腦膜癌病分子靶向治療研究進展

李媛媛何俊瑛郭小肅趙躍韓瑋欣卜暉

·綜 述·

腦膜癌病分子靶向治療研究進展

李媛媛*何俊瑛*郭小肅*趙躍*韓瑋欣*卜暉*

腦膜癌病 肺癌 乳腺癌 靶向治療

腦膜癌?。╨eptomeningeal carcinomatosis，LC）是指惡性腫瘤細胞轉移，彌漫或局灶浸潤軟腦膜及蛛網膜下腔，是中樞神經系統(tǒng)轉移癌的一種特殊類型，原發(fā)病灶常來源于肺癌、乳腺癌等，實體腫瘤患者中的發(fā)病率約4%~15%[1-2]。臨床主要表現(xiàn)為多灶性神經功能障礙，如腦、顱神經和/或脊神經受損癥狀。腦脊液細胞學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞是診斷本病的金標準。目前以綜合治療為主，包括鞘內化療、全身化療、放射治療等。近年來，多項臨床回顧性研究初步探討了靶向藥物在原發(fā)腫瘤不同基因分型LC中的療效及安全性，靶向藥物有望成為LC有效的輔助治療手段。目前發(fā)現(xiàn)肺癌常見驅動基因包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變，間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排等[3]。而20%~ 30%乳腺癌患者存在表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因擴增[4]，研究顯示HER2過表達或擴增的乳腺癌患者發(fā)生中樞神經系統(tǒng)轉移的風險增加[5]。本文將對肺癌、乳腺癌腦膜轉移分子靶向治療進展予以綜述。

1 腦膜癌病主要的原發(fā)病理類型

非小細胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%~85%，研究發(fā)現(xiàn)30%~40%亞裔NSCLC患者存在EGFR突變[6]。徐燕等[7]進行的流行病學研究顯示，NSCLC腦膜轉移的病理類型主要為肺腺癌 （84%~97%），其中43.0%~70.5%患者EGFR基因發(fā)生突變。NSCLC患者發(fā)生腦膜轉移后中位生存期為3.0~4.3個月[8-9]，嚴重影響患者生存質量。

乳腺癌腦膜轉移患者較其他實體腫瘤LC患者預后相對好，生存期為3~5個月。臨床回顧性分析中，乳腺癌LC患者生存期為15.3周，長于肺癌來源的8.7周[10]。病理類型以浸潤性導管癌多見。其中HER2+乳腺癌腦膜癌病雖較少見，但其發(fā)病率在增加，預后相對較差[11]。因此，研究作用于相應分子靶點、且對中樞神經系統(tǒng)轉移安全、有效的治療藥物具有重要臨床價值。

2 分子靶向藥物

2.1 EGFR酪氨酸激酶抑制劑 EGFR是人表皮生長因子受體家族成員之一。表皮生長因子（EGF）等配體與EGFR結合后能夠活化其酪氨酸激酶域，進而激活下游RAS/ RAF/MAPK、PI3K-Akt等信號通路，調控細胞增殖、抗凋亡及遷移作用[12]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可選擇性抑制酪氨酸激酶活化，從而抑制相關信號通路，促使腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤侵襲及轉移等。

臨床常用的 EGFR TKI主要有第一代的吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib），第二代的阿法替尼（afatinib）等。研究表明，若存在EGFR突變，一些NSCLC腦膜癌病患者能夠從標準或較高劑量的gefitinib、erlotinib中獲益，患者可獲得長期緩解（11~12個月）[13-15]。MORRIS等[9]研究9例EGFR突變的腦膜癌病患者（均在某時刻接受了TKI治療）中位生存期為14個月。同樣，PARK等[13]研究14例腦膜癌病患者接受了EGFR TKI治療，其中位生存期為19.2個月。最近，LIAO等[16]研究也顯示EGFR突變的腦膜癌病患者接受EGFR TKI治療后總生存期為10.9個月，明顯長于未接受EGFR TKI治療的2.3個月（P﹤0.001）。此外，研究者探討了EGFR不同突變狀態(tài)的腦膜癌病患者接受EGFR TKI治療后的預后情況，結果發(fā)現(xiàn)，EGFR突變患者較未突變者體力狀態(tài)明顯改善，其中19號外顯子突變較21號外顯子突變患者預后好，中位生存時間分別為11.0個月和7.1個月[17]。

多項小樣本回顧性研究表明EGFR TKI能夠使腦膜癌病患者臨床獲益。EGFR TKI能夠透過血腦屏障，但透過率較低 （1%~3%），因而研究者探討了高劑量EGFR TKI在NSCLC腦膜癌病患者中的治療作用。一期臨床試驗結果顯示，高劑量gefitinib（750~1000 mg/d）可使57%NSCLC患者神經系統(tǒng)癥狀得到改善[18]，而高劑量 erlotinib（200 mg或300 mg，隔日一次）也被證實能夠安全、有效地用于標準劑量EGFR TKI治療失敗的腦膜癌病患者[19]。研究[20]分析比較NSCLC患者腦脊液中erlotinib和gefitinib藥物濃度的差異，發(fā)現(xiàn)erlotinib較gefitinib具有相對高的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）滲透率，提示 gefitinib治療失敗的NSCLC腦膜轉移患者可應用 erlotinib而取得較好的療效[21-23]。

鞘內化療是目前腦膜癌病重要的治療方法，多項臨床研究顯示鞘內化療聯(lián)合EGFR TKI可顯著改善患者生存質量，延長生存期[8,24-25]。腦膜癌病患者血腦屏障受到一定程度破壞，在患者可耐受情況下，全身化療可以改善患者預后。研究[26]表明，erlotinib聯(lián)合培美曲賽/順鉑可能成為EGFR突變肺腺癌患者腦膜轉移的有效治療方法。聯(lián)合治療的6 例gefitinib耐藥的肺腺癌腦膜癌病患者，臨床癥狀均有所改善，其中1例獲得完全緩解，中位生存期為9個月。

然而，EGFR突變的NSCLC患者在接受不同療程的第一代EGFR TKI治療后最終可發(fā)生耐藥，獲得性耐藥的機制主要為發(fā)生T790M突變[27]，而約1/3耐藥患者會發(fā)生中樞神經系統(tǒng)轉移[28]。

Afatinib是EGFR和HER2酪氨酸激酶的雙重抑制劑，為EGFR突變NSCLC患者有效的一線治療藥物，對經EGRF-TKI治療后仍出現(xiàn)疾病進展的患者有一定療效，且對中樞神經系統(tǒng)轉移也有效。HOFFKNECHT等[29]進行的臨床試驗表明，Afatinib能夠以足夠高的藥物濃度滲透入中樞神經系統(tǒng)，從而有效治療中樞神經系統(tǒng)轉移，其可能成為具有EGFR突變，且對EGFR-TKI抵抗的非小細胞肺癌患者中樞神經系統(tǒng)轉移有效的治療方法。LIN等[30]報道1例經高劑量erlotinib治療無效的肺腺癌腦膜癌病患者，接受 afatinib聯(lián)合西妥昔單抗雙重靶向 EGFR治療 1個月后，頭顱MRI病灶部分緩解，且患者神經系統(tǒng)癥狀好轉。

第三代EGFR-TKI如AZD9291，可有效抑制EGFR T790M突變、19號外顯子缺失以及L858R敏感突變，而不抑制野生型EGFR。對EGFR-TKI治療后耐藥的EGFR突變肺癌患者也有效[31-32]。NANJO等[33]在小鼠模型中證實AZD9291對第一、二代EGFR-TKI耐藥的EGFR突變肺癌腦膜轉移有效，有待進一步臨床試驗研究。

2.2 ALK抑制劑 棘皮動物微管相關類蛋白4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4）與AKL融合基因陽性患者約占NSCLC患者的3%~5%，其中主要為年輕、男性、不吸煙或少量吸煙且EGFR、KRAS為野生型的肺腺癌患者，對EGFR TKI治療不敏感。

克唑替尼（crizotinib）是第一代 ALK抑制劑，為針對ALK和c-MET酪氨酸激酶雙靶點小分子抑制劑，主要通過抑制ALK激酶與ATP的結合及結合后的自身磷酸化，進而降低激酶活性，起到抗腫瘤作用。研究[34]證實，crizotinib對ALK融合基因陽性的NSCLC患者具有較好的臨床療效（有效率65%），患者中位無進展生存期（PFS）為7.7個月。但因crizotinib在中樞神經系統(tǒng)滲透性差，有報道顯示其腦脊液-血漿藥物濃度比僅為0.0026[35]。OU等[36]研究也表明，46%接受crizotinib治療的患者最初治療失敗是由于發(fā)生腦轉移。

第二代ALK抑制劑如alectinib，是一種強效的ALK選擇性抑制劑，初步研究表明，alectinib較crizotinib可能具有更高的中樞神經系統(tǒng)滲透率[37]，因而，有望成為AKL陽性肺腺癌患者中樞神經系統(tǒng)轉移的有效治療藥物[38]。KODAMA 等[37]進行的動物實驗中應用alectinib治療EML4–ALK融合基因陽性NSCLC小鼠顱內移植瘤模型，結果表明alectinib可能對crizotinib治療后中樞神經系統(tǒng)轉移患者有一定療效。HIDEHIKO等[38]報道的1例AKL陽性肺腺癌患者，經crizotinib治療產生耐藥，并發(fā)生腦膜、脊髓轉移后改用alectinib治療3月后腫瘤病灶明顯好轉。此外，有個例報道色瑞替尼（ceritinib）對crizotinib耐藥的ALK陽性腦膜癌病患者治療有效[39]。

2.3 HER2單克隆抗體 HER2即表皮生長因子受體2，具有酪氨酸激酶活性，通過激活下游PI3K/Akt和Ras/Raf/ Mek/Erk信號通路，參與細胞的增殖。目前研究發(fā)現(xiàn)20%~ 30%的乳腺癌患者存在 HER2基因擴增[4]，但 HER2基因狀態(tài)似乎與 LC發(fā)病風險的增加無關[5]。曲妥珠單抗（trastuzumab）是一種靶向HER2蛋白的重組人源化單克隆抗體，選擇性地作用于HER2分子的細胞外部位。由于其分子量較大（185 kDa），較難通過血腦屏障進入腦脊液中。STEMMLER等[40]研究顯示血清與腦脊液中trastuzumab的藥物濃度比為420:1，而經放射治療的患者其血腦屏障破壞后該比值升高至76:1。鞘內注射trastuzumab不僅能夠以較小的藥物劑量獲得腦脊液中較高的藥物濃度，而且降低了全身用藥的毒性作用，因而trastuzumab鞘內給藥用于治療腦膜癌病的相關研究仍在進行。一項系統(tǒng)回顧分析顯示，鞘內注射trastuzumab可能成為HER2+乳腺癌腦膜轉移安全、有效的治療選擇[41]。最近，PAKR等[42]報道2例HER2+乳腺浸潤性導管癌腦膜轉移患者經鞘內注射trastuzumab治療后病情均得到較好控制，生存期分別為20個月及29個月。治療期間患者神經系統(tǒng)癥狀明顯緩解，腦脊液腫瘤細胞轉陰，頭顱MRI腦膜結節(jié)病灶明顯縮小。該研究同時表明，長期 （﹥1年）鞘內注射相對高劑量 （25~50 mg）trastuzumab是安全的，患者未出現(xiàn)嚴重的認知功能損害。GULIA等[43]同樣報道了 2例HER2+乳腺癌 LC患者，她們在接受鞘內注射trastuzumab聯(lián)合全身化療治療一段時間后臨床癥狀明顯改善，腦脊液細胞學檢查腫瘤細胞消失，且未見主要毒副作用。其鞘注trastuzumab的治療方案分別為：①50 mg，2次/周，4周，之后50 mg，1次/周，4周，150 mg 3周1次；②150 mg，3周1次。盡管上述病例報告中患者還同時接受全身治療，不能僅認為是鞘注trastuzumab的療效，但患者神經系統(tǒng)癥狀的緩解以及腦脊液腫瘤細胞的轉陰都表明其可能成為HER2+乳腺癌腦膜轉移有效的治療選擇。目前trastuzumab鞘內給藥尚未有標準劑量和治療方案，尚需進一步研究。

2.4 血管內皮生長因子單克隆抗體 貝伐單抗（bevacizumab）是一種重組人源化單克隆抗體，能夠特異性與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結合，抑制血管內皮生物活性，減少腫瘤新生血管形成，從而抑制腫瘤生長。多項研究證實，腦膜癌病患者腦脊液/血清中VEGF水平明顯升高。初步研究表明，應用bevacizumab治療腦膜癌病，能夠明顯降低腦脊液中VEGF的水平，并且能夠使54%~73%的腦膜癌病患者獲得臨床、影像學以及腦脊液緩解[44]?；仡櫺匝芯匡@示其在治療中樞神經系統(tǒng)轉移瘤中是安全的[45]。最近，一項小樣本前瞻性臨床試驗中，應用bevacizumab聯(lián)合依托泊苷、順鉑治療8例原發(fā)腫瘤為乳腺癌的腦膜癌病患者取得了較好療效，但其結果尚需進一步試驗證實[46]。此外，有案例報道，2例乳腺癌腦膜轉移患者接受bevacizumab聯(lián)合依托泊苷、順鉑治療，其腦脊液細胞學轉陰且神經功能明顯改善。因而該聯(lián)合治療方案可能成為乳腺癌來源的腦膜癌病患者新的治療選擇[47]。

腦膜癌病是惡性腫瘤患者嚴重的神經系統(tǒng)并發(fā)癥，目前主要采用鞘內化療為主的綜合治療。近年來實體腫瘤靶向治療不斷發(fā)展，多項小樣本回顧性研究顯示，腦膜癌病患者應用靶向藥物能夠取得較好的臨床療效，因而靶向藥物在腦膜轉移的治療中具有一定價值，但因缺乏大規(guī)?；仡櫺匝芯炕蚯罢靶詳祿蟮溃蚨写M一步深入研究。最近研究發(fā)現(xiàn)檢測腦脊液中游離腫瘤 DNA （cell-free DNA）基因組改變有助于腦膜癌病的診斷，同時可作為一種生物標志物來動態(tài)監(jiān)測腫瘤負荷及指導靶向用藥[27,48-49]，因而靶向藥物的探索將為腦膜癌病的治療提供新思路。

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R739.45 （

2016-09-13）

A （責任編輯：甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.03.011

* 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經內科（石家莊050000）

（E-mail：buhuimy1@163.com）