原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

李延紅 龔福太 石耀武 張宏蕾 張奇

1.西安市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710021 2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710004

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)多見(jiàn)于中老年人及絕經(jīng)后婦女，是一種年齡相關(guān)性疾病。是以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)變化、骨脆性增加導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降，而易發(fā)生骨折為特征的一種全身性代謝性骨病。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥屬于高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥，好發(fā)于老年人及絕經(jīng)后婦女，患者通常沒(méi)有特殊臨床表現(xiàn)，只表現(xiàn)如慢性疼痛、駝背、身高降低等[1]。骨折是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是早期死亡的危險(xiǎn)因素之一[2]，由于骨質(zhì)疏松時(shí)骨強(qiáng)度下降，在生活傷等輕微外力作用下即可造成骨折，給患者及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。WHO將骨質(zhì)疏松癥列為危害老年人健康的三大疾病之一，足見(jiàn)對(duì)其重視程度?，F(xiàn)階段，防治骨質(zhì)疏松癥的主要手段有藥物治療、飲食調(diào)控和運(yùn)動(dòng)療法[3-4]，而藥物通常包括骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑和骨礦化藥物，同時(shí)，中醫(yī)藥對(duì)骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識(shí)歷史悠久，在治療骨質(zhì)疏松癥方面具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。本文將中西醫(yī)綜合治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的概況及最近進(jìn)展綜述如下。

1 骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)調(diào)查

骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為老年人常見(jiàn)疾病，嚴(yán)重影響了老年人的健康和生活質(zhì)量。統(tǒng)計(jì)顯示[5],美國(guó)骨質(zhì)疏松癥患者己經(jīng)超過(guò)了17000萬(wàn), 并且骨質(zhì)疏松癥潛在患者超過(guò)5500多萬(wàn)。在法國(guó)，預(yù)計(jì)至2020年婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者將達(dá)到340 萬(wàn)，而骨質(zhì)疏松性骨折患者將達(dá)24萬(wàn)[6]。僅歐美地區(qū),每年由骨質(zhì)疏松癥引起骨折的患者就超過(guò)1700萬(wàn), 醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)1700億美元之多[5]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[7]：我國(guó)骨質(zhì)疏松發(fā)病率是16.1%，男性為11.2%，女性為19.9%，女性明顯高于男性，而且隨著我國(guó)社會(huì)老齡化進(jìn)程的不斷加速，發(fā)病率呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)。截止2013年，中國(guó)的老年人口已經(jīng)突破2億，預(yù)計(jì)到2020年，我國(guó)骨質(zhì)疏松病人將高達(dá)2.866億[1]。預(yù)計(jì)到本世紀(jì)50年代，因骨質(zhì)疏松癥引起的髖部骨折患者將超過(guò)300萬(wàn)/年[8]。我國(guó)大陸地區(qū)2006年因髖部骨折的醫(yī)療費(fèi)用約為63.5億元人民幣, 2020年將達(dá)到850億元,到2050年將可能躍升至1萬(wàn)億元。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)文獻(xiàn)典籍中雖無(wú)骨質(zhì)疏松癥之病名，卻有與之表現(xiàn)相近的病癥描述，認(rèn)為該病屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”、“骨枯”、“骨痿”、“骨極”等范疇?！端貑?wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)篇第五十五篇》中也提到：“病在骨，骨痛不可舉，論髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹?！薄秲?nèi)經(jīng)》中有“腎脂枯不長(zhǎng)”為骨痹、“骨枯而髓減”為骨痿的記載?！端貑?wèn)·痿論》曰：“腎主身之骨髓……。腎氣熱，則腰脊不舉……，發(fā)為骨痿”?！度彘T(mén)事親·指風(fēng)痹痿厥近世差元說(shuō)》曰“夫治痿與治痹，其治頗異……新者為熱，舊者為寒?！笨梢?jiàn)“骨痹”、“骨枯”、“骨痿”、“骨極”等病名雖一字之差，但仍不盡相同，筆者查閱文獻(xiàn)后認(rèn)為：“骨痹”應(yīng)視為疾病的初期，“骨枯”、“骨痿”為病情發(fā)展期，而“骨極”當(dāng)視為疾病的終末期，各期應(yīng)分而論治。病因病機(jī)方面，各家均有論述，但多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為：骨質(zhì)疏松的發(fā)生與腎、脾、瘀等關(guān)系密切[9]，其中腎虧為主，脾虛為輔，血瘀則是促進(jìn)因素[10]。《中藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究指導(dǎo)原則》中將OP分為：肝腎不足、脾腎兩虛、脾腎兩虛兼血瘀三型。故治法應(yīng)補(bǔ)腎壯骨、益氣健脾、活血散瘀等[11]。

3 治療

3.1 藥物治療

3.1.1西藥治療：臨床上治療骨質(zhì)疏松癥的西藥通常分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑和骨礦化藥物三大類。骨吸收抑制藥物主要包括雙膦酸鹽類、降鈣素、雌激素替代療法等。雙膦酸鹽已經(jīng)由第一代的羥乙膦酸鈉、氯甲膦酸鈉到第二代的珀米膦酸鈉發(fā)展到目前的第三代阿侖膦酸鈉，阿侖膦酸鈉可以抑制破骨細(xì)胞活性、降低骨轉(zhuǎn)換，提高椎體及髖部骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)；降鈣素能減少破骨細(xì)胞數(shù)量并抑制其活性、增加骨密度、快速緩解骨痛，可以降低椎體骨折發(fā)生率，但對(duì)髖部骨折證據(jù)不充分；雌激素可以預(yù)防椎體骨折，尤其是絕境早期效果更好，但有增加心臟病、中風(fēng)、乳腺癌、老年癡呆等風(fēng)險(xiǎn)，在臨床中應(yīng)在絕經(jīng)早起開(kāi)始使用，明確禁忌癥，把握最低有效劑量，加強(qiáng)安全監(jiān)測(cè)，短期使用。骨形成促進(jìn)藥物主要有甲狀旁腺激素、氟化物等，甲狀旁腺激素有促進(jìn)骨形成、降低椎體與非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用，適用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。骨礦化類藥物如鈣劑、維生素D，以及含鎂、鋅、銅、錳等成分的礦物質(zhì)類藥物，鈣劑治療骨質(zhì)疏松時(shí)應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用，目前尚無(wú)證據(jù)表明單純不該可以替代其它抗骨質(zhì)疏松藥物治療。目前治療骨質(zhì)疏松癥的藥物種類繁多，但多數(shù)起效緩慢、需要長(zhǎng)期服藥、價(jià)格昂貴，老年患者經(jīng)濟(jì)上難以承受，服藥依從性差，使治療效果大打折扣。隨著醫(yī)藥技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，新型藥品如雷奈酸鍶既能抑制骨吸收又能促進(jìn)骨形成，雙向調(diào)節(jié)、功效全面，在臨床上很受歡迎。還有，正在臨床試驗(yàn)階段的新型藥物如地諾塞麥(Denosumab)、組織蛋白酶K抑制劑(Odanacatib)、Src激酶抑制劑(Saracatinib)、Sclerostin抗體、Dickkopf-1 抗體等將逐步進(jìn)入臨床，為骨質(zhì)疏松的治療提供更多選擇。

3.1.2中醫(yī)藥治療：中醫(yī)藥是中華民族偉大的寶庫(kù)，在治療骨質(zhì)疏松癥方面有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，中藥組方、復(fù)方制劑以及單味中藥的研究均取得了顯著成果。筆者在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床實(shí)踐認(rèn)為，除了分期治療外，還應(yīng)堅(jiān)持辨證施治的原則。按照病程分為初始期、進(jìn)展期、終末期三期，初始期宜活血化瘀，桃紅四物湯加三七、乳香、沒(méi)藥、土鱉蟲(chóng)等；進(jìn)展期和終末期應(yīng)補(bǔ)腎固本，方用六味地黃丸加鱉甲、龜甲等[12]。在辨證施治原則指導(dǎo)下，肝腎不足型用六味地黃湯加減，成藥有六味地黃丸、補(bǔ)腎健骨膠囊等；脾腎兩虛型方用補(bǔ)中益氣湯合金匱腎氣丸加減，成藥用補(bǔ)中益氣丸合濟(jì)生腎氣丸；脾腎兩虛兼血瘀型用補(bǔ)腎活血方，成藥如骨疏康膠囊。中成藥如金天格膠囊、仙靈骨葆膠囊、補(bǔ)腎壯骨活血膠囊等[13-15]都在臨床中取得了良好的療效。單味中藥治療骨質(zhì)疏松癥的研究也取得了顯著成果，主要是研究補(bǔ)腎健脾活血的中藥，如骨碎補(bǔ)、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、丹參等。楊洋等[16]發(fā)現(xiàn)淫羊藿、紅景天、鹿角膠能抑制骨吸收，減少破骨細(xì)胞陷窩形成，提高骨密度；肖靜等[17]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，杜仲總黃酮能直接促進(jìn)體外成骨細(xì)胞的增殖；體內(nèi)研究[18]表明續(xù)斷皂苷可以增加大鼠骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換率，提高股骨強(qiáng)度。已有實(shí)驗(yàn)證明，中藥對(duì)OP的作用機(jī)制不是單一的，而是多途徑、多靶點(diǎn)的。針灸通過(guò)“小刺激大反應(yīng)”可以改善骨組織內(nèi)環(huán)境，調(diào)節(jié)骨代謝平衡，起到防治骨質(zhì)疏松的積極作用。所以中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥具有廣闊前景。

3.2 非藥物治療

3.2.1飲食干預(yù)：飲食需保證充足的鈣質(zhì)攝入，研究表明[19]：成人800 mg/d的鈣攝入量為最理想的骨峰值。同時(shí)，需要保證1～1.5 g/d 的磷攝入量，以及充足的維生素D。多吃新鮮的蔬菜、水果，果蔬中含有豐富的維生素及鐵、鋅、磷、錫等微量元素，有利鈣的吸收。同時(shí)，應(yīng)避免不良的飲食習(xí)慣，如高鈉及高磷飲食、大量飲用咖啡和酒等均會(huì)增加體內(nèi)鈣的流失，影響骨峰值，是引起骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素[20]。而蛋白質(zhì)是骨合成的基礎(chǔ)物質(zhì)，足量蛋白質(zhì)攝入則有利于骨骼健康[21]。

3.2.2運(yùn)動(dòng)療法：近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明[22-23]，運(yùn)動(dòng)對(duì)骨質(zhì)疏松有著一定的防治效果，運(yùn)動(dòng)療法開(kāi)始成為治療骨質(zhì)疏松的一種輔助手段。骨骼系統(tǒng)“用則強(qiáng)，不用則弱”，一方面[24]，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中地面的反作用力、肌肉肌腱的牽拉、擠壓等機(jī)械應(yīng)力刺激可以提高骨強(qiáng)度改善骨的生物力學(xué)特性；另一方面，運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)機(jī)體分泌，提高雌激素水平，對(duì)骨質(zhì)疏松能起到預(yù)防及治療作用；第三方面[25-26]：運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)青少年骨峰值量的積累，成年人90%以上的骨量是在青春期結(jié)束前積累的，青少年時(shí)期的骨密度水平對(duì)成年后骨峰值及骨質(zhì)疏松發(fā)病率有著重要影響。有證據(jù)顯示，盡管隨著年齡的增長(zhǎng)活動(dòng)量減少，但在生長(zhǎng)發(fā)育期間機(jī)械負(fù)荷給骨骼帶來(lái)的獲益可以維持到高齡時(shí)期[27]。

臨床工作中，運(yùn)動(dòng)處方的制定應(yīng)遵循以下原則: 1) 特殊化及個(gè)人化原則； 2) 超負(fù)荷及循序漸進(jìn)原則；3) 持之以恒原則；4) 醫(yī)務(wù)監(jiān)督原則。運(yùn)動(dòng)方式多種多樣：如有氧運(yùn)動(dòng)、負(fù)重鍛煉、沖擊性運(yùn)動(dòng)、漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練、民族傳統(tǒng)健身項(xiàng)目、組合式運(yùn)動(dòng)、振動(dòng)訓(xùn)練等，不同的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目均具有一定的成骨效應(yīng)，這種積極作用與運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目特點(diǎn)、強(qiáng)度以及運(yùn)動(dòng)量密切相關(guān)。

3.2.3日照：日光中的紫外線照射能夠有效促進(jìn)體內(nèi)維生素D的合成，每曬30分鐘太陽(yáng)可以合成約2萬(wàn)國(guó)際單位的維生素D。由衛(wèi)生部組織專家制定的《防治骨質(zhì)疏松知識(shí)要點(diǎn)》中認(rèn)為：平均每日不少于20分鐘日照才能滿足人體的需要。秦曦等[28]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：2 h光照對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療效果優(yōu)于1 h，且效果最為明顯，光照3 h及以上對(duì)骨質(zhì)疏松治療效果與2 h無(wú)顯著差異。

4 小結(jié)與展望

隨著人類壽命的延長(zhǎng)和人口結(jié)構(gòu)老齡化的加劇，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為世界普遍關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題[29]。WTO把每年的10月20日定為“世界骨質(zhì)疏松日”, 每年都有一個(gè)主題。如何預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，已成為全球醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)刻不容緩亟待解決的問(wèn)題。自從Pornmer 于1885年提出骨質(zhì)疏松癥,到1990年丹麥國(guó)際骨質(zhì)疏松研討會(huì)上得到世界公認(rèn)以來(lái),對(duì)骨質(zhì)疏松癥在生理病理、預(yù)防、診治等方面已經(jīng)有了深度的認(rèn)識(shí),取得了許多肯定的成果。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與青年時(shí)期峰值骨量的獲得多少及絕經(jīng)后或老年時(shí)期骨量丟失的速度有關(guān)，在生命前期能夠增加最佳骨峰值的獲得，在生命后期降低骨鈣流失的速度，對(duì)維持老年期骨量具有重要作用[30]。現(xiàn)階段，鈣劑、活性維生素D、雙膦酸鹽等已經(jīng)廣泛的用于治療骨質(zhì)疏松癥，如Src酪氨酸激酶抑制劑、地諾塞麥(Denosumab)、組織蛋白酶K抑制劑等多種新型抗骨質(zhì)疏松藥物也處于臨床試驗(yàn)階段，在未來(lái)的幾年中可供臨床應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物將不斷增加。但許多藥物由于存在不良反應(yīng)、服藥時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用昂貴等因素而受到限制，更加有效和更高組織特異性的藥物將成為未來(lái)研究的主要目標(biāo)。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的中藥治療效應(yīng)機(jī)制研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。不管是組方還是單味中藥，不同于西藥的單體化合物，中藥作為一種復(fù)雜成分載體，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的治療是多方向、多靶點(diǎn)的。大量基礎(chǔ)研究表明中藥對(duì)于恢復(fù)骨重建平衡療效顯著，與西藥單向調(diào)控機(jī)制相比，有些中藥治療調(diào)控雙向化，調(diào)節(jié)效應(yīng)更具優(yōu)勢(shì)。中藥組方講究配伍，在單體藥物研究的成果上進(jìn)行合理的配伍對(duì)于恢復(fù)成、破骨細(xì)胞活性平衡意義重大。這些研究成果對(duì)于啟發(fā)、指導(dǎo)廣大中醫(yī)臨床工作者運(yùn)用中藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥有重要意義，但其發(fā)展道路仍任重而道遠(yuǎn)。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松仍然存在很多問(wèn)題，首先診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)欠統(tǒng)一，缺乏多中心、大樣本的研究；其次是中藥成分復(fù)雜，作用機(jī)制不明確，難以廣泛推廣應(yīng)用。如何采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、多中心、大樣本的循證醫(yī)學(xué)等先進(jìn)的方法開(kāi)發(fā)新藥，都是廣大臨床、科研工作者亟需解決的問(wèn)題。

在骨質(zhì)疏松的藥物治療中，不管是西藥還是中藥，都應(yīng)遵守以下原則：①?gòu)?qiáng)調(diào)早預(yù)防和早治療；②不過(guò)分強(qiáng)調(diào)某一種治療方法而排斥其它防治措施；③制定治療方案應(yīng)綜合考慮療效、費(fèi)用和不良反應(yīng)等因素，重視治療終點(diǎn)(減少骨折發(fā)生率)評(píng)價(jià)；④患者服藥的依從性是決定治療效果的關(guān)鍵因素，應(yīng)盡量選擇長(zhǎng)效制劑。同時(shí)，在藥物治療的基礎(chǔ)上，充足的日照、合理的膳食、適量的運(yùn)功也是預(yù)防和減輕骨質(zhì)疏松的重要因素。