胃腸道腫瘤的光動(dòng)力治療及其進(jìn)展

曾嘉，梅世文，鄒博遠(yuǎn)，呂雪琰 綜述 李鐵鋼 審校

（1. 北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院 普通外科，北京 102206；2. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 普通外科，湖南 長(zhǎng)沙 410011）

20世紀(jì)初，丹麥的Finsen等[1]最早將光動(dòng)力療法用于治療天花導(dǎo)致的皮膚病變，并于1903年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）是利用光動(dòng)力作用進(jìn)行疾病診斷和治療的一種技術(shù)，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床治療各種腫瘤，如早期肺癌、胃癌、食管癌等。常見(jiàn)的胃腸道腫瘤包括胃腸間質(zhì)瘤、胃癌、結(jié)直腸癌，由于疾病特點(diǎn)，主要應(yīng)用于早期胃癌及晚期腫瘤患者。日本作為胃癌高發(fā)地區(qū)，進(jìn)行了較多的胃癌的光動(dòng)力研究。國(guó)內(nèi)的光動(dòng)力研究已經(jīng)有33年的歷史，Li等[2]于1984年在國(guó)內(nèi)進(jìn)行了肺癌的光動(dòng)力治療。

1 光敏劑介導(dǎo)的光動(dòng)力作用

1.1 光動(dòng)力作用機(jī)制

陽(yáng)離子型光敏劑可以在細(xì)胞內(nèi)聚集，親脂型光敏劑傾向于黏附膜性結(jié)構(gòu)。部分研究[3-4]表明光照導(dǎo)致了光敏劑的重新分布，并且光敏劑細(xì)胞內(nèi)定位的作用機(jī)制已經(jīng)明確，單線態(tài)氧（1O2）作為主要光動(dòng)力產(chǎn)物，其在細(xì)胞內(nèi)存在時(shí)間和擴(kuò)散距離都極短，這就確定了光動(dòng)力療法的致突變潛能很低，其細(xì)胞分解作用可能是由于作為微管的細(xì)胞骨架被破壞導(dǎo)致的。

光動(dòng)力療法由于其氧依賴性，部分腫瘤的缺氧環(huán)境可能限制其效果，但是這種情況可以通過(guò)低光能流率（low fluence rate）或者分級(jí)光照得到改善[5]。Kessel等[6]發(fā)現(xiàn)親脂性、脂質(zhì)體、或脂蛋白結(jié)合的光敏劑，可直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞光過(guò)敏，水溶性光敏劑主要導(dǎo)致瘤內(nèi)血管的光過(guò)敏。Canti等[7]首次報(bào)道了光動(dòng)力療法的免疫效應(yīng)，并且這種免疫效應(yīng)被認(rèn)為在腫瘤破壞以及防止腫瘤復(fù)發(fā)中，起重要作用。Kessel等[8]提出假設(shè)認(rèn)為，線粒體損傷可能是光動(dòng)力療法介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的重要一步。

1.2 光化學(xué)作用

Moan等[9]于1996年觀察到四苯基卟啉四磺酸（TPPS）和四磺酸基酞菁鋁（AlPcS）介導(dǎo)的光動(dòng)力作用可導(dǎo)致溶酶體破裂。將光動(dòng)力療法用于游離被溶酶體或細(xì)胞內(nèi)部膜結(jié)構(gòu)攝取的分子（毒素，DNA碎片等），使其進(jìn)入胞漿。這種光化學(xué)作用也許可以引發(fā)細(xì)胞自噬[4]。

1.3 副作用

光反應(yīng)毒性（phototoxicity）是主要的副作用。靜脈給藥后，光敏劑通過(guò)循環(huán)到達(dá)皮膚聚集，接觸光敏劑部位的皮膚會(huì)對(duì)光照極度敏感，出現(xiàn)光敏性皮炎。視網(wǎng)膜的光敏劑聚集可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜光感應(yīng)相關(guān)的損傷，出現(xiàn)視力減退。但是在良好的避光保護(hù)措施下，所有的光動(dòng)力臨床研究均沒(méi)有報(bào)道過(guò)與此有關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

2 胃腸道腫瘤的光動(dòng)力療法

2.1 胃腸間質(zhì)瘤

胃腸間質(zhì)瘤是胃腸道最常見(jiàn)的間質(zhì)細(xì)胞來(lái)源腫瘤。由于靶向藥物副作用大，除手術(shù)外缺乏有效的根治手段，有必要探索治療胃腸間質(zhì)瘤的新療法。但是目前對(duì)于光動(dòng)力治療胃腸道間質(zhì)瘤，還沒(méi)有相關(guān)的臨床研究。

Tanaka等[10]在2014年報(bào)道了將 chlorin與葡萄糖基結(jié)合，得到葡萄糖結(jié)合二氫卟吩（H2TFPC -SGlc）。H2TFPC-SGlc產(chǎn)生的細(xì)胞毒性是第二代光敏劑talaporin的近30倍。發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)和體外環(huán)境下，葡萄糖結(jié)合二氫卟吩的攝取率，GIST-T1細(xì)胞明顯高于WI-38細(xì)胞和正常組織。這些結(jié)果表明也許葡萄糖基團(tuán)可以增強(qiáng)H2TFPC在GIST-T1細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。該試驗(yàn)觀察到腫瘤組織受損的同時(shí)，正常組織無(wú)損傷。H2TFPC-SGlc介導(dǎo)的光動(dòng)力療法和H2TFPC相比顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

應(yīng)用前景：對(duì)于＜2 cm的胃腸間質(zhì)瘤，通常都在體檢時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，可以嘗試進(jìn)行光動(dòng)力治療。逐漸建立臨床治療的有效性評(píng)估，進(jìn)而可以對(duì)較大的瘤體進(jìn)行光動(dòng)力治療。

2.2 胃癌

在全世界新診斷的腫瘤患者中，10%為胃癌，并且有因癌癥病死的患者中12%是病死于胃癌[11]。日本通過(guò)建立了一套完善的胃癌監(jiān)測(cè)流程，改善了原發(fā)性胃癌患者的整體預(yù)后[12-13]。但是日本的進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后依然很差，腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為12.4%，IV期患者的生存率為15.8%。48.8%的IV期患者病死的原因是腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移。大量的臨床研究致力于減少和處理腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，多使用體循環(huán)輔助化療，灌注化療和放療。但是一些Meta分析表明患者對(duì)于這些療法的獲益很有限[14]。

日本的Mimura等[15]在1996年發(fā)表了1篇回顧性研究，1981—1995年間對(duì)66例早期胃癌患者，7例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行了光動(dòng)力治療。1981年—1990年的病例中，黏膜癌灶的治愈率是57%，黏膜下癌灶的治愈率為53%，固有肌層浸潤(rùn)的癌灶治愈率為0，可能是由于氬氣激光（argon dye laser，ADL）激光束能量不足以穿透至固有肌層激活photofin I。在1990—1995年，他們對(duì)27例早期胃癌患者，5例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行了photofrin II介導(dǎo)的光動(dòng)力治療，將ADL激光更換為更換準(zhǔn)分子激光（excimer dye laser，EDL），該激光相較于持續(xù)照射的ADL有更高的峰值能量脈沖。結(jié)果顯示黏膜癌灶的治愈率為100%，黏膜下癌灶的治愈率為75%，超過(guò)固有肌層浸潤(rùn)的癌灶治愈率為20%。這個(gè)結(jié)果表明了光動(dòng)力可以有效治療早期胃癌，但是不能有效治療進(jìn)展期胃癌。不過(guò)也表明光源的改進(jìn)也是光動(dòng)力研究的重要組成部分。Nakamura等[16]提出的放射動(dòng)力治療（radiodynamic therapy，RDT）也是基于這個(gè)理念產(chǎn)生的，既通過(guò)X射線，又激活光敏劑在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生單線態(tài)氧對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行雙重殺傷作用。

2004年，Takahira等[17]使用photofin對(duì)MKN 45胃癌細(xì)胞系進(jìn)行了光動(dòng)力試驗(yàn)，觀察到細(xì)胞凋亡從線粒體損傷開(kāi)始。該研究確定了光動(dòng)力作用于腫瘤細(xì)胞后，線粒體損傷導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。這是首例報(bào)道了光動(dòng)力作用導(dǎo)致的胃癌細(xì)胞凋亡，并且觀察到伴隨早期線粒體膜電位下降，同時(shí)激活caspase導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。2009年，Nakamura等[18]對(duì)1例無(wú)法手術(shù)的87歲的賁門癌患者進(jìn)行了光動(dòng)力治療。在總共4個(gè)周期的光動(dòng)力治療后，賁門部的巨大腫瘤完全治愈，也沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。并且在2009—2011年接受了光動(dòng)力診斷學(xué)的檢測(cè)。該患者于2011年10月去世（自然死亡）。這表明對(duì)于喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，光動(dòng)力療法不僅可以改善預(yù)后，還可以改善生活質(zhì)量。但是對(duì)于胃賁門部和幽門部腫瘤是否有同樣的效果，需要進(jìn)一步的臨床研究證明。2014年，Tsujimoto等[19]通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)M了腹腔播散的胃癌，使用納米化吲哚青綠（ICG）進(jìn)行光動(dòng)力治療。他們用熒光檢測(cè)的手段發(fā)現(xiàn)只有納米化吲哚青綠在腹膜種植病灶特異性聚集，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠體質(zhì)量減輕的情況和存活率都顯著改善。如果在胃癌手術(shù)患者進(jìn)行術(shù)中光動(dòng)力療法的研究，就能夠評(píng)估是否能夠在術(shù)中抑制腫瘤細(xì)胞播散，改善胃癌術(shù)后患者的預(yù)后。

近年來(lái)，胃癌的光動(dòng)力相關(guān)研究除了驗(yàn)證了新的有效的光敏劑外[20-22]，還發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞的多藥耐藥基因的表達(dá)與否對(duì)光動(dòng)力療法的作用效果影響不大[23]，表明光動(dòng)力療法對(duì)于化療或者靶向藥物治療無(wú)效的患者是可以嘗試的。2016年，日本的Oinuma 等[24]對(duì)18個(gè)中心的共386例胃癌的光動(dòng)力治療的病例進(jìn)行了回顧性研究，在3家主要的醫(yī)院，沒(méi)有手術(shù)指征或內(nèi)鏡下黏膜下切除指征的早期胃癌，其完全緩解率達(dá)到73.7%，而在此之前除了反復(fù)胃鏡檢查，只能依靠手術(shù)切除，而手術(shù)治療除了不同程度的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)之外，也明顯降低了患者的生活質(zhì)量。光動(dòng)力療法的胃癌治療對(duì)于老年人更加安全。

2.3 結(jié)直腸癌

在全世界，對(duì)于結(jié)直腸癌的預(yù)防，腸鏡是至關(guān)重要的。對(duì)55～64歲的人群進(jìn)行乙狀結(jié)腸鏡檢查，表明可以將結(jié)直腸癌的患病率降低33%，病死率降低43%[25-26]。光動(dòng)力療法在結(jié)直腸癌的診斷和預(yù)防方面十分有優(yōu)勢(shì)，使用或更換光源也十分便利，除了可以發(fā)現(xiàn)肉眼難以分辨的病灶外，靜脈注射光敏劑后，檢查的同時(shí)就可以持續(xù)光源照射進(jìn)行治療。中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，已經(jīng)有使用光動(dòng)力療法治愈巨大低位直腸環(huán)狀絨毛狀腺瘤的臨床病例，這表明一旦結(jié)直腸光動(dòng)力治療普及，癌前病變進(jìn)展為結(jié)直腸癌的發(fā)病率將大幅度降低，并且對(duì)于重度不典型增生和局灶癌變等情況也可以通過(guò)光動(dòng)力療法預(yù)防其進(jìn)一步發(fā)展。

Krasner[27]從1983—1989年使用釔鋁石榴石激光內(nèi)鏡下治療了共93例無(wú)法手術(shù)的結(jié)直腸癌患者，其中18例患者合并良性廣基腺瘤性息肉。釔鋁石榴石激光治療對(duì)于緩解癥狀有一定效果，其中4名患者的癥狀幾乎完全消失，良性息肉治療效果良好。盡管光動(dòng)力療法對(duì)于小的腫瘤有效，但是對(duì)于較大瘤體需要進(jìn)一步研究。這個(gè)臨床研究使用的是激光消融的方法，并不是嚴(yán)格意義的使用光敏劑進(jìn)行的光動(dòng)力療法，但是證實(shí)了在腸道內(nèi)使用激光是安全可靠的。1986年，Herrera-Ornelas等[28]對(duì)14例姑息切除術(shù)后或復(fù)發(fā)的直腸癌患者（3例為肛管鱗癌）進(jìn)行了光動(dòng)力治療。該研究中所有的復(fù)發(fā)病灶在光動(dòng)力療法后進(jìn)行了手術(shù)切除。對(duì)于3例無(wú)法手術(shù)切除的患者，盆腔受侵犯導(dǎo)致的疼痛，光動(dòng)力療法明顯緩解了患者的疼痛。該研究表明光動(dòng)力療法安全可耐受，并且可以接受反復(fù)治療，對(duì)于預(yù)防和治療結(jié)直腸癌的盆會(huì)陰復(fù)發(fā)有效。1990年，Barr等[29]對(duì)10例無(wú)法手術(shù)的結(jié)直腸癌患者（44～90歲，平均年齡73歲）進(jìn)行了光動(dòng)力治療，其中8例降結(jié)腸巨大腫瘤患者，在光動(dòng)力療法治療后腸腔內(nèi)瘤體基本消失，變?yōu)楦呒?jí)別上皮內(nèi)瘤變。1995年，Harlow等[30]對(duì)8例患者進(jìn)行光動(dòng)力治療，其中7例直腸癌，1例肛管鱗癌。姑息切除后接受光動(dòng)力療法的患者中位生存期為24.5個(gè)月，所有患者均沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。1991年，Kashtan 等[31]進(jìn)行了光動(dòng)力治療直腸癌的I/II期臨床試驗(yàn)，6名患者中有5例治療有效，沒(méi)有出現(xiàn)壞死感染相關(guān)的并發(fā)癥。這些研究表明了光動(dòng)力療法對(duì)于惡性腫瘤的局部抑制能力，甚至可以降低腫瘤原發(fā)灶的組織學(xué)分級(jí)，并且其安全性得到了驗(yàn)證。

由于胃腸道是一個(gè)相對(duì)缺氧環(huán)境，因此有必要證明光敏劑介導(dǎo)的光動(dòng)力作用在此環(huán)境中能產(chǎn)生作用，2013年Wawrzyniec等[32]通過(guò)在體外缺氧環(huán)境下進(jìn)行結(jié)腸癌細(xì)胞的5-ALA介導(dǎo)的光動(dòng)力作用，發(fā)現(xiàn)其作用效果和對(duì)照組沒(méi)有差別，由此證明了光動(dòng)力作用不受腫瘤細(xì)胞所處的外部環(huán)境的氧濃度影響，而與細(xì)胞內(nèi)能否產(chǎn)生單線態(tài)氧有關(guān)。為光動(dòng)力治療胃腸道腫瘤的臨床研究的可行性提供了有力的證據(jù)。2015年，Kim 等[33]研究發(fā)現(xiàn)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G2（ABCG2）低表達(dá)的SW480結(jié)腸癌細(xì)胞系，其光動(dòng)力作用效果明顯高于ABCG2高表達(dá)的HT29細(xì)胞系，可能是由于ABCG2蛋白與光敏劑的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。雖然ABCG2蛋白在結(jié)直腸癌細(xì)胞中表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制并不十分明確，但是這個(gè)發(fā)現(xiàn)為將來(lái)使用靶向基團(tuán)結(jié)合光敏劑及納米化光敏劑的研究提供了思路。2016年，劉志鵬等[34]通過(guò)X射線激發(fā)Cu-Cy介導(dǎo)的光動(dòng)力治療，進(jìn)行了體外及動(dòng)物試驗(yàn)， 實(shí)驗(yàn)組Cu-Cy聯(lián)合X線照射處理的SW620細(xì)胞生長(zhǎng)活性明顯降低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2及自噬相關(guān)蛋白LC3B、P62在實(shí)驗(yàn)組高表達(dá)。他們通過(guò)電鏡觀察到了細(xì)胞內(nèi)自噬體增加，線粒體結(jié)構(gòu)的改變。該研究表明光動(dòng)力療法不僅可以使用各種波長(zhǎng)的光源，也可以使用放射性元素或粒子加速器產(chǎn)生的射線激發(fā)光敏劑。放射性粒子由于局部放射性強(qiáng)，很多直腸癌晚期無(wú)法手術(shù)的患者，也許可以嘗試靜脈注射光敏劑以觀察這類腫瘤患者的預(yù)后，如生存期或生活質(zhì)量的改善情況。2017年，Kukcinaviciute 等[35]在通過(guò)間-四羥基苯二氫卟酚（mTHPC）介導(dǎo)的光動(dòng)力作用治療5-FU化療耐藥的HCT116細(xì)胞系，顯示了在化療耐藥的情況下，光動(dòng)力療法仍能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。將來(lái)化療耐藥的結(jié)直腸癌患者可以嘗試進(jìn)行光動(dòng)力治療，但是目前缺少大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究。

近3年來(lái)，關(guān)于光動(dòng)力療法和腫瘤細(xì)胞自噬相關(guān)的研究也開(kāi)始出現(xiàn)，Wei 等[36]在2014年通過(guò)結(jié)直腸癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)抑制細(xì)胞自噬可以增強(qiáng)光動(dòng)力作用效果。Zió?kowska 等[37]在2016年發(fā)現(xiàn)了Beclin-1, Atg7和LC3等自噬相關(guān)標(biāo)記分子，在使用5-ALA介導(dǎo)的光動(dòng)力作用后的SW620結(jié)腸腺癌細(xì)胞中高表達(dá)。該研究進(jìn)一步說(shuō)明了光動(dòng)力作用導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞的自噬增強(qiáng)。Xiong等[38]在2017年發(fā)表的文獻(xiàn)中，發(fā)現(xiàn)使用自噬抑制劑結(jié)合photosan II介導(dǎo)的光動(dòng)力療法作用于SW620細(xì)胞系的荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)腫瘤的體積顯著抑制。細(xì)胞自噬作為細(xì)胞的一種調(diào)節(jié)機(jī)制不能單純認(rèn)為是破壞細(xì)胞結(jié)果，其也有吞噬細(xì)胞內(nèi)異常產(chǎn)物的能力，有可能削弱光動(dòng)力導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。光動(dòng)力療法的研究未來(lái)會(huì)伴隨腫瘤凋亡、自噬等機(jī)制的研究協(xié)同進(jìn)行。

3 術(shù)中光動(dòng)力應(yīng)用

Ris等[39]在1996年報(bào)道了術(shù)中使用光動(dòng)力療法，總計(jì)8例患者，接受了開(kāi)胸手術(shù)切除腫瘤，光敏劑采用間-四羥基苯二氫卟酚（mTHPC）。腫瘤部位出現(xiàn)了缺血壞死，這表明控制腫瘤原發(fā)部位的擴(kuò)散有效，但是沒(méi)有長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，無(wú)法評(píng)估患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。不過(guò)該研究為術(shù)中應(yīng)用光動(dòng)力療法的安全性提供了有利證據(jù)。Peloso等[40]在2013年報(bào)道了使吲哚青綠（indocyanine green，ICG）熒光對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行術(shù)中顯影。借助了近紅外相機(jī)（又被稱為photodynamic eye，PDE），通過(guò)光動(dòng)力作用進(jìn)行腫瘤定位，確定了各個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶的準(zhǔn)確邊界。很多胃腸道的惡性腫瘤進(jìn)展期患者的根治手術(shù)，經(jīng)常會(huì)遇到進(jìn)展期腫瘤和周圍組織器官粘連的現(xiàn)象，術(shù)中光動(dòng)力可以確保腫瘤盡可能完整切除，以及最大限度地減少對(duì)周圍臟器的損傷。

4 未來(lái)展望

綜上，在治療胃腸道外科疾病時(shí)，現(xiàn)有的臨床抗腫瘤治療的有效性并不十分令人滿意，雖然放療、化療及靶向治療等多方法聯(lián)合應(yīng)用治療腫瘤有一定的效果，但是對(duì)于晚期腫瘤患者，仍然不能明顯提高生存率和改善其生活質(zhì)量。未來(lái)光動(dòng)力療法的研究方向：⑴ 基于納米科技平臺(tái)的光動(dòng)力療法；⑵ 胃腸道腫瘤的光動(dòng)力治療有很大的研究空間，尤其是對(duì)患者預(yù)后和生活質(zhì)量改善程度的相關(guān)研究；⑶ 隨著腫瘤分子病理、分子生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，光動(dòng)力的分子作用機(jī)制的研究將更加完善，尤其是靶向光動(dòng)力治療有可能和靶向藥物治療共同發(fā)展；⑷ 術(shù)中光動(dòng)力輔助應(yīng)用，對(duì)于確定腫瘤邊界，對(duì)切緣鏡下殘留的患者可能可以和術(shù)中腹腔內(nèi)化療進(jìn)行對(duì)照研究，可以評(píng)估其抑制術(shù)中播散的能力。

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