兒童皮膚病學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀與未來

姚志榮

200092上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科

·專論·

兒童皮膚病學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀與未來

姚志榮

200092上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科

兒童皮膚病學(xué)既是皮膚病學(xué)的一部分，又是一個(gè)相對(duì)完整獨(dú)立的體系。兒童皮膚病有其獨(dú)特性，主要表現(xiàn)在兒童的皮膚組織結(jié)構(gòu)、生理代謝、疾病譜及其對(duì)局部和系統(tǒng)用藥的代謝特點(diǎn)均與成人有較大的差異。但兒童皮膚病又是我們?nèi)祟惼つw某一個(gè)階段的異常，有些表現(xiàn)持續(xù)至成年以后，有些甚至在成年階段進(jìn)一步演化，因此我們又需要用整體的觀念去看待兒童皮膚病的發(fā)生、發(fā)展和演化，而不能將兩個(gè)階段完全割裂開來?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)特別是分子生物學(xué)與免疫學(xué)的發(fā)展，帶來了皮膚病學(xué)多方面認(rèn)識(shí)的革命，毫無疑問，也影響了兒童皮膚病學(xué)的發(fā)展，尤其體現(xiàn)在遺傳性皮膚病、變態(tài)反應(yīng)性皮膚病、感染性皮膚病、腫瘤性皮膚病、激光醫(yī)學(xué)與美容等多個(gè)方面。本文主要從這些方面進(jìn)行回顧和展望。

一、遺傳性皮膚病

在過去10年中，遺傳性皮膚病在基因診斷、致病基因探索、產(chǎn)前基因診斷方面取得重要進(jìn)展，基因治療也進(jìn)展迅速。

1.基因診斷：對(duì)于單基因遺傳性皮膚病，基因診斷已是公認(rèn)的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。隨著新一代測(cè)序技術(shù)尤其是外顯子組測(cè)序、全基因組測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，單基因病致病基因的探索與鑒定取得了驚人的進(jìn)展：大部分常見的單基因遺傳性皮膚病的致病基因已被發(fā)現(xiàn)，罕見的單基因遺傳性皮膚病致病基因的發(fā)現(xiàn)也較以往難度明顯下降。近年來，國內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的重要單基因皮膚病致病基因包括致遺傳性大皰性表皮松解癥的KLHL24基因（編碼泛素連接酶底物受體）突變［1］、致PLACK 綜合征（泛發(fā)性皮膚剝脫、白甲、肢端點(diǎn)狀角化、唇炎及指節(jié)墊）的CAST基因突變［2］、致家族性反向性痤瘡的NCSTEN基因（編碼γ-分泌酶不同亞單位）突變［3］以及Olmsted綜合征的致病基因TRPV3［4］和泛發(fā)性屈側(cè)網(wǎng)狀色素沉著癥的致病基因POFUT1［5］等。

在技術(shù)層面，隨著生物芯片及高通量測(cè)序技術(shù)的推廣，基因診斷已可常規(guī)應(yīng)用于臨床，這對(duì)臨床表型復(fù)雜、異質(zhì)性強(qiáng)的疾病如遺傳性大皰性表皮松解癥、先天性魚鱗病等的精準(zhǔn)診斷具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。在此基礎(chǔ)上，先天性魚鱗病也不再單純基于臨床表型分類，而是結(jié)合不同的致病基因，分為非綜合征型魚鱗?。▽こＰ汪~鱗病、X連鎖隱性遺傳魚鱗病、常染色體隱性遺傳魚鱗病、角蛋白相關(guān)魚鱗病等）和綜合征型魚鱗?。?］。與此同時(shí)，在基因型-表型互相印證的過程中，臨床上遺傳異質(zhì)性的種種現(xiàn)象得到解釋，如棘狀禿發(fā)性毛發(fā)角化病（KSFD）和毛囊魚鱗病-禿發(fā)-畏光綜合征（IFAP）其實(shí)都是由MBTPS2基因突變導(dǎo)致［7?8］；同樣是角蛋白5基因，可以導(dǎo)致屈側(cè)網(wǎng)狀色素沉著癥［9］、Galli?Galli綜合征［10］以及單純型遺傳性大皰性表皮松解癥［11］。

外顯子組測(cè)序、全基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展不但在單基因病領(lǐng)域貢獻(xiàn)突出，對(duì)推動(dòng)多基因病的認(rèn)識(shí)也發(fā)揮了重要作用。膿皰性銀屑病作為尋常性銀屑病的異型，以往對(duì)它的發(fā)病機(jī)制并不清楚。2011年以來，利用全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)在亞洲、歐洲、非洲多個(gè)種族的30%以上的膿皰性銀屑病尤其是兒童期發(fā)病的膿皰性銀屑病家系中，疾病呈與IL36RN基因相關(guān)的單基因遺傳模式［12］。又如2017年，利用二代測(cè)序在4個(gè)特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）家系中發(fā)現(xiàn)8個(gè)重癥AD患者攜帶CARD11基因雜合突變，并證實(shí)突變與疾病的發(fā)生相關(guān)，也就是說，部分重癥AD的發(fā)生遵循單基因遺傳病的模式［13］?？梢?，單基因遺傳模式可存在于部分多基因病患者中，借此可將復(fù)雜的多基因遺傳病從發(fā)病機(jī)制上進(jìn)行區(qū)分，為探索不同的診治方案打下基礎(chǔ)。可以預(yù)見，未來基因診斷的重點(diǎn)將逐漸由單基因病向多基因病轉(zhuǎn)移，多基因病中的遺傳因素如嵌合、寡基因遺傳、雙等位基因、多等位基因等有望一一得到闡釋。

2.產(chǎn)前基因診斷：基因診斷是產(chǎn)前基因診斷的基礎(chǔ)，產(chǎn)前基因診斷主要針對(duì)單基因病開展。檢測(cè)手段可分為胎兒皮膚活檢及病理、胎兒DNA檢測(cè)兩種方式。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，基于DNA分析的產(chǎn)前基因診斷早已取代前一種方式，而后者根據(jù)胎兒組織獲取方式不同分為絨毛膜取樣、羊膜腔穿刺、無創(chuàng)性產(chǎn)前檢測(cè)、植入前遺傳檢測(cè)。隨著試管嬰兒、生物芯片技術(shù)、高通量測(cè)序的興起，近10年胚胎植入前遺傳學(xué)診斷和遺傳學(xué)篩查成為最快的發(fā)展部分，已可用基于單核苷酸多態(tài)性（SNP）分型的基因芯片、基于aCGH的染色體芯片技術(shù)或靶向測(cè)序?qū)χ踩肭芭咛ミM(jìn)行基因檢測(cè)鑒定［14］。

3.基因治療：在世界范圍內(nèi)，遺傳性皮膚病的基因治療近年發(fā)展迅速，涉及的病種包括厚甲癥、羊毛狀發(fā)、遺傳性大皰性表皮松解癥等。其中，在人體實(shí)施開展的病種主要是遺傳性大皰性表皮松解癥。2006年，Mavilio等［15］從層粘連蛋白5?β3（LAM5?β3）缺陷的交界型遺傳性大皰性表皮松解癥（JEB）成人患者分離出表皮干細(xì)胞，將表達(dá)正常LAM5?β3 cDNA（編碼LAM5?β3）的反轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)染入干細(xì)胞，培養(yǎng)得到含正常基因的表皮移植物，經(jīng)外科手術(shù)將9片移植物移植到患者的大腿區(qū)域；觀察1年后發(fā)現(xiàn)，體外基因治療JEB能實(shí)現(xiàn)功能性校正。2014年，歐洲和美國實(shí)驗(yàn)人員再次用同樣方式治療1例隱性遺傳營養(yǎng)不良型表皮松解癥（RDEB）患者，將表達(dá)全長Ⅶ型膠原基因的cDNA通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體導(dǎo)入表皮干細(xì)胞，再將培養(yǎng)的6片5 cm×7 cm大小的表皮移植到患處，1個(gè)月后移植組織存活并修復(fù)皮膚，局部Ⅶ型膠原表達(dá)升高［16］。同樣在2014年，Cogan等［17］針對(duì)無義突變導(dǎo)致的隱性遺傳大皰性表皮松解癥開展治療，即將氨基糖苷類抗生素與RDEB患者的角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在體外共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)氨基糖甙類抗生素可劑量依賴性抑制終止密碼子效應(yīng)，使成纖維細(xì)胞合成和分泌功能性Ⅶ型膠原，從而逆轉(zhuǎn)RDEB患者的細(xì)胞表型，并且在體外證實(shí)，這些蛋白可組裝于真表皮交界處起作用，這為氨基糖苷類抗生素用于治療終止密碼子突變導(dǎo)致的遺傳性皮膚病奠定基礎(chǔ)［17］。在這里，氨基糖苷類抗生素其實(shí)是一種促通讀藥物，即利用藥物提高核糖體對(duì)mRNA信息誤讀，將終止密碼子當(dāng)成有義密碼子，使肽鏈延長。然而氨基糖苷類藥物的毒性限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，最新研究表明氨氯地平可在體外細(xì)胞水平抑制無義突變所致的Ⅶ型膠原基因編碼的mRNA降解，延長COL7A1轉(zhuǎn)錄本長度，有望成為治療Ⅶ型膠原基因無義突變所致RDEB的一類新促通讀藥物［18］。

二、變態(tài)反應(yīng)性皮膚病

兒童過敏性皮膚病中，AD患病率逐年升高，對(duì)兒童身心健康影響很大，在此詳細(xì)闡述其最新進(jìn)展。

1.發(fā)病率：2013年，我院皮膚科聯(lián)合全國十余家單位共同開展了中國十二城市1～7歲兒童AD流行病學(xué)調(diào)查，所有入組對(duì)象都由統(tǒng)一培訓(xùn)的皮膚科臨床醫(yī)生現(xiàn)場(chǎng)詢問病史、體格檢查后給予診斷，結(jié)果顯示，在所有入組的13 998名兒童中，12.94%的兒童患有AD，其中輕癥AD占74.6%［19］。

2.發(fā)病機(jī)制：已發(fā)現(xiàn)的AD易感基因，從功能上分為兩大類：①參與天然免疫及適應(yīng)性免疫的基因；②編碼調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化的蛋白基因，影響皮膚屏障功能。天然免疫系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的編碼基因包括NOD1、NOD2、TLR2、CD14、DEFB1，它們?cè)诜烙腥痉矫孀饔弥匾?；適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中相關(guān)基因包括Th2細(xì)胞因子及一系列趨化因子、白細(xì)胞介素4（IL4）、IL4RA、IL13、胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP）、趨化因子受體5（CCR5）以及CARD11基因。CARD11參與構(gòu)成影響免疫細(xì)胞表面受體與NF?κB結(jié)合的重要聯(lián)系蛋白，它的雜合突變與“特應(yīng)性體質(zhì)”相關(guān)，并提示重癥AD可能是一種單基因突變所致的免疫異常性疾?。?3］。與皮膚屏障功能相關(guān)的基因包括中間絲聚合蛋白（filaggrin，F(xiàn)LG）基因、兜甲蛋白（LOR）基因、外皮蛋白（IVL）基因、絲氨酸蛋白酶抑制劑基因SPINK5等［20］。在這些基因中，最受關(guān)注的當(dāng)屬FLG基因，該基因是半顯性遺傳的尋常型魚鱗病的致病基因，也被發(fā)現(xiàn)是AD最強(qiáng)的遺傳易感基因，F(xiàn)LG基因突變攜帶率在全世界不同種族人群為10%～50%，在中國北方與南方人群中分別為26.0%和31.4%，其中3321delA和K4671X是中國南北方漢族人群共有的高頻突變［21?23］。不過，大部分AD患者并不攜帶FLG基因突變，60%攜帶FLG突變的患者并沒有AD，所以FLG基因突變并不是AD發(fā)生的充分或必要條件［24］。

早期研究發(fā)現(xiàn)AD患者急性期皮損和外周血中Th2型細(xì)胞因子顯著增多，而Th1型細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子則減少，因此認(rèn)為AD是由Th1/Th2免疫失衡引起。但近年研究發(fā)現(xiàn)Th1型細(xì)胞因子也與AD的發(fā)病密切相關(guān)，如AD皮損中IFN?γ表達(dá)就與皮損嚴(yán)重程度相關(guān)［25］。另外IFN?γ可下調(diào)長鏈神經(jīng)酰胺的合成酶類，損害皮膚屏障的滲透功能［26］。隨著對(duì)Th17型細(xì)胞功能被進(jìn)一步認(rèn)知，發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞可誘導(dǎo)炎癥因子IL?17、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）?β、IL?6表達(dá)，促進(jìn)Th2型記憶細(xì)胞擴(kuò)增和極化。另一方面，IL?17可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞高表達(dá)抗菌肽，但AD急性期高表達(dá)的IL?4和IL?13會(huì)抑制這一作用［27］，因此AD患者皮膚上常出現(xiàn)金黃色葡萄球菌的定植。Th22型細(xì)胞可高表達(dá)CCL17，后者結(jié)合Th2細(xì)胞表達(dá)的CCR4，從而招募Th2型細(xì)胞至皮損處。另有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL?22可下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中FLG、兜甲蛋白等的表達(dá)水平。因此AD患者免疫微環(huán)境中以Th2/Th22細(xì)胞為主的亞群優(yōu)勢(shì)是AD發(fā)病的關(guān)鍵［28?29］。近年來發(fā)現(xiàn)，存在于人肺、外周血、消化道、皮膚、鼻腔鼻竇的2組固有淋巴樣細(xì)胞能產(chǎn)生大量Th2型炎癥因子，參與AD發(fā)生，還能表達(dá)CD154，刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IgE［30?31］。另外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）可抑制CD4+效應(yīng)性T細(xì)胞活化和增殖，在調(diào)節(jié)過敏性應(yīng)答和自身免疫性應(yīng)答中起重要作用，可能成為研究AD發(fā)病機(jī)制的重點(diǎn)。但不同實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在AD皮損中Treg可表達(dá)增高、正常表達(dá)或不表達(dá)［32?33］。TSLP是與皮膚和呼吸道過敏性疾病密切相關(guān)的重要促炎因子，具有多種效應(yīng)細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。TSLP與IL?25、IL?33均可促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生，且新近研究發(fā)現(xiàn)TSLP對(duì)Th2型記憶細(xì)胞的生成和維持起到重要作用。TSLP還可依賴STAT?3途徑下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中FLG的表達(dá)［34］。

皮膚菌群生態(tài)失調(diào)是AD的一個(gè)重要特征。目前，不僅發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌的定植十分常見并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，還發(fā)現(xiàn)在皮損部位菌群多樣性下降，表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌相對(duì)豐富而丙酸桿菌較少；此外，皮損部位馬拉色菌減少，而非馬拉色菌的真菌定植多樣性增加［35］。

皮膚屏障功能缺陷是近年來認(rèn)識(shí)的AD發(fā)病的重要因素。受損的皮膚屏障功能與異常免疫所致的皮膚炎癥反應(yīng)間存在相互作用。皮膚屏障不穩(wěn)定是刺激角質(zhì)形成細(xì)胞活化的內(nèi)源性因素，后者可釋放趨化因子吸引T細(xì)胞、天然免疫的細(xì)胞因子、促Th2型炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子以及朗格漢斯細(xì)胞誘導(dǎo)皮膚炎癥反應(yīng)；而皮膚屏障受損及異常的免疫環(huán)境共同促進(jìn)過敏原入侵皮膚，產(chǎn)生致敏反應(yīng)。相反，皮膚免疫異常所致的炎癥反應(yīng)又對(duì)皮膚屏障有破壞作用，兩者交互作用共同推進(jìn)AD的進(jìn)程。

3.診斷：有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生做出的臨床診斷是AD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。為了保證臨床診斷的同一性，可由一組有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生對(duì)某個(gè)病例做出診斷［36］。在中國，大部分皮膚科醫(yī)生對(duì)于AD認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致診斷率嚴(yán)重偏低。許多輕癥或是皮損不典型的AD患者，不能符合任何國際上經(jīng)典的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要臨床醫(yī)師結(jié)合病史、細(xì)微體征作出正確診斷，而不是簡(jiǎn)單套用國際診斷標(biāo)準(zhǔn)。中國醫(yī)生在疾病的認(rèn)識(shí)與診斷上，與國際觀點(diǎn)仍存在距離，需要更多的臨床數(shù)據(jù)、更深入的交流，達(dá)成一致［37］。

4.治療：根據(jù)疾病嚴(yán)重程度的不同，AD遵循階梯式的治療原則。以外用潤膚劑、回避誘因和健康教育為基礎(chǔ)，急性發(fā)作期外用糖皮質(zhì)激素仍然是一線治療，對(duì)于緩解期的維持治療以及特殊部位（薄嫩、皺褶部位），鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是一個(gè)重要的替代選擇。對(duì)于外用治療不能控制的患者，要注意查找誘因，此外，可選擇系統(tǒng)使用環(huán)孢素及其他免疫抑制劑，或選擇性聯(lián)合光療、過敏原特異性免疫治療及生物制劑［24，38］。最新的研究證據(jù)表明：①過敏原特異性免疫治療對(duì)AD有益［39?40］；②合理間斷使用糖皮質(zhì)激素對(duì)人體風(fēng)險(xiǎn)低，如一項(xiàng)為期5年的觀察將弱效、中效糖皮質(zhì)激素間斷外用于3～12月齡嬰兒不會(huì)引起皮膚萎縮［41］；③沒有任何直接臨床證據(jù)表明使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑會(huì)引起淋巴瘤或非黑素瘤類皮膚癌，但為避免可能誘發(fā)的皮膚癌，不能同時(shí)聯(lián)合光療［21］；④針對(duì)AD發(fā)病機(jī)制中的不同靶點(diǎn)，開發(fā)了小分子化合物及生物制劑作為靶向治療藥物，可針對(duì)皮膚屏障、炎癥復(fù)合物、瘙癢復(fù)合物及特異免疫學(xué)靶點(diǎn)［38，41］。其中，非類固醇藥物磷酸二酯酶4 抑制劑crisaborole已被證實(shí)局部外用具有明確療效和較好的安全性［42］，而Dupilumad作為IL?4受體拮抗劑抑制Th2型炎癥反應(yīng)相關(guān)的IL?4、IL?13介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，有望成為系統(tǒng)抗炎治療新的突破［43?44］；⑤利多卡因靜脈封閉治療AD的機(jī)制之一是通過Smad3/TGF?β信號(hào)通路上調(diào)AD患者及小鼠模型皮損中Treg細(xì)胞比例、在體外促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，從而達(dá)到抑制炎癥的作用［45］。

5.預(yù)防：檢測(cè)新生兒皮膚經(jīng)皮水分丟失、皮膚表面金黃色葡萄球菌分布密度可以預(yù)測(cè)未來AD的發(fā)病概率［46］。關(guān)于AD的預(yù)防，最新研究表明：①新生兒早期全身外用潤膚劑可降低易感嬰兒的患病率［47?48］；②低水平維生素D3與AD發(fā)生率高相關(guān)，適當(dāng)補(bǔ)充可改善癥狀，水平過高會(huì)增加疾病風(fēng)險(xiǎn)［49?50］；③益生菌對(duì)于AD的預(yù)防效果存在爭(zhēng)議［51?52］。

三、感染性皮膚病

感染性皮膚病是病因相對(duì)明確、治療方法較為可靠的一類疾病。但是，這類皮膚病的病原體仍在發(fā)生變化，隨之疾病的臨床表型、診斷甚至治療也會(huì)改變，并且病毒感染又能導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性皮膚病、腫瘤性疾病的發(fā)生。

1.特殊腸道病毒型別感染導(dǎo)致變異的手足口?。杭膊”O(jiān)控及快速的病毒分子鑒定手段，可以將手足口病致病株鑒定到種及血清型水平。病毒分型技術(shù)與臨床特征分析相結(jié)合的分析手段，為進(jìn)一步研究病毒類型與流行病學(xué)和臨床表型相關(guān)性提供了條件。研究結(jié)果顯示，腸道病毒EV71型導(dǎo)致的重癥病例數(shù)明顯高于其它病毒型別［53］。而近年來，分離率明顯上升的柯薩奇病毒A6型導(dǎo)致的皮膚感染往往分布廣泛，除手、足、口等典型部位外，還可累及面頸、四肢和軀干等少見部位。另外，我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，從2012年末起，上海地區(qū)柯薩奇A6病毒相關(guān)手足口病暴發(fā)流行株中存在一類型間重組的柯薩奇A6病毒毒株，占流行株的21.9%（64/292）。分子分析顯示，該重組病毒的非結(jié)構(gòu)基因2C區(qū)域來源于柯薩奇A4病毒。臨床分析顯示，重組柯薩奇A6病毒較非重組柯薩奇A6病毒更易導(dǎo)致泛發(fā)的皮疹［54］。

2.皮膚細(xì)菌感染耐藥性問題的顯現(xiàn)：細(xì)菌性皮膚病常見的病原菌是金黃色葡萄球菌和鏈球菌，銅綠假單胞菌感染的發(fā)生率有增加的趨勢(shì)。幾乎所有金黃色葡萄球菌菌株均可產(chǎn)生青霉素酶，因此對(duì)青霉素和氨芐西林有抗藥性，1/4～1/2的膿皰瘡和癤腫病例對(duì)紅霉素耐藥。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是一種多重耐藥菌，具有能夠編碼青霉素結(jié)合蛋白2a（PBP2a）的mecA基因，而MRSA對(duì)目前所有的β?內(nèi)酰胺類抗生素均耐受，因此導(dǎo)致其多重耐藥性。除萬古霉素對(duì)MRSA仍然具有較強(qiáng)的抗菌活性外，外用莫匹羅星也對(duì)MRSA具有較好的抗菌活性，而且對(duì)耐多種抗生素的耐藥菌株也有效。

瑞他帕林、莫匹羅星和夫西地酸是局部治療膿皰瘡的主要藥物。然而，細(xì)菌耐藥問題的逐年顯現(xiàn)以及MRSA、耐大環(huán)內(nèi)酯類鏈球菌和耐莫匹羅星鏈球菌的發(fā)現(xiàn)［55?56］，使得膿皰瘡的治療也發(fā)生變化。系統(tǒng)用藥方面，紅霉素及青霉素已不作為常規(guī)選擇，取而代之的是半合成青霉素和頭孢菌素類藥物。而且，當(dāng)懷疑為MRSA感染時(shí)，可結(jié)合藥敏結(jié)果選用克林霉素、四環(huán)素類等藥物，同時(shí)注意其不良反應(yīng)及對(duì)兒童的不良影響［57］。今后，米諾環(huán)素、奧澤沙星等外用藥物將可能應(yīng)用于膿皰瘡等細(xì)菌感染性皮膚病的治療［58］。

3.EB病毒（EBV）感染可導(dǎo)致藥物超敏反應(yīng)綜合征：EBV原發(fā)感染在兒童常見，且多無癥狀或表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥。原發(fā)感染后，絕大部分進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，部分患者呈慢性活動(dòng)性EBV感染狀態(tài)。近年發(fā)現(xiàn)，EBV感染與一些皮膚疾病如種痘樣水皰病、種痘樣水皰病樣淋巴細(xì)胞增殖性病變、結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）等相關(guān)。2015年，Nanishi等報(bào)道原發(fā)EBV感染導(dǎo)致藥物超敏反應(yīng)綜合征，該患者經(jīng)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)證實(shí)存在藥物過敏；作者還指出，藥物超敏反應(yīng)綜合征與傳染性單核細(xì)胞增生癥的主要區(qū)別是后者起病急、伴高熱，無可疑用藥史，皮疹瘙癢程度較前者輕，病程短，皮疹消退較快，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)可協(xié)助明確。這種現(xiàn)象被認(rèn)為是潛在的病毒感染影響了機(jī)體免疫系統(tǒng)，引發(fā)藥物過敏反應(yīng)［59］。

四、皮膚腫瘤

在兒童，嬰兒血管瘤（IH）是常見的血管性腫瘤，好發(fā)于頭面部，發(fā)病機(jī)制尚未明確。依據(jù)發(fā)病部位、面積、深度和伴發(fā)的并發(fā)癥，IH可分為高、中、低風(fēng)險(xiǎn)3個(gè)級(jí)別：高風(fēng)險(xiǎn)血管瘤應(yīng)盡早口服普萘洛爾或系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療；中風(fēng)險(xiǎn)血管瘤可外用β受體阻滯劑并用脈沖染料激光治療，若不能控制瘤體生長，則遵循高風(fēng)險(xiǎn)血管瘤方案；低風(fēng)險(xiǎn)血管瘤，可以隨診觀察或嘗試外用藥物治療，如果瘤體生長迅速，則遵循中風(fēng)險(xiǎn)血管瘤方案。局部治療適用于低中風(fēng)險(xiǎn)級(jí)、淺表型或早期深在型IH：外用藥物包括β受體阻滯劑類（如普萘洛爾軟膏、噻嗎洛爾滴眼液）以及5%咪喹莫特乳膏；局部注射藥物包括糖皮質(zhì)激素、平陽霉素及其他抗腫瘤藥物；脈沖激光通常為585/595 nm脈沖染料激光、Nd：YAG激光；如部分IH患兒經(jīng)過非手術(shù)治療，仍會(huì)遺留明顯外觀或功能問題，可選擇手術(shù)治療。系統(tǒng)治療適用于中高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)或合并一定并發(fā)癥的IH。普萘洛爾是最重要的口服藥物。Léauté?Labrèze等2008年首先報(bào)道口服普萘洛爾治療重癥IH［60］，2015年發(fā)表口服普萘洛爾治療IH的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果［61］，進(jìn)一步證實(shí)口服普萘洛爾治療IH的有效性和科學(xué)性。其次是糖皮質(zhì)激素，可用于具有系統(tǒng)用藥適應(yīng)證但不適合普萘洛爾治療的病例。

血管內(nèi)皮瘤是一類血管內(nèi)皮來源的增殖性良性、交界性或惡性腫瘤，包括Kaposi型血管內(nèi)皮瘤、叢狀血管瘤、梭形細(xì)胞血管內(nèi)皮瘤等類型。盡管少見，但因可引起Kasabach?Merritt現(xiàn)象，治療棘手。除了手術(shù)切除、系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素和長春新堿或環(huán)磷酰胺外，口服西羅莫司成為一種新療法并具有很好的應(yīng)用前景，有望成為控制Kaposi型血管內(nèi)皮瘤和叢狀血管瘤的一線治療方法［62］。此外，西羅莫司也被發(fā)現(xiàn)是控制結(jié)節(jié)性硬化癥的有效藥物，外用可消退皮膚的纖維血管瘤，口服可控制結(jié)節(jié)性硬化癥引起的癲癇［63?64］。

五、激光醫(yī)學(xué)與美容

激光技術(shù)的發(fā)展對(duì)兒童先天性色素性疾病如鮮紅斑痣、太田痣和咖啡斑的治療有重要作用，但是要注意選擇合適的治療時(shí)機(jī)，避免濫用和亂用。

鮮紅斑痣為最常見的毛細(xì)血管畸形，臨床可分3型：粉紅型、紫紅型、增厚型。以往常用的激光治療手段包括脈沖染料激光（PDL）、脈沖倍頻Nd：YAG激光、長脈沖Nd：YAG激光、強(qiáng)脈沖光。其中，PDL是目前治療鮮紅斑痣的金標(biāo)準(zhǔn)，但PDL治療后可激活血管生成通路，導(dǎo)致鮮紅斑痣血管再生。因此，需要尋找有效的抗血管生成藥物和（或）聯(lián)合多種抗血管生成藥物抑制PDL治療后血管的修復(fù)和再生。初步臨床結(jié)果表明，西羅莫司在這方面有一定的效果，PDL結(jié)合西羅莫司明顯優(yōu)于單獨(dú)使用PDL［65］，但它不能完全抑制血管生成信號(hào)通路，且口服西羅莫司有一定不良反應(yīng)，故目前嘗試PDL聯(lián)合外用西羅莫司。此外，光動(dòng)力療法（PDT）具有靶向性強(qiáng)、療效好、安全性佳的優(yōu)勢(shì)，可根據(jù)患者個(gè)體和病情，制定個(gè)性化方案的治療新技術(shù)［66］，也是目前公認(rèn)的一種標(biāo)準(zhǔn)治療手段。激光治療使用的光敏藥物有血啉甲醚、血卟啉，2016年單體卟啉光動(dòng)力治療藥物海姆泊芬在國內(nèi)上市，治療后僅需避光2周。目前國內(nèi)部分三甲醫(yī)院已將其用于少量成年患者。但該藥物在嬰幼兒的使用效果和安全性還有待進(jìn)一步觀察。

太田痣最理想的治療目標(biāo)是既去除真皮黑素細(xì)胞增生所致的皮膚色素斑，又不留任何痕跡。調(diào)Q開關(guān)激光的出現(xiàn)，使太田痣的治療有了突破性進(jìn)展，它通過選擇性光熱作用和光動(dòng)力作用破壞真皮黑素細(xì)胞［67］。而對(duì)于Q開關(guān)激光治療無進(jìn)展的患者，紫翠玉寶石（755 nm）皮秒激光的應(yīng)用可獲得顯著療效［68］。

激光也是治療咖啡牛奶斑最主要的手段，目前采用的激光治療手段包括Q開關(guān)激光、強(qiáng)脈沖激光、鉺激光等，各有利弊，總的復(fù)發(fā)率為5%～50%，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，高復(fù)發(fā)率成為治療難點(diǎn)，未來的研究將關(guān)注于激光治療效果差及好復(fù)發(fā)的人群，以發(fā)現(xiàn)新的更有效的治療手段。

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姚志榮，Email：zryaoxh@sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.11.001

2017?04?13）

尚淑賢）