鮑曼不動桿菌感染與免疫研究進(jìn)展

張瑞凌， 冼 盈， 張扣興

·綜述·

鮑曼不動桿菌感染與免疫研究進(jìn)展

張瑞凌， 冼 盈， 張扣興

鮑曼不動桿菌； 感染； 免疫

鮑曼不動桿菌屬革蘭陰性菌，不發(fā)酵糖、需氧球桿菌，有莢膜、菌毛，無鞭毛和芽孢[1]。近年來，隨著多重耐藥、廣泛耐藥菌的流行，鮑曼不動桿菌成為了重要的醫(yī)院感染病原菌。它與各種各樣的感染包括：機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎、血流感染、皮膚和傷口感染、尿路感染等有關(guān)。盡管鮑曼不動桿菌感染具有非常重要的臨床意義，但是迄今關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的研究仍然較少。目前，鮑曼不動桿菌中發(fā)現(xiàn)的毒力因子主要包括外膜蛋白A（OmpA）、脂多糖（LPS）、莢膜多糖、磷脂酶D（PLD）、青霉素結(jié)合蛋白（PBP）和外膜囊泡（OMV），其發(fā)病機(jī)制的特點(diǎn)主要涉及運(yùn)動性、黏附性、生物膜的形成和鐵的獲取[2]。本文綜述鮑曼不動桿菌與宿主的相互作用，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了其與宿主天然免疫的相互作用以及致病機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 鮑曼不動桿菌與宿主的相互作用

1.1 鮑曼不動桿菌和上皮細(xì)胞的相互作用

上皮細(xì)胞是宿主防御微生物感染的第一道防線，鮑曼不動桿菌能夠在人類宿主的皮膚和黏膜上皮表面黏附、定植，且不同臨床分離菌株的黏附能力不同。研究表明 EC II菌株比 EC I菌株對人類支氣管上皮細(xì)胞的黏附性更強(qiáng)，但在流行株和非流行株之間沒有顯著差異[3]。一旦鮑曼不動桿菌附著在生物和非生物表面后，可以分泌胞外多糖，導(dǎo)致微生物群落生物膜的形成。不同臨床分離菌株形成生物膜的能力也不相同。de Breij等[4]發(fā)現(xiàn)EC II菌株比 EC I菌株形成的生物膜更大，但流行株和非流行株之間，以及耐藥菌與敏感菌之間形成的生物膜同樣無大差異。

鮑曼不動桿菌黏附于上皮細(xì)胞后，可以定植在細(xì)胞表面，形成生物膜結(jié)構(gòu)，也可以侵入上皮細(xì)胞[5]，產(chǎn)生促炎反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和抗菌肽。研究證實，鮑曼不動桿菌與人類氣道上皮細(xì)胞H292共孵育，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6 和 IL-8[4]；與人類肺泡上皮細(xì)胞A549共培養(yǎng)可以刺激產(chǎn)生IL-8和人類β防御素hBD-2[6]；與人喉上皮細(xì)胞HEp-2共孵育可以誘導(dǎo)產(chǎn)生MIP-2、MCP-1、KC、TNF-β、IL-1β、IL-6[7]；與口腔和皮膚上皮細(xì)胞共孵育可刺激產(chǎn)生人類β防御素hBD-2和hBD-3[8]。在動物模型中，經(jīng)氣管接種鮑曼不動桿菌可導(dǎo)致小鼠肺部產(chǎn)生不同的病理損傷，并刺激產(chǎn)生趨化因子MIP-1a、MIP-2、KC、RANTES，促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-12p40、IL-23、TNF-a，以及抑炎因子IL-10、IL-13[9]。

1.2 鮑曼不動桿菌和免疫細(xì)胞的相互作用

鮑曼不動桿菌突破上皮細(xì)胞屏障后，可以與不同的免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞等相互作用啟動早期免疫反應(yīng)。同時，鮑曼不動桿菌誘導(dǎo)激活的天然免疫反應(yīng)，刺激分泌趨化因子，募集大量免疫細(xì)胞至感染部位，誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性因子，以及抗菌因子如防御素、抗菌肽、活性氧（ROS）和活性氮（RNS），從而消除入侵的病原體[10]。

臨床研究表明，鮑曼不動桿菌是醫(yī)院內(nèi)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者分離的最常見的革蘭陰性菌之一[11]。實驗研究也表明， 鮑曼不動桿菌感染部位存在中性粒細(xì)胞和招募中性粒細(xì)胞的趨化因子[12]；中性粒細(xì)胞顆粒提取物可以殺死不動桿菌的其他表型[13]；小鼠經(jīng)鼻感染鮑曼不動桿菌后，中性粒細(xì)胞可以迅速募集到肺部，并隨著感染的清除而降至基線水平[14]。除了中性粒細(xì)胞以外，巨噬細(xì)胞也是宿主防御病原體入侵的重要吞噬細(xì)胞。Qiu等[15]發(fā)現(xiàn)鮑曼不動桿菌感染小鼠巨噬細(xì)胞J774A.1后，細(xì)胞因子、趨化因子和NO表達(dá)水平隨著感染時間的增加而上升，其中IL-1β、IL-6、MIP-2、IL-10 和NO在24 h可達(dá)到或接近高峰，而TNF-α表達(dá)水平在4 h即可達(dá)到高峰。

Tsuchiya等[16]也發(fā)現(xiàn)，正常小鼠經(jīng)鼻接種107或108cfu鮑曼不動桿菌后，可以在3 d內(nèi)被清除。而使用單克隆抗體分別耗竭中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞后，感染小鼠的10 d存活率分別為0、50%和83%。說明相比較于NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞對于清除鮑曼不動桿菌十分必要。該研究還證實了NK細(xì)胞是通過增加趨化因子KC的表達(dá)，參與中性粒細(xì)胞的募集而發(fā)揮宿主保護(hù)作用。

2 鮑曼不動桿菌與宿主的相互作用機(jī)制

鮑曼不動桿菌侵入宿主后，其病原體相關(guān)分子模式（PAMP）如LPS、肽聚糖等，可以被Toll樣受體（TLR）和NOD 樣受體（NLR）等宿主細(xì)胞的模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRR）識別，并主要通過 NF-κB和MAPK通路，誘發(fā)大量趨化因子以及促炎因子的釋放[6]。近年來，部分研究開始揭示鮑曼不動桿菌的毒力因子，包括：LPS、OmpA、OMV、莢膜多糖、PLD和PBP的致病機(jī)制。

2.1 鮑曼不動桿菌LPS的致病機(jī)制

與許多革蘭陰性菌一樣，鮑曼不動桿菌LPS具有高度的免疫原性[17]。鮑曼不動桿菌LPS可以被TLR4及其受體CD14識別，激活NF-κB，分泌MIP-2、KC，隨后招募中性粒細(xì)胞[12，18]。值得注意的是，在LPS的3個組成部分（脂質(zhì)A、核心多糖和O抗原）中，脂質(zhì)A是激活免疫的主要部分。研究發(fā)現(xiàn)多黏菌素耐藥的鮑曼不動桿菌其合成脂質(zhì)A的基因（lpxA、lpxC或 lpxD）突變，導(dǎo)致LPS表達(dá)缺失，并增加細(xì)菌膜通透性[19]。盡管研究證實，多黏菌素耐藥的鮑曼不動桿菌發(fā)生了LPS的缺失，而完整的LPS是細(xì)菌對血清殺菌作用的抗性（即血清抗性）和在宿主體內(nèi)生存所必需[20]，但部分多黏菌素耐藥鮑曼不動桿菌依然可以保持適應(yīng)性和毒力[21]。顯然，還有其他的免疫機(jī)制參與了鮑曼不動桿菌引發(fā)的炎性反應(yīng)。目前為止，能夠識別細(xì)菌磷脂壁酸的TLR2[12]、能夠識別CpG DNA的TLR9[22]和能夠識別細(xì)菌肽聚糖成份的NOD1/NOD2[23]也被證實參與了鮑曼不動桿菌致病過程。

2.2 鮑曼不動桿菌OmpA的致病機(jī)制

鮑曼不動桿菌OmpA分子量大小為38 kD（以前稱為Omp38），是高度保守的外膜孔蛋白[24]，在鮑曼不動桿菌黏附和侵入真核細(xì)胞、生物膜形成、血清抗性、免疫調(diào)節(jié)、外膜囊泡起源等方面起重要作用，是目前功能研究得最透徹的毒力因子之一。

研究表明，純化的OmpA可以作用于線粒體通過釋放細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosisinducing factor，AIF）以及在細(xì)胞核的DNA酶活性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[25-26]。OmpA還具有免疫調(diào)節(jié)作用，OmpA刺激人類喉部細(xì)胞可以上調(diào)一氧化氮合酶（iNOS）以及TLR2的表達(dá)[27]。在亞致死濃度，OmpA通過TLR2和MAPK、NF-κB通路激活樹突狀細(xì)胞，從而刺激CD4+T細(xì)胞向Th1分化[28]。OmpA也參與了黏附和入侵真核細(xì)胞，在小鼠肺炎模型中，鮑曼不動桿菌ompA基因突變株感染小鼠的肺部病理損傷和血液中的細(xì)菌負(fù)荷明顯高于野生株[5]，說明OmpA與鮑曼不動桿菌感染引起的肺部病理損傷和血行播散有關(guān)。OmpA還參與生物膜的形成[29]、血清抗性[30]和細(xì)菌運(yùn)動性[31]，并與外膜囊泡的生物起源有關(guān)[32]。最后，有證據(jù)表明，其他細(xì)菌蛋白質(zhì)如Omp33-36也能夠誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡[33]。

2.3 鮑曼不動桿菌OMV的致病機(jī)制

OMV是革蘭陰性菌普遍分泌的直徑約20～250 nm的球形微粒，包含外膜蛋白、LPS、肽聚糖、外膜脂質(zhì)、DNA、RNA等成分[34]。從某種意義上來說，OMV是一種PAMP復(fù)合物，可以作用于宿主的PRR，如：Toll樣受體4（TLR4），啟動促炎信號級聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子和抗菌肽的產(chǎn)生[35]。

鮑曼不動桿菌OMV可以傳遞致病因子至宿主細(xì)胞，引起細(xì)胞死亡，而不需要細(xì)菌與宿主細(xì)胞直接接觸，還可以作為宿主天然免疫的有效激活物，參與病原體炎性反應(yīng)及宿主的天然免疫過程。Jun等[36]將鮑曼不動桿菌ATCC 19606不同濃度（分別為1、5、10 mg/L）的OMV刺激人類喉上皮細(xì)胞HEp-2，發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、MIP-1a和MCP-1表達(dá)均升高，且除IL-1β外，其余細(xì)胞因子的表達(dá)均呈劑量依賴性增加。而用鮑曼不動桿菌活菌感染HEp-2細(xì)胞時，促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平與5 mg/L OMV刺激表達(dá)水平相當(dāng)。皮下注射OMV的小鼠，肺部炎性因子同樣表達(dá)增加，并出現(xiàn)早期炎性病變。

我們發(fā)現(xiàn)鮑曼不動桿菌OMV對巨噬細(xì)胞RAW264.7以及肺泡上皮細(xì)胞A549具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可誘導(dǎo)釋放大量炎性因子及趨化因子，且廣泛耐藥菌比非多耐藥菌分泌的OMV具有更強(qiáng)的促炎能力，蛋白組學(xué)分析顯示廣泛耐藥菌分泌的 OMV中含有更多的毒力相關(guān)因子，如OmpA、EpsA、Ptk、GroEL等[37-38]。其中，OmpA是OMV中含量最多的蛋白，OMV可以運(yùn)輸OmpA至宿主細(xì)胞，作用于線粒體及核酸引起宿主細(xì)胞死亡，而ompA基因敲除的菌株未見類似現(xiàn)象[39]。

2.4 鮑曼不動桿菌其他毒力因子的致病機(jī)制

補(bǔ)體是血清中的一個主要?dú)⒕煞?，補(bǔ)體旁路途徑可以殺死人類血清中的鮑曼不動桿菌。然而， 鮑曼不動桿菌具有血清抗性，且不同的鮑曼不動桿菌菌株在人類血清有顯著不同的增殖和生存能力。關(guān)于鮑曼不動桿菌血清抗性的機(jī)制還有相當(dāng)大的爭議。研究表明補(bǔ)體旁路途徑抑制因子H失活[30]、鮑曼不動桿菌釋放LPS[40]、青霉素結(jié)合蛋白PBP-7/8修飾肽聚糖[41]等均可能參與了血清抗性。表面多糖和莢膜也可以保護(hù)細(xì)菌免受宿主血清中的抗菌成分損傷，并且部分鮑曼不動桿菌能夠產(chǎn)生多糖莢膜[42-43]。

此外，為了應(yīng)對鮑曼不動桿菌在宿主內(nèi)的DNA損傷和氧化應(yīng)激，DNA修復(fù)蛋白RecA也是細(xì)菌生存所需的。盡管不動桿菌屬缺乏 LexA同源物及細(xì)胞分裂因子sulA，從而被認(rèn)為缺乏典型的SOS反應(yīng)，但Aranda等[44]發(fā)現(xiàn)鮑曼不動桿菌ATCC17978 recA突變菌株對抗生素、紫外線、H2O2、熱休克及干燥的敏感性均大于野生株。recA突變菌株還更易受到巨噬細(xì)胞損傷，且對小鼠的毒力比野生型低。最后，研究發(fā)現(xiàn)磷脂酶D能夠影響鮑曼不動桿菌的血清抗性、對上皮細(xì)胞的侵入能力以及致病力[45]。

3 鮑曼不動桿菌疫苗的研制

近年來，多重耐藥、廣泛耐藥鮑曼不動桿菌在醫(yī)院暴發(fā)流行，新型抗生素研發(fā)滯后，通過疫苗防治感染有望成為一種治療手段[46]，OmpA、OMV、滅活的細(xì)菌、莢膜多糖、PLD和PBP等被認(rèn)為是良好的疫苗候選者[47]，其中OmpA被認(rèn)為是最有前景的一個，因為不同感染部位來源的不同鮑曼不動桿菌其OmpA的氨基酸序列均高度保守（＞80%），并且與人類蛋白質(zhì)同源性非常低[24]。此外，OMV因為具有一些固有的特性如免疫原性、穩(wěn)定性、佐劑活性等，近年來也受到廣泛關(guān)注[35，48]。

在過去數(shù)十年里，大多數(shù)研究是描述了鮑曼不動桿菌感染的流行病學(xué)、危險因素、結(jié)局，或者旨在優(yōu)化多重耐藥菌感染的抗生素療法，這些研究為鮑曼不動桿菌感染的流行病學(xué)和臨床管理提供了重要的信息，但是并沒有說明其成為越來越成功的人類病原體的潛在生物學(xué)基礎(chǔ)。由于大多數(shù)鮑曼不動桿菌感染發(fā)生在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）具有基礎(chǔ)疾病的患者，并且研究發(fā)現(xiàn)小鼠的免疫狀態(tài)能夠影響鮑曼不動桿菌感染的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸[49]，表明宿主免疫反應(yīng)的差異可能影響感染風(fēng)險或嚴(yán)重程度，免疫調(diào)節(jié)治療免疫缺陷患者不動桿菌感染的策略可能是有益的。但是目前為止，尚無不動桿菌疫苗進(jìn)入I期臨床試驗，說明研制安全有效的鮑曼不動桿菌疫苗還面臨很多難題，還需要對宿主與鮑曼不動桿菌免疫反應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行更加全面的了解和研究。

[1] PELEG AY， SEIFERT H， PATERSON DL. Acinetobacter baumannii： emergence of a successful pathogen[J]. Clin Microbiol Rev，2008，21（3）：538-582.

[2] MCCONNELL MJ， ACTIS L， PACHON J. Acinetobacter baumannii： human infections， factors contributing to pathogenesis and animal models[J]. FEMS Microbiol Rev，2013，37（2）：130-155.

[3] LEE JC， KOERTEN H， VAN DEN BROEK P， et al. Adherence of Acinetobacter baumannii strains to human bronchial epithelial cells[J]. Res Microbiol，2006，157（4）：360-366.

[4] DE BREIJ A， DIJKSHOORN L， LAGENDIJK E， et al. Do bioflm formation and interactions with human cells explain the clinical success of Acinetobacter baumannii?[J]. PLoS One，2010，5（5）：e10732.

[5] CHOI CH， LEE JS， LEE YC， et al. Acinetobacter baumannii invades epithelial cells and outer membrane protein A mediates interactions with epithelial cells[J]. BMC Microbiol，2008，8（1）：216.

[6] MARCH C， REGUEIRO V， LLOBET E， et al. Dissection of host cell signal transduction during Acinetobacter baumanniitriggered infammatory response[J]. PLoS One， 2010，5（4）：e10033.

[7] JUN SH， LEE JH， KIM BR， et al. Acinetobacter baumannii outer membrane vesicles elicit a potent innate immune response via membrane proteins[J]. PLoS One，2013， 8（8）： e71751.

[8] FENG Z， JIA X， ADAMS MD， et al. Epithelial innate immune response to Acinetobacter baumannii challenge[J]. Infect Immun， 2014，82（11）： 4458-4465.

[9] DE BREIJ A， EVEILLARD M， DIJKSHOORN L， et al. Differences in Acinetobacter baumannii strains and host innate immune response determine morbidity and mortality in experimental pneumonia[J]. PLoS One， 2012，7（2）：e30673.

[10] MORTENSEN BL， SKAAR EP. Host-microbe interactions that shape the pathogenesis of Acinetobacter baumannii infection[J]. Cell Microbiol， 2012，14（9）：1336-1344.

[11] KARIM M， KHAN W， FAROOQI B， et al. Bacterial isolates in neutropenic febrile patients[J]. J Pak Med Assoc， 1991，41（2）：35-37.

[12] KNAPP S， WIELAND CW， FLORQUIN S， et al. Differential roles of CD14 and toll-like receptors 4 and 2 in murine Acinetobacter pneumonia[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2006，173（1）：122-129.

[13] GREENWALD GI， GANZ T. Defensins mediate the microbicidal activity of human neutrophil granule extract against Acinetobacter calcoaceticus[J]. Infect Immun， 1987，55（6）：1365-1368.

[14] VAN FAASSEN H， KUOLEE R， HARRIS G， et al. Neutrophils play an important role in host resistance to respiratory infection with Acinetobacter baumannii in mice[J]. Infect Immun， 2007，75（12）：5597-5608.

[15] QIU H， KUOLEE R， HARRIS G， et al. Role of macrophages in early host resistance to respiratory Acinetobacter baumannii infection[J]. PLoS One， 2012，7（6）：e40019.

[16] TSUCHIYA T， NAKAO N， YAMAMOTO S， et al. NK1.1（+）cells regulate neutrophil migration in mice with Acinetobacter baumannii pneumonia[J]. Microbiol Immunol， 2012，56（2）：107-116.

[17] GARCIA A， SALGADO F， SOLAR H， et al. Some immunological properties of lipopolysaccharide from Acinetobacter baumannii[J]. J Med Microbiol， 1999，48（5）：479-483.

[18] ERRIDGE C， MONCAYO-NIETO OL， MORGAN R， et al. Acinetobacter baumannii lipopolysaccharides are potent stimulators of human monocyte activation via Toll-like receptor 4 signalling[J]. J Med Microbiol，2007，56（Pt 2）：165-171.

[19] MOFFATT JH， HARPER M， HARRISON P， et al. Colistin resistance in Acinetobacter baumannii is mediated by complete loss of lipopolysaccharide production[J]. Antimicrob Agents Chemother，2010，54（12）：4971-4977.

[20] LUKE NR， SAUBERAN SL， RUSSO TA， et al. Identifcation and characterization of a glycosyltransferase involved in Acinetobacter baumannii lipopolysaccharide core biosynthesis[J]. Infect Immun，2010，78（5）：2017-2023.

[21] DURANTE-MANGONI E， DEL FRANCO M， ANDINI R， et al. Emergence of colistin resistance without loss of ftness and virulence after prolonged colistin administration in a patient with extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii[J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2015，82（3）：222-226.

[22] NOTO MJ， BOYD KL， BURNS WJ， et al. Toll-Like receptor 9 contributes to defense against Acinetobacter baumannii infection[J]. Infect Immun，2015，83（10）：4134-4141.

[23] BIST P， DIKSHIT N， KOH TH， et al. The Nod1， Nod2， and Rip2 axis contributes to host immune defense against intracellular Acinetobacter baumannii infection[J]. Infect Immun，2014，82（3）：1112-1122.

[24] LUO G， LIN L， IBRAHIM AS， et al. Active and passive immunization protects against lethal， extreme drug resistant-Acinetobacter baumannii infection[J]. PLoS One，2012，7（1）：e29446.

[25] CHOI CH， HYUN SH， KIM J， et al. Nuclear translocation and DNAse I-like enzymatic activity of Acinetobacter baumannii outer membrane protein A[J]. FEMS Microbiol Lett，2008，288（1）：62-67.

[26] CHOI CH， LEE EY， LEE YC， et al. Outer membrane protein 38 of Acinetobacter baumannii localizes to the mitochondria and induces apoptosis of epithelial cells[J]. Cell Microbiol，2005，7（8）：1127-1138.

[27] KIM SA， YOO SM， HYUN SH， et al. Global gene expression patterns and induction of innate immune response in human laryngeal epithelial cells in response to Acinetobacter baumannii outer membrane protein A[J]. FEMS Immunol Med Microbiol，2008，54（1）：45-52.

[28] LEE JS， LEE JC， LEE CM， et al. Outer membrane protein A of Acinetobacter baumannii induces differentiation of CD4+ T cells toward a Th1 polarizing phenotype through the activation of dendritic cells[J]. Biochem Pharmacol，2007，74（1）：86-97.

[29] GADDY JA， TOMARAS AP， ACTIS LA. The Acinetobacter baumannii 19606 OmpA protein plays a role in bioflm formation on abiotic surfaces and in the interaction of this pathogen with eukaryotic cells[J]. Infect Immun，2009，77（8）：3150-3160.

[30] KIM SW， CHOI CH， MOON DC， et al. Serum resistance of Acinetobacter baumannii through the binding of factor H to outermembrane proteins[J]. FEMS Microbiol Lett，2009，301（2）：224-231.

[31] CLEMMER KM， BONOMO RA， RATHER PN. Genetic analysis of surface motility in Acinetobacter baumannii[J]. Microbiology，2011，157（Pt 9）：2534-2544.

[32] MOON DC， CHOI CH， LEE JH， et al. Acinetobacter baumannii outer membrane protein A modulates the biogenesis of outer membrane vesicles[J]. J Microbiol，2012，50（1）：155-160.

[33] RUMBO C， TOMAS M， FERNANDEZ MOREIRA E， et al. The Acinetobacter baumannii Omp33-36 porin is a virulence factor that induces apoptosis and modulates autophagy in human cells[J]. Infect Immun，2014，82（11）：4666-4680.

[34] KULP A， KUEHN MJ. Biological functions and biogenesis of secreted bacterial outer membrane vesicles[J]. Annu Rev Microbiol，2010，64：163-184.

[35] KAPARAKIS-LIASKOS M， FERRERO RL. Immune modulation by bacterial outer membrane vesicles[J]. Nat Rev Immunol，2015，15（6）：375-387.

[36] JUN SH， LEE JH， KIM BR， et al. Acinetobacter baumannii outer membrane vesicles elicit a potent innate immune response via membrane proteins[J]. PLoS One，2013，8（8）：e71751.

[37] LI ZT， ZHANG RL， BI XG， et al. Outer membrane vesicles isolated from two clinical Acinetobacter baumannii strains exhibit different toxicity and proteome characteristics[J]. Microb Pathog，2015，81：46-52.

[38] 張瑞凌， 李志濤， 畢筱剛， 等. 不同耐藥性鮑曼不動桿菌分泌的外膜泡毒力比較 [J]. 中華臨床感染病雜志，2016， 9（ 2 ）：140-145.

[39] JIN JS， KWON SO， MOON DC， et al. Acinetobacter baumannii secretes cytotoxic outer membrane protein A via outer membrane vesicles[J]. PLoS One， 2011，6（2）：e17027.

[40] GARCIA A， SOLAR H， GONZALEZ C， et al. Effect of EDTA on the resistance of clinical isolates of Acinetobacter baumannii to the bactericidal activity of normal human serum[J]. J Med Microbiol， 2000，49（11）：1047-1050.

[41] RUSSO TA， MACDONALD U， BEANAN JM， et al. Penicillin-binding protein 7/8 contributes to the survival of Acinetobacter baumannii in vitro and in vivo[J]. J Infect Dis，2009，199（4）：513-521.

[42] FREGOLINO E， GARGIULO V， LANZETTA R， et al. Identification and structural determination of the capsular polysaccharides from two Acinetobacter baumannii clinical isolates， MG1 and SMAL[J]. Carbohydr Res， 2011，346（7）：973-977.

[43] RUSSO TA， LUKE NR， BEANAN JM， et al. The K1 capsular polysaccharide of Acinetobacter baumannii strain 307-0294 is a major virulence factor[J]. Infect Immun， 2010，78（9）：3993-4000.

[44] ARANDA J， BARDINA C， BECEIRO A， et al. Acinetobacter baumannii RecA protein in repair of DNA damage， antimicrobial resistance， general stress response， and virulence[J]. J Bacteriol，2011，193（15）：3740-3747.

[45] JACOBS AC， HOOD I， BOYD KL， et al. Inactivation of phospholipase D diminishes Acinetobacter baumannii pathogenesis[J]. Infect Immun， 2010，78（5）：1952-1962.

[46] GARCIA-QUINTANILLA M， PULIDO MR， CARRETEROLEDESMA M， et al. Vaccines for antibiotic-resistant bacteria：possibility or pipe dream?[J]. Trends Pharmacol Sci， 2016，37（2）：143-152.

[47] GARCIA-QUINTANILLA M， PULIDO MR， MCCONNELL MJ. First steps towards a vaccine against Acinetobacter baumannii[J]. Curr Pharm Biotechnol， 2013，14（10）：897-902.

[48] MCCONNELL MJ， RUMBO C， BOU G， et al. Outer membrane vesicles as an acellular vaccine against Acinetobacter baumannii[J]. Vaccine， 2011，29（34）：5705-5710.

[49] 趙旭， 肖舒心， 郭蓓寧. 不同免疫抑制狀態(tài)小鼠鮑曼不動桿菌的致病性差異研究[J]. 中國感染與化療雜志， 2015 ，15（2）：155-162.

Research advances in Acinetobacter baumannii infection and host immunity

ZHANG Ruiling, XIAN Ying, ZHANG Kouxing. （General Intensive Care Unit, the Third Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510530, China）

R378

A

1009-7708 ( 2017 ) 02-0224-05

10.16718/j.1009-7708.2017.02.022

2016-04-25

2016-05-22

教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項科研基金項目（20130171110077）。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院綜合ICU，廣州 510530。

張瑞凌（1989—），女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事重癥感染研究。

張扣興，E-mail：kxz6210@126.com。