI或PPI合用胃黏膜保護(hù)劑，即泮托拉唑或泮托拉唑聯(lián)合吉法酯口服治療，可降低上消化道出血的發(fā)生率，使這部分患者得到更好的臨床獲益。本研究4組患者既往消化性潰瘍病史存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=15.892，P=0.001)，因冠心病患者出現(xiàn)消化道癥狀時(shí)，一部分患者放棄風(fēng)險(xiǎn)較大的胃鏡檢查，存在較多漏診的可能，故該病史的收集存在偶然性。PPI組和PPI+胃黏膜保護(hù)劑組術(shù)前消化性潰瘍史比例高，但術(shù)后上消化道出血發(fā)生率低，考慮2組預(yù)防上消化道出血的措施有效。既往有上消化道出血病史是PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療并發(fā)上消化道出血的危險(xiǎn)因素，抗血小板藥物可誘發(fā)再次出血[12]，因此，術(shù)后可給予PPI預(yù)防出血的發(fā)生。

綜上所述，冠心病PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療患者，術(shù)后泮托拉唑或泮托拉唑聯(lián)合吉法酯口服治療，可降低上消化道出血的發(fā)生率。PCI術(shù)后雙抗患者的上消化道出血發(fā)生時(shí)間多為術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，故干預(yù)治療從術(shù)后第1天開始，至少維持3～6個(gè)月，甚至更長(zhǎng)。

1 Pedersen F，Butrymovich V，Kelbk H，et al. Short- and long-term cause of death in patients treated with primary PCI for STEMI.J Am Coll Cardiol,2014,64(20):2101-2108.

2 郎海波，王 平，陳 雪，等.內(nèi)鏡下鈦夾聯(lián)合醫(yī)用膠與單用鈦夾治療雙聯(lián)抗血小板所致消化性潰瘍出血的比較.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志,2015,15(5):402-409．

3 Brogts JJ，Mercado N，Hu S，et al．Relation of periproeedural bleeding omplications and long-term outcome in patients undergoing percutaneous coronary revascularization(from the Evaluation of Oral Xemilofiban in Controlling Thrombotic Events[EXCITE]Trial)．Am J Cardiol,2009,103(7):917-922.

4 Sung JJ，Chan FK，Chen M，et al. Asia-Pacific Working Group consensus on non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Gut,2011,60(9):1170-1177.

5 Gerson LB. Proton pump inhibitors and potential interactions with clopidogrel: an update. Curr Gastroenterol Rep,2013,15(6): 329-336.

6 Subherwal S, Bach RG, Chen AY, et al. Baseline risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (Can rapid risk stratification of unstable angina patients suppress adverse outcomes with early implementation of the ACC/AHA guidelines) Bleeding Score. Circulation，2009,119(14):1873-1882.

7 Killip T 3rd，Kimball JT．Treatment of myocardial infraction in a coronary care unit. A two year experience with 250 patients. Am J Cardiol,1967,20(4):457-464．

8 Kushner FG，Hand M，Smith SC Jr，et al. 2009 focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction (updating the 2004 guidelines and 2007 focused updates) and ACC/AHA guidelines on percutaneous coronary Intervention (updating the 2005 guidelines and 2007 focused updates): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol,2009,54(23):2205-2241.

9 Mauri L，Kereiakes DJ，Yeh RW，et al．Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents．N Engl J Med,2014,37l(23):2155-2166．

10 Byme RA，Schulz S，Mehiui J，et al．Rationale and design of a randomized double-blind，placebo-controlled of 6 versus 12 months clopidogrel therapy after implantation of a drug-eluting stent: the intracoronary stenting and antithrimbotic regimen：safety and efficacy of 6 months dual antiplatelet therapy after drug-eluting stenting (ISAR-SAFE) study．Am Heart J,2009,157(4): 620-624.e2．

11 Garratt KN，Weaver WD，Jenkins RG，et al．Prasugrel plus aspirin beyond 12 months is associated withimproved outcomes after Taxus Libere pacliaxe1-eluting coronary stent placement．Circulation,2015,131(1):62-73．

12 抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)組.抗小板藥物化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)(2012更新版)．中華內(nèi)科雜志，2013,52(3):264-270．

13 黃偉杰，肖文星.PCI術(shù)后上消化道出血的研究進(jìn)展.實(shí)用心腦肺血管病雜志,2012,20(7):1253-1254．

14 Abraham NS，Hlatky MA，Antman EM，et al. ACCF /ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. J Am Coll Cardiol,2010,56(24):2051-2066.

15 Moukarbel GV, Bhatt DL. Antiplatelet therapy and proton pump inhibition: clinician update. Circulation,2012,125(2):375-380．

16 姒健敏，王長(zhǎng)靜，吳加國(guó).胃黏膜保護(hù)劑的藥理作用和應(yīng)用評(píng)價(jià).中華醫(yī)學(xué)雜志,2007,87(42):2955-2957．

(修回日期：2016-08-29)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

Comparison of Efficacy Between Pantoprazole and Gefarnate in Treating Upper Gastrointestinal Bleeding Caused by Post-PCI Dual Anti-platelet Therapy

LiuYing,YouJialu,ShiJin.

DepartmentofGastroenterology,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China

ShiJin,E-mail:sjfjin@sohu.com

Objective To investigate the effect of pantoprazole (proton pump inhibitor, PPI) and gefarnate (gastric mucosa protectant) on the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients undergoing post-percutaneous coronary intervention (PCI) dual anti-platelet therapy. Methods This research included 1263 patients taking enteric aspirin and clopidogrel after PCI. The cases were divided into 4 groups: routine treatment group (n=332), PPI group (n=318), gastric mucosa protectant group (n=299), and PPI+gastric mucosa protectant group (n=314). A follow-up for 6 months was observed including gastrointestinal symptoms, upper gastrointestinal bleeding, major adverse cardiac events (MACE), and adverse reactions. Results There were 52 cases of upper gastrointestinal bleeding within 6 months, including 21 cases from routine treatment group, 9 from PPI group, 15 from gastric mucosa protectant group, and 7 from PPI+gastric mucosa protectant group. The incidence of upper gastrointestinal bleeding among the 4 groups within 6 months was statistically different (χ2=8.883,P=0.031). The routine treatment group had significant higher rate than the PPI group and the gastric mucosa protectant group (P<0.05), while among other groups there was no significant difference (P>0.05). The upper gastrointestinal bleeding occurred within 3 postoperative months in 34 out of 52 cases (65.4%). There was no statistical significance among the four groups in regard to bleeding occurrence time (χ2=4.212,P=0.648).Conclusions Patients undergoing post-PCI dual anti-platelet treatment can reduce the incidence of gastrointestinal bleeding by taking pantoprazole or combined with gefarnate. Intervention against upper gastrointestinal bleeding should start on the first day after PCI and last for a minimum of 3-6 months.

Proton pump inhibitor; Gastric mucosa protectant; Aspirin; Clopidogrel; Anti-platelet; Upper gastrointestinal bleeding

A

1009-6604(2017)04-0294-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.04.002

2016-04-08)

*通訊作者，E-mail:sjfjin@sohu.com