1例急性膽管炎患者的用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王 丹，王燕萍，張 帆，張建萍，武新安（.西安市第一醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 7000；.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730000）

1 病例概況

患者，女性，71歲，入院前半年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)伴惡心、嘔吐，當(dāng)?shù)卦\所給予對(duì)癥處理，癥狀有所緩解。此后每月間斷出現(xiàn)上述癥狀，在當(dāng)?shù)卦\所治療（具體治療不詳），于入院前1周上述癥狀加重且頻繁發(fā)作，以“急性膽管炎”收住我院。

入院查體：T 36.3 ℃，P 79次.min-1，R 18次.min-1，BP 150/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），右上腹壓痛，余無(wú)特殊。入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血生化：AST 73 U.L-1，ALT 165 U.L-1，白蛋白38.9 g.L-1，總膽紅素18.3 μmol.L-1，直接膽紅素9.5 μmol.L-1，間接膽紅素8.8 μmol.L-1，腎功能正常；血常規(guī)：WBC 6.82×109.L-1，N% 63.8%。

既往史：1996年因膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)，1999年因膽總管結(jié)石行膽總管探查+T管引流，2004年因膽總管結(jié)石伴急性膽管炎行膽總管探查+T管引流。既往用藥史不詳，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。

入院診斷：急性膽管炎。出院診斷：右肝管多發(fā)結(jié)石；肝門部膽管炎性狹窄；急性膽管炎。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后禁食水、胃腸減壓，給予頭孢美唑抗感染，泮托拉唑鈉預(yù)防應(yīng)激性潰瘍以及腸外營(yíng)養(yǎng)支持。第4天行膽總管探查、T型管引流、腹腔引流術(shù)，術(shù)后給予止血及肝水解肽、門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸保肝治療。第5天，患者神志清，精神一般，實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 15.66×109.L-1，N% 87.5%，AST 89 U.L-1，ALT 94 U.L-1，ALB 27.1 g.L-1。第7天，患者神志清，精神差，惡心明顯，給予甲氧氯普胺對(duì)癥治療。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 11.98×109.L-1，N% 94.9%，AST 31 U.L-1，ALT 51 U.L-1，ALB 26.8 g.L-1，停用保肝藥物。第9天患者突然出現(xiàn)呼吸困難，伴惡心、嘔吐，胸悶、氣短，經(jīng)積極治療后癥狀無(wú)改善，且進(jìn)行性加重，轉(zhuǎn)入ICU。血常規(guī)示：WBC 13.81×109.L-1，N% 87.8%，肝腎功能正常。停用頭孢美唑，給予美羅培南抗感染治療。第11天患者一般情況可，轉(zhuǎn)回普外科。血常規(guī)示：WBC 10.52×109.L-1，N% 89.4%，給予頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療。第17天實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 6.13×109.L-1，N% 76.5%；停用抗菌藥物。第18天患者一般情況可，恢復(fù)良好，予以出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗感染治療

3.1.1 初始治療方案 急性膽管炎是指肝、內(nèi)外膽管的急性炎癥，常見(jiàn)的病因有：膽道結(jié)石、膽管良性狹窄、膽道惡性腫瘤以及先天性膽道畸形等各種引起膽道梗阻的因素[1]。根據(jù)《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南》[2]，在選擇經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物時(shí)需綜合考慮所選抗菌藥物抗菌譜、急性膽管炎的嚴(yán)重程度、有無(wú)肝腎疾病、患者近期（1年內(nèi)）使用抗菌藥物史，當(dāng)?shù)刂虏【捌淠退幥闆r、抗菌藥物在膽汁中的濃度。輕度急性膽管炎常由單一的腸道致病菌，如大腸桿菌感染所致，應(yīng)使用單一抗菌藥物治療。首選第一代或二代頭孢菌素（如頭孢替安等）或氟喹諾酮類藥物（如莫西沙星等）。由于目前腸道細(xì)菌普遍產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)青霉素類和頭孢唑啉耐藥，推薦使用β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦等?？咕幬镏委? ～ 3 d后可停藥。中度、重度急性膽管炎常為多重耐藥菌感染，首選含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑、第三代和第四代頭孢菌素、單環(huán)類藥物。入院后臨床醫(yī)師初始給予頭孢美唑抗感染治療，頭孢美唑?yàn)轭^霉素類抗菌藥物，抗菌活性與第二代頭孢菌素相近，對(duì)G+、G-及厭氧菌均有一定作用，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，可以覆蓋可能致病菌，但該例患者為中度急性膽管炎，頭孢美唑從抗菌強(qiáng)度、膽汁濃度等方面評(píng)估其作為初始治療并非首選。

3.1.2 治療方案調(diào)整 患者于入院后第9天突發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），轉(zhuǎn)入ICU。ARDS可由多種疾病誘發(fā)，該患者存在膽管梗阻，已行4次手術(shù)，慢性膽道感染近2個(gè)月，一般狀況差，術(shù)后膽道引流為綠色膿液?；撔阅懼诟邏合卵啬懝苣媪魃闲卸鸶蝺?nèi)膽管炎或膽管周圍炎，肝-膽血屏障被破壞，細(xì)菌和毒素大量反復(fù)入血，并釋放大量的炎性遞質(zhì)，導(dǎo)致肺泡不張，處于少氣或無(wú)氣狀態(tài)，通氣/血流比例下降，生理性靜、動(dòng)脈分流增加而致頑固的低氧血癥[3]。腸源性多菌種聯(lián)合協(xié)同感染產(chǎn)生大量強(qiáng)毒性的細(xì)菌毒素，是引起本病嚴(yán)重感染癥狀、休克和多器官功能衰竭綜合征（multiple organ disfunction syndrome，MODS）的重要原因[4]。此時(shí)頭孢美唑已使用了10 d，感染未得到有效控制，血常規(guī)示：WBC 13.81×109.L-1，N%87.8%。膽汁培養(yǎng)：陰性。根據(jù)指南[2]推薦，如果首選藥物無(wú)效，可改用碳青霉烯類藥物，如美羅培南1.0 ～3.0 g.d-1，亞胺培南西司他丁1.5 ～ 3.0 g.d-1。臨床藥師建議抗感染治療選擇碳青霉烯類藥物，我院碳青霉烯類藥物有亞胺培南西司他丁和美羅培南，二者抗菌譜相似，與亞胺培南西司他丁相比，美羅培南在C-1β位引入甲基，從而增加了對(duì)腎脫氫肽酶（DPH-1）的穩(wěn)定性，不需與酶抑制劑合用，腎毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性降低；C-2位有二甲基胺?；量┩榱蜴I，增加了對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性[5-7]。因此，從安全性及抗革蘭陰性菌作用強(qiáng)度來(lái)考慮，臨床藥師建議選擇美羅培南（0.5 g，q 8 h）抗感染治療，臨床醫(yī)師同意并采納藥師意見(jiàn)。

入院后第11天，患者病情穩(wěn)定，從ICU轉(zhuǎn)入普通病房，此時(shí)患者白細(xì)胞較前有所下降（WBC 10.52 ×109.L-1），盡管美羅培南抗菌譜廣，抗革蘭陰性菌強(qiáng)，但為了避免長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物導(dǎo)致的二重感染，臨床藥師建議降階梯治療，將抗菌藥物更換為頭孢哌酮舒巴坦，頭孢哌酮舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，且主要經(jīng)膽汁排泄，對(duì)于膽道感染有較好的效果。臨床醫(yī)師采納藥師意見(jiàn)。

3.2 應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防

該患者入院后給予泮托拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍（stress ulcer，SU）。SU是指機(jī)體在各類嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下，發(fā)生的急性消化道糜爛、潰瘍等病變，最后可導(dǎo)致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化。因而預(yù)防SU是搶救重癥病人的一個(gè)不可忽視的環(huán)節(jié)。然而對(duì)于應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防用藥，臨床存在過(guò)度使用的情況。根據(jù)《應(yīng)激性潰瘍專家防治建議》（2015版）[8]，具有以下一項(xiàng)高危情況者應(yīng)使用預(yù)防藥物：1）機(jī)械通氣超過(guò)48 h；2）凝血機(jī)制障礙（INR ＞ 1.5，血小板＜ 50×109.L-1或部分凝血酶原時(shí)間＞正常值2倍）；3）原有消化道潰瘍或出血病史；4）嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷；5）嚴(yán)重?zé)齻齻娣e＞ 30%）；6）嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷；7）各種困難、復(fù)雜手術(shù)；8）急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；9）ARDS；10）休克或持續(xù)低血壓；11）膿毒癥；12）心腦血管意外等；13）嚴(yán)重心理應(yīng)激，如精神創(chuàng)傷、過(guò)度緊張等。若同時(shí)具有以下任意兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素時(shí)也應(yīng)考慮使用預(yù)防藥物：1）ICU住院時(shí)間＞ 1周；2）糞便隱血持續(xù)時(shí)間＞ 3 d；3）大劑量使用糖皮質(zhì)激素（劑量＞氫化可的松250 mg.d-1）；4）合并使用非甾體類抗炎藥。推薦在原發(fā)病發(fā)生后以標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI靜脈滴注，q 12 h，至少連續(xù)3 d，當(dāng)患者病情穩(wěn)定可耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或已進(jìn)食、臨床癥狀開(kāi)始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房后改為口服用藥或逐漸停藥。應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防用藥使用過(guò)度會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)及藥物間相互作用發(fā)生率的增加，給患者造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的使用與艱難梭菌感染有關(guān)[9]，抑酸藥的使用會(huì)增加肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)，這可能是由于胃內(nèi)pH ＜ 3.5時(shí)，相當(dāng)于無(wú)菌狀態(tài)，不利于細(xì)菌生長(zhǎng)，而當(dāng)胃腸道pH ＞ 4時(shí)，增加了革蘭陰性菌的定植[10-11]。另外PPI的使用或許會(huì)損害中性粒細(xì)胞的功能[12]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也曾發(fā)出警告：大劑量或長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑類藥物可能會(huì)增加髖骨、腕骨及脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，SU預(yù)防用藥應(yīng)針對(duì)高危人群，而不應(yīng)作為常規(guī)用藥。患者可進(jìn)食或耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)即可停藥，不宜長(zhǎng)時(shí)間用藥。該患者屬SU高危人群，有預(yù)防用藥指征。對(duì)于停藥指征的把握，臨床藥師建議：患者從ICU轉(zhuǎn)回普通病房后，可自主進(jìn)食，即可停藥。臨床醫(yī)生同意并采納該意見(jiàn)。

3.3 保肝治療

患者入院時(shí)轉(zhuǎn)氨酶異常，行膽總管探查、T型管引流、腹腔引流術(shù)，術(shù)后給予保肝治療。圍手術(shù)期肝臟功能損害原因可分為：（1）患者原發(fā)肝功能不全進(jìn)一步病變損害；（2）患者肝臟的病變行肝臟手術(shù)所致?lián)p害；（3）麻醉處理引起肝功能損害；（4）與肝臟無(wú)關(guān)的其他臟器手術(shù)所致?lián)p害。肝功能不全患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥很高，死亡率也高，所以圍手術(shù)期肝臟功能保護(hù)極為重要。圍手術(shù)期肝功能保護(hù)既要保護(hù)原有肝功能狀況，又要避免或減輕手術(shù)、麻醉創(chuàng)傷帶來(lái)的損害[14]。因此考慮患者肝功能受損，術(shù)后應(yīng)積極給予保肝治療，以減輕后期手術(shù)帶來(lái)的損害。肝水解肽能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、減少蛋白質(zhì)分解，促進(jìn)正常肝細(xì)胞的增殖和再生。門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸主要成分為L(zhǎng)-鳥(niǎo)氨酸-L-天冬氨酸，通過(guò)加速鳥(niǎo)氨酸循環(huán)來(lái)加強(qiáng)肝臟細(xì)胞的解毒功能，天冬氨酸能參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成，有利于修復(fù)被損傷的肝細(xì)胞。二者聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，建議兩藥聯(lián)用。經(jīng)過(guò)保肝治療，患者肝功能逐漸恢復(fù)，于入院第7天復(fù)查肝功能：AST 31 U.L-1，ALT 51 U.L-1，停用保肝藥物。

綜上，在1例急性膽管炎患者的治療過(guò)程中，臨床藥師參與了治療方案的制訂，在感染控制不佳的情況下，對(duì)抗菌藥物的選擇提出了合理的意見(jiàn)，并與臨床醫(yī)生積極溝通，臨床醫(yī)師同意并采納。同時(shí)針對(duì)臨床普遍存在的應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防問(wèn)題，臨床藥師建議：預(yù)防用藥應(yīng)針對(duì)高危人群，不應(yīng)作為常規(guī)用藥，并且不宜長(zhǎng)時(shí)間用藥，應(yīng)嚴(yán)格把握預(yù)防用藥指征及停藥指征。建議臨床藥師在臨床工作中應(yīng)充分發(fā)揮專業(yè)所長(zhǎng)，加強(qiáng)與醫(yī)生、護(hù)士和患者之間的交流，以提高藥物治療的安全性和有效性。

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