炎癥性腸病的皮膚表現(xiàn)

李鎖 李志量 荊可 向睿宇 馮素英

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科

炎癥性腸病的皮膚表現(xiàn)

李鎖 李志量 荊可 向睿宇 馮素英

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一類病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確的慢性非特異性腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis）和克羅恩病（Crohn disease）。目前普遍認(rèn)為，環(huán)境、基因、免疫及腸道微生態(tài)共同作用，致使遺傳易感個(gè)體腸道免疫系統(tǒng)對(duì)腸腔內(nèi)抗原，如食物代謝成分或腸道共生微生物等產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)［1］。高達(dá)40%的炎癥性腸病患者可并發(fā)腸外表現(xiàn)，腸外表現(xiàn)的臨床譜非常廣泛，其表現(xiàn)有時(shí)甚至比IBD本身更為嚴(yán)重［2］。腸外表現(xiàn)中皮膚是常受累的器官之一，大約有22%～75%的克羅恩病患者和5%～11%的潰瘍性結(jié)腸炎患者合并皮膚表現(xiàn)，并隨疾病病程的延長(zhǎng)出現(xiàn)比例會(huì)進(jìn)一步增加［3］。炎癥性腸病的皮膚表現(xiàn)可分為4類：①特異性皮膚表現(xiàn)：與炎癥性腸病有相同的組織病理學(xué)改變；②反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)：由腸道菌群和皮膚共同抗原導(dǎo)致的異常免疫反應(yīng)引起；③相關(guān)性皮膚表現(xiàn)：與炎癥性腸病的特殊HLA基因表達(dá)和慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)；④繼發(fā)性皮膚表現(xiàn)：與營(yíng)養(yǎng)素缺乏或藥物誘發(fā)有關(guān)［4?5］。

一、特異性皮膚表現(xiàn)

特異性皮膚表現(xiàn)的組織病理和克羅恩病腸道病理表現(xiàn)一致，為非干酪樣肉芽腫伴真皮層多核巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞等浸潤(rùn)，這類皮膚表現(xiàn)只出現(xiàn)在克羅恩病患者［6］。根據(jù)皮膚受累的位置不同，可分為連續(xù)性皮膚表現(xiàn)及皮膚轉(zhuǎn)移性克羅恩病（metastatic Crohn disease）。

1.連續(xù)性皮膚表現(xiàn)：主要分布在消化道連續(xù)部位，可分為口咽部克羅恩病和肛周克羅恩病?？谘什靠肆_恩病通常早于典型的腸道癥狀數(shù)月至數(shù)年，其表現(xiàn)和嚴(yán)重程度與潛在的腸道疾病的活動(dòng)無明顯相關(guān)性。約8%～9%的克羅恩病患者可以出現(xiàn)口咽部克羅恩病，通常認(rèn)為是腸道肉芽腫性病變的延伸，主要表現(xiàn)為口角炎、口唇潰瘍、齒齦或黏膜鵝卵石樣結(jié)節(jié)及下唇皸裂，通常伴有疼痛并影響進(jìn)食［7］。約25%～80%患者合并肛周克羅恩病，以成年人常見，最常見表現(xiàn)為肛周瘺管、肛周膿腫，還可出現(xiàn)水腫型皮贅、肛裂、肛周狹窄和大便失禁［8］。

2.皮膚轉(zhuǎn)移性克羅恩?。浩p主要分布在下肢或易摩擦部位，通常見于結(jié)腸受累的患者。其臨床表現(xiàn)多樣，可為紅斑、膿皰、結(jié)節(jié)、潰瘍、乳頭瘤樣增殖、膿腫等表現(xiàn)，與蜂窩織炎、丹毒、化膿性汗腺炎等不易區(qū)分，需要依靠病理診斷［9］。

二、反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)

IBD中克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者均可出現(xiàn)反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)，其組織病理表現(xiàn)與腸道非干酪樣肉芽腫病變不同，以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，無原發(fā)感染。該類皮損與IBD黏膜固有免疫及自身炎癥有密切關(guān)聯(lián)，目前認(rèn)為是由腸道菌群和皮膚共同抗原導(dǎo)致的異常免疫反應(yīng)引起，主要包括：壞疽性膿皮病、增殖性膿性皮炎-膿性口炎、增殖性膿皮病、增殖性膿性口炎、Sweet綜合征、阿弗他口腔炎、阿弗他腺周炎、腸道相關(guān)性皮病-關(guān)節(jié)炎綜合征（bowel?associated dermatosis?arthritis syndrome，BADAS）、滑膜炎-痤瘡-膿皰病-骨肥厚-骨 髓 炎 綜 合 征（synovitis?acne?pustulosis?hyperostosis?osteomyelitis，SAPHO綜合征）、無菌性化膿性關(guān)節(jié)炎-壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征（pyogenic arthritis?pyoderma gangrenosum?acne，PAPA綜合征）、無菌性膿腫綜合征等［10］。

1.壞疽性膿皮?。涸贗BD患者皮膚表現(xiàn)的比例僅次于結(jié)節(jié)性紅斑，約占IBD皮膚表現(xiàn)的1%～3%；好發(fā)于20～50歲的女性，多見于潰瘍性結(jié)腸炎患者，通常出現(xiàn)在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病后，嚴(yán)重程度與IBD活動(dòng)度之間的關(guān)系尚有爭(zhēng)議。與經(jīng)典壞疽性膿皮病相比，IBD相關(guān)壞疽性膿皮病最常見的臨床表現(xiàn)為潰瘍型和膿皰型，其病程更加遷延，反復(fù)發(fā)作，很少泛發(fā)至全身［3］。

2.增殖性膿性皮炎-膿性口炎：是IBD的特異性標(biāo)志，與IBD的活動(dòng)度呈平行關(guān)系［11］。好發(fā)于30歲左右男性潰瘍性結(jié)腸炎患者，男女比例為3∶1，黏膜部位、皮膚黏膜交界處是其好發(fā)部位，具有特征性皮膚損害和典型的組織病理學(xué)特征。黏膜特征性皮損為多發(fā)性膿皰及特征性的“蝸牛徑跡”樣淺潰瘍。皮膚表現(xiàn)為簇集性水皰和膿皰伴有紅暈，融合后可形成增殖性、滲出性斑塊。組織病理學(xué)特點(diǎn)為假上皮瘤樣增生，上皮內(nèi)和（或）上皮下富含大量嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞微膿腫。直接免疫熒光及間接免疫熒光陰性是本病的診斷依據(jù)之一［12］。90%患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高具有一定的特異性，可作為診斷增殖性膿性皮炎-膿性口炎輔助指標(biāo)［13］。增殖性膿皮病、增殖性膿性口炎是增殖性膿性皮炎-膿性口炎的變異，分別只累及皮膚和黏膜［14］。

3.IBD相關(guān)的Sweet綜合征：常見于30～50歲克羅恩病女性患者，在IBD患者中的出現(xiàn)比例遠(yuǎn)小于壞疽性膿皮病，據(jù)統(tǒng)計(jì)IBD相關(guān)的Sweet綜合征中，28%與IBD同時(shí)診斷，52%發(fā)生在腸道表現(xiàn)之后，20%出現(xiàn)在腸道表現(xiàn)之前［15］。往往在典型Sweet綜合征皮損基礎(chǔ)上出現(xiàn)膿皰，同時(shí)合并關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)痛［16］。

4.IBD相關(guān)的阿弗他口腔炎：多見于克羅恩病患者，其發(fā)病與IBD復(fù)發(fā)和加重有關(guān)，而復(fù)發(fā)性阿弗他口炎則多見于潰瘍性結(jié)腸炎患者［17］。阿弗他腺周炎是阿弗他口腔炎的一種變異，臨床特點(diǎn)為復(fù)發(fā)性、疼痛性、深在性、壞死性潰瘍，常侵犯腺體，愈后留有瘢痕，組織病理學(xué)模式表現(xiàn)為由中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥［18］。

5.BADAS：主要出現(xiàn)在腸道短路手術(shù)之后，但在IBD患者中亦有報(bào)道，發(fā)病機(jī)制為腸道細(xì)菌過度增殖致使抗原釋放入血，形成循環(huán)免疫復(fù)合物異常沉積在皮膚和滑膜，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，但具體機(jī)制尚不明確［19］。BADAS全身癥狀為血清病樣，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、關(guān)節(jié)痛等。皮損包括紅色紫癜樣丘疹、水皰、膿皰和結(jié)節(jié)性脂膜炎。BADAS可出現(xiàn)各種嚴(yán)重并發(fā)癥，如持續(xù)腹瀉引起的電解質(zhì)紊亂、肝功能異常和衰竭等。組織病理表現(xiàn)為血管周圍中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴核塵及真皮水腫。

6.SAPHO綜合征：是一種血清學(xué)陰性脊柱關(guān)節(jié)病，常與IBD相關(guān)，多見于克羅恩病年輕患者，病程長(zhǎng)，反復(fù)間斷性發(fā)作，很少自愈。本病的特征性皮損為暴發(fā)性或聚合性痤瘡、化膿性汗腺炎、掌和（或）跖膿皰病、角層下膿皰性皮病等。本病骨關(guān)節(jié)病變包括滑膜炎、關(guān)節(jié)骨炎和慢性復(fù)發(fā)性多中心無菌性骨髓炎，受累部位常為前胸壁和中軸骨［20?21］。

7.PAPA綜合征：包括IBD、銀屑病和葡萄膜炎，由編位于常染色15q編碼脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸磷酸酶相關(guān)蛋白1［PSTPIP1，即CD2抗原結(jié)合蛋白（CD2BP1）］基因突變引起。突變基因產(chǎn)生過量磷酸化PSTPIP1蛋白并進(jìn)一步促進(jìn)IL?1β的產(chǎn)生，從而活化炎癥反應(yīng)［22?23］。本病的皮膚損害為壞疽性膿皮病和聚合性痤瘡。關(guān)節(jié)炎癥狀最先出現(xiàn)，發(fā)病年齡1～16歲，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的侵襲性寡關(guān)節(jié)炎，能夠破壞滑膜和軟骨，類似感染性關(guān)節(jié)炎，通常累及膝蓋，手肘和腳踝。關(guān)節(jié)腔內(nèi)含有大量膿液，但病原學(xué)檢測(cè)均為陰性。青春期時(shí)一般先出現(xiàn)嚴(yán)重的聚合性痤瘡，而后發(fā)生壞疽性膿皮病，且往往持續(xù)數(shù)十年。值得注意的是，PAPA綜合征的臨床表現(xiàn)在青春期時(shí)由炎癥性關(guān)節(jié)炎向壞疽性膿皮病和聚合性痤瘡轉(zhuǎn)變［24］。

三、相關(guān)性皮膚表現(xiàn)

IBD相關(guān)性皮膚表現(xiàn)包括結(jié)節(jié)性紅斑、銀屑病、血管炎、多種自身免疫性大皰?。ㄈ绔@得性大皰性表皮松解癥、線狀I(lǐng)gA大皰性疾?。僖姷钠つw表現(xiàn)有白癜風(fēng)、靜脈炎、多形紅斑、扁平苔蘚、蕁麻疹、繼發(fā)性淀粉樣變性，罕見的為Bowen病和鱗狀細(xì)胞癌［2，25］。目前這類皮膚表現(xiàn)被認(rèn)為與IBD的特定的HLA基因表達(dá)及其引起的慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)。

1.結(jié)節(jié)性紅斑：是IBD患者最常見的皮損，大約累及4%～15%的克羅恩病患者和3%～10%的潰瘍性結(jié)腸炎患者［26］。IBD相關(guān)的結(jié)節(jié)性紅斑出現(xiàn)或加重通常提示IBD病變活動(dòng)，針對(duì)腸道治療后結(jié)節(jié)性紅斑通?？梢院棉D(zhuǎn)。其危險(xiǎn)因素為年輕女性，克羅恩病和并發(fā)其他腸外表現(xiàn)［27］。

2.銀屑?。捍蠹s累及7%～11%的IBD患者，克羅恩病患者較潰瘍性結(jié)腸炎患者更易患銀屑?。?8］。銀屑病通常出現(xiàn)在腸道癥狀之前，與IBD活動(dòng)無明顯相關(guān)性。銀屑病和IBD存在共同的致病環(huán)節(jié)，其中遺傳和免疫方面是重點(diǎn)。銀屑病和IBD遺傳背景相似，先天免疫和適應(yīng)性免疫相關(guān)基因如6p22、16q、1p31和5q33參與銀屑病和IBD的發(fā)病［29］。表觀遺傳調(diào)控異常在銀屑病和IBD發(fā)病也起著重要作用［30］。遺傳背景的一致性導(dǎo)致免疫反應(yīng)的相似性，過去認(rèn)為銀屑病和IBD是Th1相關(guān)的疾?。?1］。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞及細(xì)胞因子IL?17A和IL?22在銀屑病和IBD發(fā)病中也發(fā)揮重要的作用［3，29，32?33］。

3.獲得性大皰性表皮松解癥（epidermolysis bullosa acquisita，EBA）：30%EBA患者合并IBD，大部分為克羅恩病，腸道病變改善后能夠使EBA病情緩解［34］。Ⅶ型膠原位于基底膜帶致密下層，不僅在皮膚中表達(dá)，在食管、口腔和肛門黏膜、結(jié)腸上皮也有表達(dá)，與EBA，IBD和大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病有關(guān)。EBA與IBD相關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制為針對(duì)病原體或共生腸道菌群的T和B細(xì)胞，因表位擴(kuò)展和分子模擬從而對(duì)Ⅶ型膠原產(chǎn)生反應(yīng)，并由此誘發(fā)針對(duì)Ⅶ型膠原的自身免疫［34］。

4.線狀I(lǐng)gA大皰性皮?。╨inear IgA bullous dermatosis，LABD）：潰瘍性結(jié)腸炎較克羅恩病更易合并LABD，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病往往先于LABD。有報(bào)道，潰瘍性結(jié)腸炎患者行全結(jié)腸切除術(shù)后LABD病情完全緩解，但目前LABD與IBD相關(guān)的具體機(jī)制尚未明了。

四、繼發(fā)性皮膚表現(xiàn)

繼發(fā)性皮膚表現(xiàn)分為兩類：營(yíng)養(yǎng)素缺乏及藥物誘發(fā)。

1.營(yíng)養(yǎng)素缺乏：因IBD患者腸道吸收功能下降導(dǎo)致腸病性肢端皮炎（鋅缺乏）、壞血病（維生素C缺乏）、紫癜或皮下出血（維生素K缺乏）、核黃素缺乏癥（維生素B2缺乏）、干皮病和濕疹及傷口愈合變慢（必需脂肪酸缺乏）、毛發(fā)色素減退、舌炎及指/趾甲異常（氨基酸及蛋白質(zhì)吸收不良）等，其中腸病性肢端皮炎在這些皮膚表現(xiàn)中最常見，克羅恩病較潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生率高［2］。

2.藥物誘發(fā)：可誘發(fā)IBD患者出現(xiàn)皮損的藥物包括：氨基水楊酸、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、巰嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素及生物制劑等，以TNF?α單抗最常見［25］。

五、結(jié)語

IBD最常見的皮膚表現(xiàn)是結(jié)節(jié)性紅斑和壞疽性膿皮病，一些皮膚表現(xiàn)，如增殖性膿性皮炎-膿性口炎和阿弗他口腔炎等與IBD活動(dòng)相關(guān)，因此要密切關(guān)注皮膚表現(xiàn)，以便及時(shí)治療，減少并發(fā)癥，提高IBD患者生活質(zhì)量。部分皮膚表現(xiàn)如結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、多發(fā)性阿弗他口炎和增殖性膿性皮炎-膿性口炎的發(fā)病往往先于IBD，因此，應(yīng)當(dāng)行腸鏡檢查以便發(fā)現(xiàn)潛在的IBD，便于早期診斷和早期干預(yù)。及時(shí)發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性皮膚表現(xiàn)有助于補(bǔ)充相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素，促進(jìn)患兒的體格生長(zhǎng)和智力發(fā)育，延緩或減少IBD并發(fā)癥；停用相關(guān)藥物，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者用藥安全。

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馮素英，Email：fengsy@pumcderm.cams.cn

中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)（2016ZX320014）；北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院協(xié)和青年基金（3332016107）

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.09.024

2017?06?06）

（本文編輯：顏艷）