創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的中醫(yī)療法及其機(jī)制研究進(jìn)展①

位景香，王永堂，魯秀敏

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的中醫(yī)療法及其機(jī)制研究進(jìn)展①

位景香1，王永堂2，魯秀敏1

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)是經(jīng)歷威脅性、突發(fā)性或?yàn)?zāi)難性事件導(dǎo)致的個(gè)體延遲出現(xiàn)以及長(zhǎng)期持續(xù)存在的精神障礙。PTSD主要涉及海馬、杏仁核、前額葉以及下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，但具體的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。PTSD的中醫(yī)治療，包括中藥、針灸、情志療法越來越受到關(guān)注，治療機(jī)制可能涉及神經(jīng)元保護(hù)、調(diào)控學(xué)習(xí)記憶、抗應(yīng)激、調(diào)節(jié)HPA軸等。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；中醫(yī)；機(jī)制；綜述

[本文著錄格式] 位景香，王永堂，魯秀敏.創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的中醫(yī)療法及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23 (1):54-58.

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創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder,PTSD)是一種暴露于創(chuàng)傷性事件后產(chǎn)生的應(yīng)激障礙，患者主要表現(xiàn)為回避、闖入性及警覺性增高三種典型癥狀。最初創(chuàng)傷記憶影響與PTSD的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制有關(guān)，包括海馬、杏仁核、前額葉及下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸等結(jié)構(gòu)和功能改變，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致抑郁、精神分裂、自殺等諸多問題。PTSD的發(fā)生多集中于交通事故[1]、地震和戰(zhàn)爭(zhēng)等重大事件后，已引起社會(huì)和醫(yī)學(xué)界的高度重視。

目前PTSD的主要治療方法有西醫(yī)治療、中醫(yī)治療及心理治療。其中中醫(yī)治療因具有副作用少、資源豐富、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，越來越受到關(guān)注。已有研究表明，部分中藥能明顯改善PTSD癥狀，特別是電針治療在臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中療效顯著[2]。本文對(duì)PTSD的中醫(yī)療法研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要概述，并就其作用機(jī)制進(jìn)行初步探討。

1 PTSD后機(jī)體結(jié)構(gòu)及功能改變

1.1 海馬

海馬位于腦顳葉內(nèi)，是大腦邊緣系統(tǒng)的一部分。海馬負(fù)責(zé)日常生活中的學(xué)習(xí)和記憶，涉及條件恐懼加工和陳述性記憶對(duì)外界環(huán)境的編碼過程。研究表明，當(dāng)機(jī)體受到條件性恐懼刺激時(shí)，神經(jīng)元對(duì)信號(hào)的不恰當(dāng)處理會(huì)引起海馬結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而引起海馬與杏仁核之間相互作用的改變。

1.2 杏仁核

杏仁核是表達(dá)和恐懼形成的關(guān)鍵區(qū)域，其中中央核和杏仁基底外側(cè)核被認(rèn)為是恐懼和記憶學(xué)習(xí)的重要中樞，在記憶損害應(yīng)激，特別是闖入性記憶應(yīng)激中起關(guān)鍵作用。海馬的功能與杏仁核密切相關(guān)，杏仁核和海馬都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)比較敏感的部位，杏仁核功能是否正常與PTSD關(guān)系密切。谷氨酸對(duì)應(yīng)激狀態(tài)下杏仁核具有至關(guān)重要的作用[3]。杏仁核中神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)應(yīng)激引起的神經(jīng)可塑性，可能成為新的治療靶點(diǎn)。

1.3 前額葉

前額葉(prefrontal cortex,PFC)調(diào)控行為、思想和情感，為靈活回應(yīng)提供全面監(jiān)管，具有目標(biāo)導(dǎo)向性，包括抑制沖動(dòng)、調(diào)節(jié)注意力，同時(shí)可以深入了解有關(guān)自己和他人的行為。利用心理表征來引導(dǎo)行為是一個(gè)基本的抽象思維構(gòu)建，經(jīng)常應(yīng)用于記憶工作過程中。前額葉是大腦的進(jìn)化延續(xù)，占人類大腦皮質(zhì)的1/3，支配著人的主要行為。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，前額葉具有復(fù)雜的相互連接，用于調(diào)控大腦其他部位的抑制或激活，如抑制杏仁核的恐懼反應(yīng)，特別是與PTSD相關(guān)的一系列癥狀。病變的前額葉不僅會(huì)引起注意力不集中、無法控制自己的沖動(dòng)和魯莽行為，而且會(huì)抑制排除認(rèn)知干擾的能力，如抑制不恰當(dāng)?shù)挠洃沎4]。前額葉不僅規(guī)范我們的清醒狀態(tài)，如通過去甲腎上腺素(noradrenergic,NE)作用減少應(yīng)激反應(yīng)[5]，還可以提供冷靜、理性、靈活響應(yīng)所需的腦生理基礎(chǔ)。

1.4 HPA

HPA組成神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，主要調(diào)節(jié)外界應(yīng)激引起的機(jī)體反應(yīng)。急性應(yīng)激介入HPA的活性，可以提高神經(jīng)可塑性，也可以抑制其作用，取決于環(huán)境條件和個(gè)體經(jīng)歷。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的最終產(chǎn)物，可提高神經(jīng)可塑性，還能增強(qiáng)情感記憶的形成[6]。暴露在反復(fù)或慢性緊張刺激的環(huán)境下，會(huì)損害神經(jīng)可塑性，最終導(dǎo)致行為和認(rèn)知缺陷。暴露在慢性應(yīng)激條件下會(huì)引起神經(jīng)精神障礙，如PTSD、抑郁及焦慮等。

2 PTSD的中醫(yī)療法

心理干預(yù)效果不夠穩(wěn)定，而西藥藥物療效滯后，存在殘留癥狀的患者高達(dá)70%，且藥物價(jià)格昂貴，副作用大[7]。中醫(yī)治療具有毒副作用小、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，可以緩解主要癥狀，如惡夢(mèng)、易怒、睡眠障礙，成為研究的重要方向。實(shí)驗(yàn)及臨床研究已證實(shí)，針灸能有效治療抑郁[8]、焦慮、睡眠障礙等PTSD樣癥狀。

2.1 中藥

PTSD為情志異常，屬于中醫(yī)的情志病[9]。PTSD發(fā)生的兩個(gè)重要的原因?yàn)轶@與恐，它們又是“五志”和“七情”中的兩個(gè)元素。近年來，PTSD的中藥治療越來越受到關(guān)注，一般分為肝郁不舒、腎陽不足、痰氣互結(jié)等證型。

甘麥大棗湯由小麥、甘草和大棗3味藥組成，主治情志不舒，肝氣失和，疏泄失常，躁擾不寧的臟躁癥[10]。柴胡加龍骨牡蠣湯也是主治肝郁氣滯的代表方劑。采用強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯能有效改善PTSD大鼠行為，作用與阿普唑侖相似[11]。

補(bǔ)腎中藥對(duì)PTSD后恐懼應(yīng)激有明顯緩解作用，符合中醫(yī)“恐傷腎”的理論[12]。百合地黃湯可益氣安神，亦可滋腎水[13]；金匱腎氣丸可補(bǔ)腎陽，兩者均可有效改善PTSD的癥狀[14]。

對(duì)于痰氣互結(jié)證，柴郁溫膽湯[15]和白龍解郁顆粒[16]都能緩解PTSD的“痰熱郁結(jié)”癥狀。一項(xiàng)地震后的隨機(jī)對(duì)照研究表明，消痰解郁方改善PTSD癥狀有效且安全[17]。

2.2 針灸

針灸作為一種傳統(tǒng)療法廣泛應(yīng)用于精神障礙類疾病的治療，包括焦慮障礙和物質(zhì)濫用[18]。盡管針灸的確切機(jī)制尚不清楚，但越來越多的臨床證據(jù)支持針灸治療各種精神疾病，包括PTSD。

2.2.1 頭針

在針灸治療PTSD的研究中，頭針治療研究最多，效果最明顯。臨床研究表明，選擇電針頭部百會(huì)、四神聰、神庭、風(fēng)池，可調(diào)節(jié)PTSD患者主要腦區(qū)的葡萄糖代謝，從而達(dá)到治療目的[19]。如輔以灸腎俞、命門、志室，或耳針皮質(zhì)下、神門、交感、心、肝、腎，治療PTSD的療效優(yōu)于帕羅西汀[20]，特別是對(duì)焦慮癥狀的改善。中醫(yī)針?biāo)幝?lián)合配合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能有效改善PTSD重現(xiàn)體驗(yàn)、回避及警覺增高癥狀，但對(duì)其他癥狀效果不夠明顯[21]。

頭部電針百會(huì)與體針結(jié)合也有很好效果。電針刺激大鼠百會(huì)和足三里，可降低神經(jīng)性一氧化氮合酶(neural nitric oxide synthase,nNOS)的表達(dá)，進(jìn)而減少海馬中一氧化氮釋放，可能對(duì)海馬神經(jīng)元有保護(hù)作用[22]；電針百會(huì)、大椎對(duì)高警覺及軀體化癥狀有明顯療效，與藥物治療總體療效相近，且具有副作用小、較好的依從性和復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)[23]。電針百會(huì)、大椎還可明顯改善大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，調(diào)節(jié)大鼠體質(zhì)量[24]。

2.2.2 體針

黃麗娟等[25]采用腕踝針治療PTSD，12周后，腕踝針治療效果明顯優(yōu)于帕羅西汀對(duì)照。研究人員還選擇過內(nèi)關(guān)、長(zhǎng)強(qiáng)、神門等穴位，這些穴位的體針療法均對(duì)PTSD有一定療效，且比藥物更易于為患者接受[26]。Engel等[27]的隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)表明，接受針灸治療的患者比單獨(dú)接受PTSD常規(guī)護(hù)理(usual PTSD care,UPC)的患者癥狀改善更明顯。

2.2.3 其他療法

艾灸是點(diǎn)燃用艾葉制成的艾炷、艾條，熏烤人體穴位，以達(dá)到保健治療的一種自然療法。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，艾灸具有很好的溫陽益氣、行氣活血之效，治療PTSD可嘗試艾灸療法[28]。張虹等[20]采用艾灸和頭針療法治療PTSD，總體療效與帕羅西汀相當(dāng)，且對(duì)患者焦慮癥狀的改善更優(yōu)。一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，針灸，包括頭針、體針療法及其他療法，如與艾灸、耳針結(jié)合，均可有效治療PTSD[29]。

2.3 情志治療

中醫(yī)情志療法有移情易性、導(dǎo)引吐納、說理開導(dǎo)、五行音樂等方法，達(dá)到調(diào)理、預(yù)防和治療的目的?！扒橹臼鑼?dǎo)八法”是在總結(jié)我國(guó)心理醫(yī)療隊(duì)災(zāi)區(qū)心理危機(jī)干預(yù)實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)形成的，在震后心理危機(jī)實(shí)踐干預(yù)中可行；“患恨導(dǎo)引”通過吐納使全身氣機(jī)暢通，比單一改善病理療效更加顯著。在地震后通過對(duì)傷員運(yùn)用中藥及中醫(yī)心理干預(yù)，可有效預(yù)防PTSD的發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn)，情志護(hù)理可預(yù)防車禍骨折患者PTSD的發(fā)生[30]。中醫(yī)調(diào)護(hù)從多個(gè)方面入手，對(duì)PTSD孕婦的護(hù)理更加有效[31]；用金匱腎氣丸聯(lián)合環(huán)境情志護(hù)理，可改善母鼠PTSD導(dǎo)致的子代發(fā)育遲緩，進(jìn)而預(yù)防PTSD胎損[32]。

3 中醫(yī)療法的機(jī)制

中醫(yī)從肝、心、腎方面探討PTSD的辨證分型，在心者補(bǔ)氣養(yǎng)血，在肝者疏肝解郁，在腎者溫陽補(bǔ)腎[33]。臨床應(yīng)用針灸與中藥綜合治療，配合情志療法可取得好的效果[33]。中醫(yī)治療PTSD的機(jī)制研究也在進(jìn)行。

3.1 神經(jīng)元保護(hù)

采用連續(xù)單一刺激(single-prolonged stress,SPS)制備PTSD大鼠模型，其海馬神經(jīng)元凋亡數(shù)增加，杏仁核神經(jīng)元也發(fā)生不同程度凋亡。侯良芹等發(fā)現(xiàn)，電針可使PTSD模型大鼠海馬nNOS表達(dá)水平下調(diào)[22,34]。曠場(chǎng)試驗(yàn)及水迷宮試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，天麻素對(duì)PTSD動(dòng)物模型具有抗焦慮作用，與海馬中白細(xì)胞介素-1β (interleukine-1 beta,IL-1β)和白細(xì)胞介素-6(interleukine-6,IL-6)水平、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表達(dá)及p38的磷酸化狀態(tài)下調(diào)密切相關(guān)，提示天麻素可能通過多種機(jī)制參與海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用[35]。一項(xiàng)研究表明，迷迭香酸可通過促進(jìn)海馬細(xì)胞增殖，減輕PTSD動(dòng)物的癥狀，該過程與細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)的表達(dá)上調(diào)有關(guān)[36]。

3.2 調(diào)控學(xué)習(xí)記憶

PTSD最顯著的特征是創(chuàng)傷性記憶的持久存在并易于激活、持續(xù)性警覺增高?？謶帧W(xué)習(xí)記憶可能是通過突觸效能的改變實(shí)現(xiàn)的。

γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸可塑性調(diào)節(jié)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA能突觸傳遞受損造成的去抑制效應(yīng)是PTSD等眾多神經(jīng)精神疾病的核心機(jī)制之一[37]。柴郁溫膽湯能改善GABA能突觸傳遞受損造成的去抑制效應(yīng)，可能是治療PTSD的途徑之一[15]。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)也參與認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶的調(diào)控過程。金匱腎氣丸可改善PTSD孕鼠引起的子鼠生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、焦慮及恐懼癥狀，通過上調(diào)子鼠5-HT水平改善其學(xué)習(xí)記憶[14]。

PTSD所致的睡眠障礙也與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)。多數(shù)PTSD患者存在嚴(yán)重睡眠障礙，睡眠障礙引起的睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生各種生理改變，進(jìn)而影響突觸可塑性，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力受損。四逆散能夠通過干預(yù)PTSD所致睡眠障礙，提高認(rèn)知能力，機(jī)理可能是調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(如GABA及5-HT)和電生理活動(dòng)來實(shí)現(xiàn)的[38-39]。

電針對(duì)PTSD大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力有明顯改善作用[24]；電針可增強(qiáng)頂葉與海馬的聯(lián)系，抑制海馬與杏仁核、海馬旁回的功能連接，改善PTSD癥狀，影響腦區(qū)功能[40]。電針改善PTSD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的可能機(jī)制是影響海馬內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor,MR)和糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)的表達(dá)來介導(dǎo)的[41]。

3.3 抗應(yīng)激

創(chuàng)傷性事件是PTSD的心理應(yīng)激源。改善PTSD患者的應(yīng)激狀態(tài)也可能是一個(gè)重要的研究方向。研究表明，電針大椎、百會(huì)可明顯改善軀體化和高警覺癥狀，表現(xiàn)出明顯的抗應(yīng)激效果，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[23]。白龍解郁顆粒也能改善PTSD導(dǎo)致的軀體障礙。中醫(yī)藥改善PTSD患者應(yīng)激狀態(tài)的研究相對(duì)較少，應(yīng)進(jìn)一步發(fā)掘中藥中有調(diào)節(jié)應(yīng)激狀態(tài)的新藥。

3.4 調(diào)節(jié)HPA

HPA不僅是記憶和PTSD發(fā)展的調(diào)節(jié)者[42]，而且與焦慮癥狀相關(guān)[43]；海馬為應(yīng)激反應(yīng)的整合部位，海馬GR/MR通過影響皮質(zhì)酮，共同參與HPA的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。正常情況下，MR與GC結(jié)合對(duì)HPA起抑制作用；當(dāng)應(yīng)激發(fā)生后，GC大量增加，與GR結(jié)合，促使HPA功能亢進(jìn)，進(jìn)而誘發(fā)GC大量釋放；高濃度的GC最終導(dǎo)致海馬神經(jīng)元功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)受損[44]。百合地黃湯可下調(diào)PTSD大鼠海馬GR水平，上調(diào)MR水平，從而緩解焦慮狀態(tài)，恢復(fù)探究行為[13]。人參皂苷Rg1對(duì)PTSD的預(yù)防作用的可能機(jī)制之一是降低血清皮質(zhì)酮和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)水平[45]。甘麥大棗湯、梔子豉湯、天麻素膠囊均能下調(diào)PTSD大鼠血清促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、皮質(zhì)醇含量，表明這幾種中藥均能夠有效調(diào)節(jié)PTSD大鼠的HPA亢進(jìn)[10]。值得注意的是，雖然重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及電針均有減輕PTSD大鼠焦慮的作用，但電針調(diào)節(jié)HPA活性的作用似乎更為明顯[46]。針刺還可良性調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激焦慮模型大鼠心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、C-型利鈉肽(C-type natriuretic peptide, CNP)的異常表達(dá)，下調(diào)皮質(zhì)酮分泌，恢復(fù)HPA活性，實(shí)現(xiàn)抗焦慮作用[47]。

4 小結(jié)

PTSD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，其治療藥物主要針對(duì)抑郁、癲癇、鎮(zhèn)靜等對(duì)癥用藥。美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)舍曲林、帕羅西汀用于治療PTSD，價(jià)格昂貴，副作用強(qiáng)。我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥資源豐富，毒副作用少，有必要充分發(fā)揮中醫(yī)治療PTSD的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)治療PTSD的研究尚處于起步階段，作用機(jī)制及代謝途徑還未完全明確。闡明中藥及其代謝產(chǎn)物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，進(jìn)一步探討中醫(yī)對(duì)PTSD的作用機(jī)制，對(duì)發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)的價(jià)值具有深遠(yuǎn)的意義。目前在沒有確切治療策略的情況下，中西醫(yī)結(jié)合及心理治療甚至與針灸方法聯(lián)用，或許是治療PTSD更優(yōu)的選擇。

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Advance in Traditional Chinese Medicine for Posttraumatic Stress Disorder:Effects and Mechanisms(review)

WEI Jing-xiang1,WANG Yong-tang2,LU Xiu-min1
1.College of Pharmacy and Biological Engineering,Chongqing University of Technology,Chongqing 400054,China;2.State Key Laboratory of Trauma,Burns and Combined Injury,Institute of Surgery Research,Daping Hospital, Third Military Medical University,Chongqing 400042,China

WANG Yong-tang,LU Xiu-min.E-mail:wangytlu@163.com(WANG Yong-tang);luxm@cqut. edu.cn(LU Xiu-min)

Posttraumatic stress disorder(PTSD)refers to the sudden,threatening or catastrophic life events leading to delay and long-term persistence of mental disorders.Hippocampus,amygdala,prefrontal cortex and hypothalamus-pituitary-adrenal axis(HPA)may be involved in PTSD,but the exact pathogenesis is not entirely clear.Traditional Chinese Medicine,including Chinese herbs,acupuncture and emotion-thought therapy,are considered as the main methods for PTSD,which may play a role in neuroprotection,adjustment of learning-memory,anti-stress,adjusting HPA,etc.

posttraumatic stress disorder;Traditional Chinese Medicine;mechanism;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.01.013

R395.2

A

1006-9771(2017)01-0054-05

2016-06-25

2016-10-18)

1.國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81372040)；2.重慶理工大學(xué)研究生創(chuàng)新基金項(xiàng)目(No.YCX2015223)。

1.重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院，重慶市400054；2.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所，創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市400042。作者簡(jiǎn)介：位景香(1990-)，女，漢族，河南周口市人，碩士研究生，主要研究方向：微生物與生化藥學(xué)。通訊作者：王永堂、魯秀敏。E-mail:wangytlu@163.com(王永堂)；luxm@cqut.edu.cn(魯秀敏)。