膽囊切除術(shù)與消化道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述

郭紹紅 譯

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院肝膽胰外科，南京 210019)

·國(guó)外醫(yī)學(xué)動(dòng)態(tài)·

膽囊切除術(shù)與消化道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述

郭紹紅*譯

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院肝膽胰外科，南京 210019)

目的 研究膽囊切除術(shù)與胃腸道(gastro-intestinal tract，GIT)癌癥的關(guān)系。 方法 我們遵循PRISMA(譯者注)指南進(jìn)行了這項(xiàng)系統(tǒng)性綜述。借助Medline用預(yù)設(shè)檢索標(biāo)準(zhǔn)對(duì)有關(guān)膽囊切除與GIT癌癥的英文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。通過(guò)手工查詢參考文獻(xiàn)的方法得到其他文獻(xiàn)。所有文獻(xiàn)都得到了全文。從中提取的數(shù)據(jù)包括：研究類型、病例數(shù)、對(duì)照、國(guó)家、效度、混雜因素的校正和文獻(xiàn)質(zhì)量。采用STROBE(譯者注)核查表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。GIT每個(gè)部位的數(shù)據(jù)錄入不同的表格。結(jié)果 有75項(xiàng)研究和5項(xiàng)meta分析符合預(yù)選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入這項(xiàng)綜述。入選的研究結(jié)果相互矛盾，沒(méi)有強(qiáng)的證據(jù)表明膽囊切除與食管癌(腺癌)、胰腺癌、小腸癌以及右半結(jié)腸癌有關(guān)。高質(zhì)量的研究中，膽囊切除與食管鱗癌、胃癌、肝癌、膽管癌、小腸癌、左半結(jié)腸癌沒(méi)有關(guān)系。同樣，遠(yuǎn)端結(jié)腸癌和直腸癌也沒(méi)有觀察到與膽囊切除有關(guān)。文獻(xiàn)提出了一些致癌或促癌的機(jī)理，這些機(jī)理集中在膽汁酸鹽對(duì)一些潛在突變分子的致癌作用以及作用于GIT代謝激素，這些代謝激素信號(hào)可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖或癌癥生成。 結(jié)論 這是一項(xiàng)關(guān)于膽囊切除與GIT癌癥關(guān)系的綜合性綜述，結(jié)果沒(méi)有顯示膽囊切除與GIT癌癥之間有明確的聯(lián)系。

膽囊切除； 癌癥； 胃腸道； 致癌作用

doi:10.3969/j.issn.1009-6604.2017.01.009

原文出處：World J Gastroenterol, 2015, 21(12):3679-3693.

導(dǎo)言

大的人口調(diào)查顯示膽結(jié)石的患病率隨年齡增加，估計(jì)中位患病率為5.9%～21.9%。膽結(jié)石病是一個(gè)重大的健康問(wèn)題，影響10%～15%的西方世界成年人。膽結(jié)石相關(guān)疾病如膽囊炎和膽總管結(jié)石已經(jīng)成為消化系統(tǒng)主要住院原因。膽囊切除是治療膽石病的方法，1988年后，腹腔鏡膽囊切除術(shù)改變了整個(gè)世界，90%的膽囊切除術(shù)采用急診或擇期腹腔鏡手術(shù)方式。腹腔鏡膽囊切除已經(jīng)成為治療良性膽囊疾病的標(biāo)準(zhǔn)方法。許多研究觀察到采用腹腔鏡膽囊切除術(shù)以后，早期膽囊切除術(shù)有所增加。有研究顯示腹腔鏡膽囊切除術(shù)的增加獨(dú)立于總?cè)丝跀?shù)的增加。過(guò)去10年里，許多學(xué)者對(duì)膽囊切除和(或)膽結(jié)石病與胃腸道(GIT)癌癥的關(guān)系進(jìn)行了研究。雖然顯示膽結(jié)石與膽系癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加有強(qiáng)相關(guān)性，但是與其他GIT癌癥的相關(guān)性尚不明確。至于膽囊切除，meta分析的作者報(bào)道，病例對(duì)照研究(case-control study，CCS)的綜合結(jié)果提示膽囊切除術(shù)與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)；然而隊(duì)列研究(cohort study，CS)的綜合結(jié)果并沒(méi)有顯示這種相關(guān)。盡管CS結(jié)果不易出現(xiàn)偏倚，但結(jié)果仍常常較少被接受。另外，報(bào)告暴露與風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間間隔的文獻(xiàn)并不多見(jiàn)。應(yīng)該重點(diǎn)指出的是，GIT癌癥與膽結(jié)石病都是常見(jiàn)疾病而且也許都會(huì)獨(dú)立增加。癌癥的癥狀也會(huì)被錯(cuò)誤的認(rèn)為是膽結(jié)石的癥狀。文獻(xiàn)提出的膽囊切除術(shù)后消化道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)理有：膽汁流的改變、暴露增加、膽汁酸鹽成分改變或代謝激素水平改變。因?yàn)槟懩仪谐c消化道癌癥的診斷都很常見(jiàn)，同一個(gè)體在一生中可能兩者會(huì)都遇到，當(dāng)然偶爾也會(huì)單獨(dú)遇到。腹腔鏡膽囊切除術(shù)中也許會(huì)遺漏癌癥。因此，明確并量化膽囊切除術(shù)與消化道癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系對(duì)于手術(shù)前的告知程序是重要的。如果存在一個(gè)真實(shí)的相關(guān)性，那么在給每一個(gè)準(zhǔn)備做膽囊切除的患者做手術(shù)前知情同意時(shí)，都應(yīng)對(duì)GIT癌癥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行解釋。本文的目的就是要做一個(gè)系統(tǒng)性的文獻(xiàn)綜述，來(lái)明確膽囊切除與GIT癌癥形成之間是否有相關(guān)性。

材料與方法

檢索策略：通過(guò)在線PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)做全面的MEDLINE文獻(xiàn)檢索。2名檢索員對(duì)所有進(jìn)入此項(xiàng)文獻(xiàn)綜述的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。檢索標(biāo)準(zhǔn)(MeSH headings/index terms)包括：①膽囊切除；②以下其中一種類型的癌癥風(fēng)險(xiǎn)；③食管；④胃；⑤胰腺；⑥膽道；⑦肝臟；⑧小腸；⑨結(jié)直腸。此外，MeSH headings, index terms中的“膽汁酸鹽”、“癌癥風(fēng)險(xiǎn)”和“致癌作用”被用來(lái)檢索作用機(jī)理。僅檢索英文文獻(xiàn)用于本項(xiàng)綜述分析。綜述性文章、個(gè)案報(bào)道以及尸檢結(jié)果被排除。涉及膽結(jié)石與癌癥風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的文獻(xiàn)也被排除。研究設(shè)計(jì)差(例如對(duì)照不佳、沒(méi)有對(duì)混雜因素適當(dāng)控制)的文章也被排除。對(duì)文獻(xiàn)發(fā)表的雜志、研究的地區(qū)及時(shí)間沒(méi)有限制。研究結(jié)果需要有95%可信區(qū)間(95%CI)的滿意率或提供的數(shù)據(jù)能夠計(jì)算出率或危險(xiǎn)比率。少數(shù)情況下，研究報(bào)告的是95%可信區(qū)間的比值比(odds ratio，OR)，如果內(nèi)容恰當(dāng)，文章也被采用。用手工方法對(duì)所采用文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，以檢索到可能遺漏的相關(guān)文獻(xiàn)。如果一個(gè)研究組的數(shù)據(jù)在多個(gè)文獻(xiàn)中使用，本綜述僅采用最近的一篇文獻(xiàn)。

數(shù)據(jù)的提取：每項(xiàng)研究都根據(jù)方法學(xué)的類型(meta分析、CCS、CS)和研究中GIT癌癥的例數(shù)以及對(duì)照的大小進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)源包括暴露和結(jié)果兩個(gè)參數(shù)。隨訪年限如果可以獲得都在本綜述中進(jìn)行報(bào)告，效度[相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、危害比(HR)、發(fā)病率比值(IRR)]包括其95%CI都被記錄。如果危險(xiǎn)比率進(jìn)行了年齡、性別和其他混雜因素的校正，這些數(shù)據(jù)也被記錄下來(lái)。根據(jù)癌癥的部位、文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間、研究進(jìn)行的國(guó)家及其有關(guān)因素對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)。

研究質(zhì)量的評(píng)估：使用STROBE checklist對(duì)每項(xiàng)研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。由本文的一個(gè)作者對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分，STROBE checklist的每一項(xiàng)按以下方式計(jì)分；0分，文獻(xiàn)中沒(méi)有此項(xiàng)目；1分，文獻(xiàn)中有此項(xiàng)目但不充分；2分，文獻(xiàn)中有此項(xiàng)目，且充分。雖然STROBE checklist中只有22個(gè)項(xiàng)目，但是項(xiàng)目1被分為2個(gè)部分，項(xiàng)目6被分成2個(gè)部分，項(xiàng)目12被分成5個(gè)部分，項(xiàng)目13被分成3個(gè)部分，項(xiàng)目14被分成2個(gè)部分，項(xiàng)目16被分成3個(gè)部分。因此，文獻(xiàn)最大可能分?jǐn)?shù)為66分。為了本綜述有廣泛性，并沒(méi)有設(shè)置文獻(xiàn)評(píng)分選擇的最小值。

數(shù)據(jù)分析：對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。有些情況下，需要通過(guò)文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)導(dǎo)出OR和95%CI。使用IBM SPSS V21(SPSS, Chicago, IL, United States)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié)果

入選綜述的文獻(xiàn)：通過(guò)MEDLINE檢索到膽囊切除與GIT癌癥關(guān)系的原始文獻(xiàn)共1394篇，通過(guò)文題及摘要從中篩選出142篇全文進(jìn)入分析。排除不能滿足篩選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，75項(xiàng)描述膽囊切除與GIT癌癥部位關(guān)系的研究(CS 和CCS)被選作數(shù)據(jù)提取。對(duì)3項(xiàng)meta分析文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

食管腺癌和鱗狀細(xì)胞癌：從2項(xiàng)包含321個(gè)病例的CCS研究和1項(xiàng)包含91個(gè)病例的CS研究中觀察到，膽囊切除術(shù)對(duì)胃液有作用，但并沒(méi)有顯示出會(huì)增加食管腺癌風(fēng)險(xiǎn)。與此相反，2項(xiàng)包含179個(gè)病例的CS研究顯示膽囊切除術(shù)與術(shù)后出現(xiàn)的食管腺癌有中度相關(guān)，但絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較小。一項(xiàng)meta分析顯示，膽囊切除術(shù)后10年以上的患者中，食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)有增大(SRRs=1.26, 95%CI: 1.06～1.49)。2項(xiàng)CCS和3項(xiàng)CS共計(jì)618例的研究顯示膽囊切除術(shù)與食管鱗狀細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)的增高沒(méi)有關(guān)系。包含這些結(jié)果的meta分析結(jié)果顯示兩者之間的相關(guān)性無(wú)效(SRRs=0.92, 95%CI：0.80～1.06)，這些研究的地點(diǎn)及設(shè)計(jì)都是獨(dú)立的。

胃癌：2項(xiàng)包含186例的CCS研究顯示，膽囊切除術(shù)不會(huì)導(dǎo)致胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加。然而總共包含1491例的另1項(xiàng)CCS和3項(xiàng)CS研究顯示膽囊切除術(shù)后患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。但一項(xiàng)包含部分這些研究的meta分析顯示膽囊切除術(shù)與胃癌的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)(SRRs=1.03, 95%CI：0.93～1.13)。包含有478例的2項(xiàng)CCS和一項(xiàng)CS研究顯示，膽囊切除術(shù)與賁門癌患病風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)關(guān)。一項(xiàng)包括2項(xiàng)專門針對(duì)賁門癌研究的meta分析結(jié)果顯示膽囊切除術(shù)與賁門癌風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)關(guān)(SRRs=0.87，95%CI：0.65～1.17)。

胰腺癌：至少有23項(xiàng)有關(guān)膽囊切除與胰腺癌關(guān)系的流行病學(xué)研究，這些研究的結(jié)果是相互矛盾的。4個(gè)CCS和4個(gè)CS都顯示膽囊切除術(shù)顯著增加胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，然而另外9個(gè)CCS和另外6個(gè)CS結(jié)果卻認(rèn)為兩者無(wú)關(guān)。包含18個(gè)研究(8個(gè)CS和10個(gè)CCS)的meta分析報(bào)告12 129例胰腺癌，其中9個(gè)研究結(jié)果認(rèn)為膽囊切除與胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)呈陽(yáng)性(但無(wú)顯著性)，5項(xiàng)研究認(rèn)為膽囊切除術(shù)可以顯著增加胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)。meta分析顯示與無(wú)膽囊切除病史的患者相比，膽囊切除術(shù)后的患者胰腺腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了23%(SSRs=1.23，95%CI：1.12～1.35)。分組研究顯示，胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加在地理位置、性別、研究設(shè)計(jì)和混雜因素(包括體重指數(shù)、糖尿病和吸煙)方面都是獨(dú)立的，膽囊切除術(shù)2和3年后，胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加。

肝外膽管癌：一項(xiàng)CCS比較腹腔鏡膽囊切除術(shù)開(kāi)展之前與之后肝外膽管癌和Vater壺腹癌的患病率，結(jié)果顯示在短期內(nèi)這些癌癥的患病率并沒(méi)有增加，這項(xiàng)研究是建立在觀察自從1990年引入腹腔鏡膽囊切除術(shù)以來(lái)，腹腔鏡膽囊切除術(shù)率增加的基礎(chǔ)上的。建立在143例肝外膽管癌患者基礎(chǔ)上的1項(xiàng)CCS和2項(xiàng)CS沒(méi)有觀察到膽囊切除史與這種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)。

肝癌：一項(xiàng)CCS(包含332例肝癌)顯示膽囊切除術(shù)病史與后來(lái)的肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加顯著性相關(guān)(OR=1.26，95%CI：1.12～1.41)。這種顯著性相關(guān)見(jiàn)于肝細(xì)胞肝癌(OR=1.34，95%CI：1.17～1.52)，但并不見(jiàn)于肝膽管細(xì)胞癌(OR=1.19，95%CI：0.98～1.43)。然而，另外3項(xiàng)CS(包含173例以前有過(guò)膽囊切除術(shù)史的肝癌患者)并未顯示膽囊切除術(shù)后肝癌風(fēng)險(xiǎn)的增加。

小腸癌：包含148例小腸癌的1項(xiàng)CCS顯示膽囊切除術(shù)與小腸類癌風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)(OR=1.78，95%CI：1.41～2.25)，與小腸腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性較弱(OR=1.34，95%CI：1.02～1.76)。另外2項(xiàng)CS也顯示膽囊切除術(shù)后小腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，這種風(fēng)險(xiǎn)的增加既見(jiàn)于近端小腸的腺癌，也見(jiàn)于遠(yuǎn)端小腸的類癌。膽囊切除后的頭1年內(nèi)，年齡校正后的小腸癌癥率比顯著增高(10.43，95%CI：7.79～13.99)，此后，隨著術(shù)后時(shí)間的增加，率比減小，膽囊切除術(shù)后8年和8年以上時(shí)，率比就沒(méi)有顯著性增加了(2.47，95%CI：0.82～6.28)。

結(jié)直腸癌：3項(xiàng)CCS研究報(bào)道了132例結(jié)直腸癌，顯示膽囊切除術(shù)與結(jié)腸癌之間有顯著性相關(guān)。最高的結(jié)果是RR=2.11 (95%CI：1.19～3.85)。另外3項(xiàng)CS研究支持這一結(jié)果，其結(jié)論是結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了56% (RR=1.56，95%CI：1.12～2.17)。還有4項(xiàng)CCS和2項(xiàng)CS有類似的結(jié)果，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最近一項(xiàng)最大病例數(shù)的研究包含3907例，對(duì)年齡、性別進(jìn)行數(shù)據(jù)校正后，沒(méi)有觀察到兩者有相關(guān)性(OR=0.97，95%CI：0.92～1.02)，另5項(xiàng)研究支持此項(xiàng)結(jié)論。

近端結(jié)腸癌：6項(xiàng)研究(4項(xiàng)CCS，2項(xiàng)CS)顯示膽囊切除術(shù)與近端結(jié)腸癌有陽(yáng)性相關(guān)。相關(guān)性特別高的是一項(xiàng)特別的中文研究(OR=5.85，95%CI：2.13～16.7)，但其95%CI較寬，而且研究質(zhì)量評(píng)分低，提示此項(xiàng)研究不太可信。但是，一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好，STROBE checklist評(píng)分很高(57/66)的一項(xiàng)研究也得到了陽(yáng)性相關(guān)的結(jié)果(RR=1.35，95%CI：0.97～1.88)，此項(xiàng)研究對(duì)很多混雜因素(年齡、吸煙、體重指數(shù)、生活方式、飲食因素、諸如糖尿病之類的伴隨疾病)進(jìn)行了詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，強(qiáng)化這項(xiàng)研究結(jié)果的可信度。然而，這項(xiàng)隊(duì)列研究?jī)H僅是針對(duì)女性患者，結(jié)果增加了性別風(fēng)險(xiǎn)高的可能性。另外2項(xiàng)研究沒(méi)有觀察到近端結(jié)腸癌與膽囊切除術(shù)有關(guān)。

遠(yuǎn)端結(jié)腸癌：5個(gè)研究的分組結(jié)果沒(méi)有顯示膽囊切除與遠(yuǎn)端結(jié)腸癌有關(guān)系。然而，Zeng等的結(jié)果OR達(dá)到1.87(95%CI：0.943～8.14)，但是這項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)分析方法都是有問(wèn)題的，因而想從中得出有意義的結(jié)論是困難的。

直腸癌：消化道中直腸離膽囊最遠(yuǎn)，因此，推測(cè)各種現(xiàn)在提出的膽囊切除改變了膽汁流動(dòng)代謝導(dǎo)致癌癥的機(jī)理對(duì)直腸的影響會(huì)是最小的。一項(xiàng)包括42項(xiàng)研究的meta分析含14 226例患者，結(jié)果顯示膽囊切除術(shù)并不增加直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.14，95%CI：0.92～1.41)。另外3項(xiàng)CCS和2項(xiàng)CS支持這一結(jié)果。Linos等的研究顯示，對(duì)于女性，膽囊切除術(shù)后直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)減小(RR=0.5，95%CI：0.1～1.3)，但男性是增加的(RR=2.3，95%CI：0.9～4.8)，這些結(jié)果沒(méi)有臨床意義，與其他任何研究都沒(méi)有聯(lián)系，結(jié)果可能是因?yàn)闃颖拘『蜎](méi)有對(duì)混雜因素進(jìn)行校正而導(dǎo)致的假象，對(duì)這項(xiàng)結(jié)果的解釋應(yīng)該慎重。

致癌機(jī)理：有正常膽囊的情況下，膽汁通過(guò)膽總管排入十二指腸的排空率有大的生理性波動(dòng)。膽囊切除以后，肝臟分泌的所有膽汁都通過(guò)膽總管、Oddi括約肌進(jìn)入十二指腸，成為一種持續(xù)性流動(dòng)。雖然膽囊切除術(shù)后對(duì)膽汁分泌的影響的細(xì)節(jié)尚不完全清楚，但是膽囊切除確實(shí)明顯增加了經(jīng)乳頭的膽汁流量以及膽總管的排空率。十二指腸持續(xù)的膽汁流量的增加會(huì)導(dǎo)致膽汁反流進(jìn)入胃和食管，也增加向下進(jìn)入小腸和大腸的量。有關(guān)膽囊切除術(shù)后十二指腸-胃食管反流的研究結(jié)果是有矛盾的，這也許與測(cè)量方法不同有關(guān)。膽汁反流的作用也許會(huì)因?yàn)槠渌挠泻Ψ戳魑?如酸和胰酶)而加強(qiáng)。最早提出的致癌物是膽汁酸。然而，后來(lái)的老鼠動(dòng)物模型顯示膽汁酸應(yīng)該是癌癥的促進(jìn)物(通過(guò)其他已知的致癌物而增加腫瘤的形成)，而不是獨(dú)立起作用的致癌物。最新的研究支持膽汁酸(無(wú)論初級(jí)還是次級(jí)膽汁酸)對(duì)于人類都是致癌物的觀點(diǎn)。膽汁酸也許能通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和產(chǎn)生能破壞DNA的活性氧自由基的方式直接導(dǎo)致DNA的損壞。反復(fù)的DNA損傷會(huì)增加包括抑癌基因和致癌基因的突變率。另一些研究提示膽汁酸濃度增加會(huì)導(dǎo)致伴隨突變率增加的細(xì)胞凋亡，同時(shí)也選擇出凋亡抵抗細(xì)胞。95%以上的膽汁酸鹽是在肝臟合成，通過(guò)近端空腸被動(dòng)彌散和遠(yuǎn)端回腸主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式被重吸收。然后膽汁酸鹽通過(guò)門靜脈返回肝臟，被肝細(xì)胞吸收后再次分泌形成膽汁。膽汁酸鹽的腸肝循環(huán)每天約6～8次。膽汁酸鹽是離子化的膽酸分子形式。膽汁酸鹽分子的羧基側(cè)鏈被激活時(shí)，能夠與甘氨酸或牛磺酸反應(yīng)形成被稱為結(jié)合膽汁酸的酰胺類化合物。腸道的厭氧菌，如脆弱擬桿菌屬，可以通過(guò)去甘氨酸基和?；撬峄姆绞綄?duì)膽汁酸鹽進(jìn)行去結(jié)合和去羥化，這樣初級(jí)膽汁酸鹽就被生物轉(zhuǎn)化成次級(jí)膽汁酸(去氧膽酸和石膽酸)。與沒(méi)有被細(xì)菌代謝過(guò)的膽汁酸相比，去結(jié)合的和去羥基的膽鹽在腸道食糜中的溶解度較低，較不容易被腸道吸收?；趯?shí)驗(yàn)和流行病學(xué)的觀察研究，去氧膽酸與其他遺傳毒性因子結(jié)合后會(huì)成為潛在的腫瘤促進(jìn)劑。研究顯示糞便和血清中去氧膽酸的水平與結(jié)直腸腺瘤以及結(jié)直腸癌相關(guān)。腺癌在十二指腸和近端空腸的分布相對(duì)更為突出，特別是在膽囊切除術(shù)后，這種情況可能與這些部位更接近膽總管有關(guān)。在這個(gè)過(guò)程中，另一個(gè)致病因素是GIT代謝激素。一個(gè)例子是，有研究顯示膽囊切除術(shù)后，血液循環(huán)中的膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)濃度增高。正常胰腺和胰腺癌內(nèi)都有CCK受體，CCK能刺激人體胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，在嚙齒類動(dòng)物中能啟動(dòng)胰腺癌的形成。

討論

此系統(tǒng)性綜述顯示膽囊切除術(shù)與GIT各個(gè)部位癌癥之間關(guān)系的證據(jù)不確切。CCS與CS研究都顯示矛盾的證據(jù)。各個(gè)部位腫瘤的meta分析研究結(jié)果同樣不一致。對(duì)研究結(jié)果不一致的一個(gè)最有可能的解釋是研究本身的質(zhì)量問(wèn)題。一般來(lái)講，相對(duì)于CS研究，CCS研究更容易出現(xiàn)選擇性偏倚。這主要是因?yàn)镃S研究增加了對(duì)患者的監(jiān)測(cè)，因此不容易出現(xiàn)對(duì)實(shí)際作用的歪曲。其次，大多數(shù)研究都沒(méi)有說(shuō)明或沒(méi)有報(bào)告確診疾病的標(biāo)準(zhǔn)。主要基于癌癥或死亡登記數(shù)據(jù)的研究是容易導(dǎo)致誤差的。第三，各種研究中對(duì)混雜因素的校正各不相同，大多數(shù)都做的不恰當(dāng)。很有可能導(dǎo)致結(jié)石和癌癥的危險(xiǎn)因素是同時(shí)存在的，如肥胖、飲食、種族、家族史、吸煙史、教育和運(yùn)動(dòng)。除非這些混雜因素得到校正，否則，要得出危險(xiǎn)純粹是膽囊切除導(dǎo)致的結(jié)論是困難的。目前已經(jīng)確認(rèn)腹部癌癥的早期表現(xiàn)常被誤診為膽結(jié)石，并為此而行膽囊切除術(shù)。一些研究顯示，膽囊切除術(shù)后再次入院的一個(gè)并不罕見(jiàn)的原因就是結(jié)腸癌。由此，所有沒(méi)有對(duì)膽囊切除術(shù)與癌癥發(fā)生的時(shí)間間隔進(jìn)行校正的短期研究都應(yīng)該被謹(jǐn)慎接受。進(jìn)一步講，如果膽囊切除術(shù)與癌癥的發(fā)生有因果關(guān)系，膽囊切除的對(duì)照隊(duì)列研究中，率比(膽囊切除人群術(shù)后癌癥的發(fā)生率與對(duì)照組人群癌癥發(fā)生率的比)應(yīng)該隨時(shí)間增加(因?yàn)榘┌Y的形成需要潛伏期)，而且這種風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。在所有可以得到的研究中與此推斷一致的結(jié)果完全沒(méi)有見(jiàn)到。

膽囊切除術(shù)是全球常見(jiàn)的手術(shù)。膽囊切除術(shù)需求性的增加主要緣于有癥狀膽囊結(jié)石病，這種疾病與年齡相關(guān)；同時(shí)，GIT癌癥也是一種常見(jiàn)病，也隨年齡增加發(fā)病率增加。膽囊切除術(shù)與GIT癌癥的關(guān)系更可能是偶然的而不是因果的。為了建立一種因果關(guān)系，應(yīng)該應(yīng)用流行病學(xué)研究使用的對(duì)Bradford-Hill標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改后形成的Sackett標(biāo)準(zhǔn)。至今為止，還沒(méi)有一項(xiàng)膽囊切除術(shù)與GIT癌癥之間關(guān)系的隨機(jī)對(duì)照研究，這種研究也不可能在短期內(nèi)進(jìn)行。特別是考慮到，幾乎普遍缺乏對(duì)全部必要混雜因素進(jìn)行校正的情況，膽囊切除術(shù)與GIT癌癥之間關(guān)系的強(qiáng)度，充其量也只是弱相關(guān)。在許多CS中，一些結(jié)論顯示陽(yáng)性相關(guān)，而另一些又證實(shí)了相關(guān)性無(wú)效假設(shè)，結(jié)論缺乏一致性。盡管所有的研究都顯示膽囊切除與癌癥之間有相關(guān)，但同樣的相關(guān)也出現(xiàn)在膽結(jié)石(與癌癥之間)上。從貌似有相關(guān)的觀點(diǎn)出發(fā)，許多研究都提出了致癌機(jī)理，要么是膽汁酸鹽，要么是腸道激素。這些機(jī)理研究都是建立在體外研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上的，結(jié)論認(rèn)為膽汁酸鹽是通過(guò)其他已知的致癌基因而加速腫瘤形成的促進(jìn)劑，或有獨(dú)立的致癌作用。一個(gè)質(zhì)疑膽汁酸鹽可能是致癌因素的依據(jù)可能是進(jìn)化論。因?yàn)槿梭w產(chǎn)生的自然物質(zhì)會(huì)致癌的說(shuō)法是有悖于直覺(jué)的。如果是這樣，某些人高脂肪飲食后就會(huì)有高膽汁酸鹽生理濃度，這時(shí)的膽汁酸鹽就會(huì)成為其他已知致癌因子的促進(jìn)劑。至于GIT激素，其證據(jù)也主要是建立在體外實(shí)驗(yàn)上的。從生物學(xué)角度考慮，一種人體自然產(chǎn)生的有益成分竟然是致癌物質(zhì)，這種結(jié)論與我們的自然選擇的概念相反。到目前為止，尚無(wú)一個(gè)結(jié)果能夠使人滿意地認(rèn)為膽囊切除與GIT癌癥之間不存在因果關(guān)系，其原因很有可能是某些導(dǎo)致結(jié)石形成的因素同時(shí)也導(dǎo)致了GIT癌癥的形成。

這項(xiàng)綜述有許多潛在的局限性。雖然我們對(duì)可以獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行了廣泛的研究，但仍有可能有些論文被偶然遺漏。但即使不是獲得了關(guān)于這個(gè)問(wèn)題全部的論文，我們也得到了大多數(shù)的論文，遺漏的論文不太可能影響我們得出結(jié)論。雖然要想消除出版傾向性是困難的，但來(lái)源于世界不同地域的一系列流行病學(xué)研究都顯示，膽囊切除術(shù)的人群與普通人群沒(méi)有顯著性差異。第三，在這項(xiàng)綜述所采用的論文中，許多論文的質(zhì)量是中等的，但理想的應(yīng)該是更高質(zhì)量的。此外，大多數(shù)研究都有異質(zhì)性的問(wèn)題。本項(xiàng)綜述包含了許多關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的歷史性研究。因?yàn)殛P(guān)于GIT每個(gè)部位的文章很少，引入這些歷史性的文章的重要性在于避免偏倚，保證引入這些文章后不會(huì)影響最終的結(jié)論。我們有理由認(rèn)為，如果真正的作用是明顯的，它應(yīng)該表現(xiàn)得更為強(qiáng)烈。

結(jié)論

本系統(tǒng)綜述顯示在膽囊切除術(shù)史與GIT癌癥之間關(guān)系方面存在相反的證據(jù)。就目前的證據(jù)而言，膽囊切除與消化道癌癥之間的關(guān)系尚不明確。需要做更堅(jiān)實(shí)和科學(xué)的研究。

注釋

背景：因膽囊結(jié)石病而行膽囊切除是一種常見(jiàn)的手術(shù)，許多研究對(duì)膽囊切除和(或)膽結(jié)石與消化道癌癥之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果是矛盾的。

研究的前沿：就我們所知，以前還沒(méi)有有關(guān)膽囊切除與GIT癌癥之間相關(guān)性的全面系統(tǒng)性的文獻(xiàn)綜述發(fā)表。本研究的目的是對(duì)所有有關(guān)膽囊切除與GIT癌癥相關(guān)性的研究進(jìn)行系統(tǒng)性的綜述。

創(chuàng)新與突破：以往有一些對(duì)一種或幾種GIT癌癥進(jìn)行系統(tǒng)性綜述的文獻(xiàn)發(fā)表，但本文是第一個(gè)涉及全部消化道癌癥的綜合系統(tǒng)性的綜述，并且對(duì)GIT不同部位的致癌機(jī)理進(jìn)行了評(píng)述。

應(yīng)用：基于膽囊切除與GIT癌癥之間缺乏明確的相關(guān)性，臨床醫(yī)生可以保證膽囊切除術(shù)的益處，而沒(méi)有GIT癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)患者進(jìn)行膽囊切除術(shù)的知情告知時(shí)，臨床醫(yī)生可以向患者保證施行膽囊切除術(shù)后沒(méi)有導(dǎo)致GIT癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

術(shù)語(yǔ)

致癌作用(carcinogenesis)是指通過(guò)可以直接獨(dú)立引起突變的致癌物導(dǎo)致癌癥形成或通過(guò)能夠引起細(xì)胞增殖但并不引起突變的促進(jìn)劑導(dǎo)致癌癥的形成。因此，促進(jìn)劑需要一個(gè)已經(jīng)暴露給能引起突變的腫瘤啟動(dòng)因子的環(huán)境。

同行評(píng)議

這是一項(xiàng)針對(duì)膽囊切除與GIT各個(gè)部位癌癥關(guān)系以及致癌機(jī)理/致癌作用進(jìn)行的全世界文獻(xiàn)資料的綜合性綜述。

譯者述評(píng)

此項(xiàng)系統(tǒng)綜述收集的文獻(xiàn)全面而且充分，采用STROBE checklist對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行科學(xué)評(píng)分，遵循PRISMA指南撰寫，是一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化的高質(zhì)量系統(tǒng)綜述。它第一次同時(shí)對(duì)膽囊切除術(shù)與消化道各部位癌癥形成風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究論文進(jìn)行了全面深入的評(píng)估。文章的結(jié)論是膽囊切除術(shù)后，手術(shù)與消化道任何一個(gè)部位的腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究結(jié)果都是矛盾的。但是論文的摘要中卻說(shuō)兩者之間沒(méi)有相關(guān)性?！皼](méi)有相關(guān)性”與“研究結(jié)果矛盾”或“相關(guān)性不明確”是有本質(zhì)不同的。綜述作者沒(méi)有接受結(jié)論的內(nèi)容，而是接受了摘要中的“說(shuō)法”，最后不適當(dāng)?shù)赝茖?dǎo)出文章注釋中的應(yīng)用建議：“在對(duì)患者進(jìn)行膽囊切除術(shù)的知情告知時(shí)，臨床醫(yī)生可以向患者保證，施行膽囊切除術(shù)后沒(méi)有導(dǎo)致GIT癌癥的風(fēng)險(xiǎn)?！弊g者認(rèn)為：就這篇綜述所收集的論文來(lái)看，兩者之間的相關(guān)性尚不完全清楚，就是說(shuō)膽囊切除術(shù)后導(dǎo)致消化道癌癥產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)還是有可能存在的。正如綜述作者在論文結(jié)論部分最后指出：“就目前的證據(jù)而言，膽囊切除與消化道癌癥之間的關(guān)系尚不明確。需要做更堅(jiān)實(shí)和科學(xué)的研究?！弊g者認(rèn)為，基于目前的研究結(jié)果，告知準(zhǔn)備接受膽囊切除術(shù)的患者，膽囊切除術(shù)后沒(méi)有患消化道腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，是沒(méi)有確切根據(jù)的，是欠妥當(dāng)?shù)摹?/p>

(修回日期：2016-09-18)

(責(zé)任編輯：王惠群)

Cholecystectomy and the Risk of Alimentary Tract Cancers: A Systematic Review

Maria Coats, Sami M Shimi

(Department of Surgery, Ninewells Hospital and Medical School, University of Dundee, Dundee DD1 9SY, Scotland)

Aim To investigate the association between cholecystectomy and gastro-intestinal tract (GIT) cancers. Methods We conducted a systematic review according to the PRISMA guidelines. A MEDLINE search was performed with predefined search criteria for English Language articles on the association between cholecystectomy and GIT cancers. Additional articles were retrieved by manual search of references. All relevant articles were accessed in full text. Data on study type; cases; controls; country; effect estimate; adjustments for confounders and quality of publication were extracted. The quality of the publications were scored by adherence to the STROBE checklist. The data for each part of the GIT were presented in separate tables. Results Seventy-five studies and 5 meta-analyses satisfied the predefined criteria for inclusion and were included in this review. There were inconsistent reports and no strong evidence of an association between cholecystectomy and cancers of the oesophagus (Adenocarcinoma), pancreas, small bowel and rightsided colon cancers. In squamous cancer of the oesophagus, cancers of the stomach, liver, bile ducts, small bowel and left sided colon cancers, good quality studies suggested a lack of association with cholecystectomy. Equally, distal colon and rectal cancers were found not to be associated with cholecystectomy. Several mechanisms for carcinogenesis/promotion of carcinogensis have been proposed. These have focused on a role for bile salts in carcinogenesis with several potential mutagenic molecular events and gut metabolic hormones signaling cell proliferation or initiation of carcinogenesis. Conclusion This is a comprehensive review of the association between GIT cancers and cholecystectomy. This review found no clear association between cholecystectomy and GIT cancers.

Cholecystectomy; Cancer; Gastro-intestinal tract; Carcinogenesis

，E-mail：gsh1960@163.com

http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v21.i12.3679

A

1009-6604(2017)01-0027-06

2016-08-08)

譯者注：因篇幅的問(wèn)題，譯文略去了原文中對(duì)膽囊切除與每個(gè)部位GIT癌癥關(guān)系的統(tǒng)計(jì)表格，也略去了參考文獻(xiàn)，若需要相關(guān)內(nèi)容，可以通過(guò)以下網(wǎng)址獲取或與譯者聯(lián)系索取

原文獲取處： URL: http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v21/i12/3679.htm

譯者注：PRISMA：Preferred Reporting Items of Systematic reviews and Meta-Analyses。文獻(xiàn)：Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009). Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. Open Med, 2009, 3(3): 123-130. http://www.prisma-statement.org/Default.aspx

譯者注：STROBE：strengthening the reporting of observational studies in epidemiology, 文獻(xiàn)：History of STROBE. http://www.strobe-statement.org/history.html