褐色脂肪組織與骨代謝的研究進展

劉先明 黃勇全 王長庚 楊德猛 袁丹

江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院骨科,江西 萍鄉(xiāng) 337000

在體內(nèi),脂肪組織可分為白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)和褐色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)。WAT的主要功能是將體內(nèi)過剩的能量以中性脂肪的形式儲存起來，以供機體在需要的時候使用，是體內(nèi)脂肪的主要儲存形式。而BAT主要功能是產(chǎn)熱[1]。褐色脂肪細胞是富含線粒體的產(chǎn)熱細胞,特異表達一種跨膜蛋白-解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)。UCP1位于細胞的線粒體內(nèi)膜，活化UCP1能使跨線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子電化學梯度消失,對氧化磷酸化進行解偶聯(lián)，導致熱量產(chǎn)生。因此，褐色脂肪細胞經(jīng)過調(diào)控后以化學轉(zhuǎn)化的方式將儲存的甘油三酯轉(zhuǎn)化為熱能。

體內(nèi)BAT的主要主要分布位置是在頸部區(qū)域，鎖骨上是最突出的一個，還有沿著脊柱和腎臟周圍區(qū)域[2]。由于成人中發(fā)現(xiàn)有代謝活性的BAT，BAT組織已被視為一個非常有趣的抗肥胖藥物的目標，增加有活性BAT的量將有益于治療肥胖及相關疾病如2型糖尿病。若干研究顯示，BAT有利于人類健康的代謝表型，BAT的存在與低體重指數(shù)，低總脂肪組織含量和較低的2型糖尿病風險相關聯(lián)[3-5]。

除了與健康代謝類型相關聯(lián)，越來越多的證據(jù)顯示BAT和骨合成代謝之間存在關聯(lián)。最近的研究表明BAT體積和兩個骨截面積之間和骨密度正相關[6-9]。因此，激活或擴增BAT用于治療代謝性疾病的結果也被證明可能有利于骨架結構。在這篇綜述中，筆者將總結并討論有關BAT的研究以及BAT組織如何影響骨骼結構的最新進展。

1 BAT和產(chǎn)熱脂肪細胞分化

典型的BAT組織，所謂BAT“倉庫”，位于小型哺乳動物包括人類嬰兒的肩胛骨之間[10]，其作用為在寒冷的環(huán)境中通過非顫抖生熱的手段來保護機體。組織主要是由經(jīng)典褐色脂肪細胞構成，被密集的神經(jīng)支配并擁有豐富的血液供應。機體響應于冷刺激，從下丘腦傳出交感神經(jīng)信號引起褐色脂肪組織的產(chǎn)熱。從神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素能激活褐色脂肪細胞上的β腎上腺素受體，從而促使存儲的甘油三酯分解成甘油和游離脂肪酸[11]。除了作為產(chǎn)熱的主要物質(zhì)，釋放的游離脂肪酸也可作為UCP1的直接激活劑[12]。由于寒冷而被激活后，BAT的灌注也顯著提高[13-14]，組織需氧增加以用于產(chǎn)熱作用，并將產(chǎn)生的熱傳播到身體的其他部分。

脂肪細胞、軟骨細胞、骨細胞和骨骼肌細胞都來源于中胚層。在很長一段時間里，褐色脂肪細胞和儲能的白色脂肪細胞被認為來源于同一個祖細胞[15]。但是，Seale等用譜系追蹤的方法改變了這種觀點[16]，該方法證明培養(yǎng)經(jīng)典的褐色脂肪細胞而不是白色脂肪細胞，在某個時間點表達了肌源性標記基因Myf5。作者還表明，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的PR域鋅指蛋白16(PRDM16)是控制褐色脂肪細胞和骨骼肌細胞之間轉(zhuǎn)化的雙向命運開關。在骨骼肌成肌細胞中過表達PRDM16蛋白可以誘導褐色脂肪形成，而在褐色前脂肪細胞中下調(diào)PRDM16蛋白的表達則產(chǎn)生骨骼肌細胞的表型。重要的是，在經(jīng)過β3腎上腺素能受體激動劑CL316243處理后的白色脂肪組織(WAT)中，研究人員發(fā)現(xiàn)了表達UCP1蛋白的米色脂肪細胞(也被稱為可誘導的褐色脂肪細胞或淺褐色脂肪細胞)，這種情況與持續(xù)暴露于寒冷相似，類似于從未表達Myf5的白色脂肪細胞。盡管它們非常相似，經(jīng)典褐色和米色脂肪細胞似乎來源于不同的祖細胞。因此，這兩個細胞類型可能代表兩種不同的潛在治療目標，以用于擴大脂肪組織產(chǎn)熱能力來治療肥胖。

米色脂肪細胞的來源目前還不清楚。其中一個有爭議的說法是，這些細胞來源于成熟白色脂肪細胞，這些白色脂肪細胞在應對寒冷或β3腎上腺素能受體激動劑后轉(zhuǎn)分化成米色脂肪細胞[17]。然而，越來越多的證據(jù)表明，大部分的米色脂肪細胞由前體細胞產(chǎn)生，而不是從成熟脂肪轉(zhuǎn)分化后生成[18]。最近的研究表明，米色和白色脂肪細胞從不同的祖細胞的發(fā)展而來[19]。通過使用小鼠的皮下腹股溝WAT中血管基質(zhì)衍生的細胞系，他們確定了兩種獨特的祖細胞分別有分化為米色和白色脂肪細胞潛力。米色前體細胞分化為成熟脂肪細胞后，它們與白色的和經(jīng)典褐色脂肪細胞基因的表達都不同。在產(chǎn)熱相關基因如UCP1上的表達上，米色和白色脂肪細胞的細胞之間沒有顯著不同，都比在褐色脂肪細胞中的表達低。

然而，在受到β受體激動劑或毛喉素(腺苷酸環(huán)化酶活化信號)刺激后，米色脂肪細胞而不是白色脂肪細胞，能誘導產(chǎn)熱基因的產(chǎn)生，其UCP1的表達水平與經(jīng)典的褐色脂肪細胞相似。因此，在皮下WAT，米色和白色脂肪細胞可能從不同的祖細胞產(chǎn)生。Lee等[20]最近研究表明，使用譜系追蹤的方法，在β腎上腺素能的信號刺激下，腹部WAT中來源于雙潛能前體細胞的米色脂肪細胞能產(chǎn)生PDGF-α，CD34和Sca-1。因此，雙潛能前體細胞應對寒冷刺激時似乎能誘導分化成產(chǎn)熱的米色脂肪細胞，而在能量充足的情況下分化成儲能的白色脂肪細胞。

骨髓脂肪組織(MAT)是第3種類型的脂肪組織，也被稱為黃色脂肪組織，由于其缺乏作為脂肪細胞的詳細特征，因而其功能在很大程度上仍然是未知的。科學家在20世紀90年代中期提出，在MAT中可能存在褐色脂肪細胞，骨髓含有脂肪細胞的前體細胞，這種前體細胞具有分化成表達UCP1脂肪細胞的能力[21]。有研究表明MAT表達幾個BAT選擇性基因，包括PRDM16、DIO2和Pgc1α，與肩胛間BAT的表達量相似。然而，其產(chǎn)熱的效應基因UCP1表達水平非常低，可能是由于存在未受冷刺激的米色脂肪細胞。有趣的是，BAT選擇性基因在老年以及糖尿病小鼠的骨頭的表達下降，與這兩種狀態(tài)受損的骨重塑相關聯(lián)。而MAT里的脂肪細胞成分還需要進一步的研究來確定。

2 BAT和骨的關系

一些研究表明，BAT和骨代謝之間可能存在著聯(lián)系。例如，視網(wǎng)膜母細胞瘤相關蛋白(pRb)是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和腫瘤抑制因子，已被證明是指揮間充質(zhì)干細胞向成骨細胞或脂肪細胞譜系分化的重要開關。Calo等人表明Rb蛋白使間充質(zhì)前體細胞分化為成骨細胞，抑制其分化成脂肪細胞，而在這些前體細胞中下調(diào)pRb，則相應增加了鈣化骨周圍BAT的存在[22]。另外，褐色脂肪細胞也與一種病理狀態(tài)下的異位骨化過程相關聯(lián)，即在非骨骼組織中出現(xiàn)了骨形成，而這常常是創(chuàng)傷的結果。Olmsted-Davis等人認為在軟組織異常表達BMPs蛋白將導致褐色脂肪細胞的聚集，造成局部缺氧環(huán)境，這種環(huán)境促進干細胞分化成軟骨細胞和形成異位骨[23]。而在MAT中存在的產(chǎn)熱脂肪細胞是否有類似的正常骨形成作用目前仍然未知。

如在引言中所述，越來越多的證據(jù)表明人體中的BAT影響著骨骼結構。Bredella等研究表明，通過18F-FDG-PET / CT檢測到因寒冷而活化BAT(沿著頸部，并在鎖骨上和椎旁區(qū)域)的年輕女性，有一個較高的總骨礦物密度(BMD)，而且BAT的量和骨密度之間成正相關關系[7]。Lee等發(fā)現(xiàn)在一組健康婦女而不是在男性中，BAT量和BMD之間存在類似的正相關關系，提示BAT和骨之間可能存在特定性別的關聯(lián)[8]。然而，通過Ponrartana等的橫截面研究顯示，BAT數(shù)量和股骨皮質(zhì)骨面積和截面面積(CSA)之間由于年齡差異而具有顯著的相關性，而不取決于性別，由性別產(chǎn)生的特定的關聯(lián)是不存在的[9]。值得注意的是，該研究人員沒有排除這樣的可能性，即BAT與骨之間的關聯(lián)至少部分是由骨骼肌介導的，因為該模型的預測能力以提高骨骼肌肉作為獨立變量，而明顯減少BAT的貢獻。Bredella等研究報告也顯示BAT量與總股骨皮質(zhì)骨面積和截面面積成正相關關系[6]。此外，這項研究結果提示BAT量與大腿肌肉CSA之間呈正相關，再次表明BAT可能參與骨的形成，至少部分地通過肌肉介導。而在兒童和青少年中，使用18F-FDG-PET / CT能檢測到BAT的人群，比沒有檢測到BAT的人群具有更明顯的大體積的肌肉[24]。

除了上述的人體研究，一些動物實驗也被用來評價BAT對骨結構的影響。此前研究顯示，在小鼠的脂肪細胞上過表達叉頭轉(zhuǎn)錄因子FOXC2后，能誘導出具有BAT樣表型的其他種類的WAT[25]。而對米色脂肪細胞進行誘導能保護機體，以對抗肥胖和高脂肪的飲食誘導的胰島素抵抗[25-26]。Rahman等人日前表明，使用這種小鼠品系作為模型來增加“BAT含量”后，與野生型小鼠相比，這些小鼠由于具有較高的骨轉(zhuǎn)換率以增加骨形成，因而具有較高的骨小梁質(zhì)量，表明BAT參與了骨骼的合成代謝[27]。接著，作者對BAT產(chǎn)生這些作用的潛在機制做了研究。其中一個機制是，這兩種組織通過分泌細胞因子進行相互作用。作者分析了已知的一些參與骨骼合成代謝的調(diào)節(jié)因子的基因表達水平[Wnt10b(無翅型MMTV整合位點家族成員10B)[28]， IGFBP2(胰島素樣生長因子結合蛋白2)[29]， IGF1(胰島素樣生長因子1)[30]， BMP4[31]，ADIPOQ(脂聯(lián)素)[32]和ANGPT2(血管生成素2)]，這些基因都能在脂肪組織和骨髓脂肪細胞中表達，并能提高FOXC2表達水平。他們發(fā)現(xiàn)分別在脂肪組織和骨髓脂肪細胞表達內(nèi)分泌因子ADIPOQ、IGF1和IGFBP2，以及旁分泌因子Wnt10b、BMP4和ANGPT2，都能提高FOXC2的表達水平。此外，研究表明，細胞的條件培養(yǎng)基過量的FOXC2對成骨前體受體細胞有促成骨作用，這個作用被培養(yǎng)基中的IGFBP2和Wnt10b抑制。因此，IGFBP2和Wnt10b充當了作為褐色/米色脂肪細胞和骨之間的信使的潛在因子，其中包括一種骨骼合成代謝表型。

代謝活躍的BAT和骨量之間具有相關性的其他機制也被提出。目前已知的是，骨密度部分被由瘦素引起的交感神經(jīng)活動調(diào)節(jié)，這些瘦素響應于組織增加能量的需求而從脂肪組織釋放。瘦素的缺乏將導致交感神經(jīng)張力降低，從而導致高骨量[33]。與之相符的是，β腎上腺素受體拮抗劑增加骨量，而β受體激動劑減少骨量。此外，β2腎上腺素受體ADRB2缺陷的小鼠增加了骨形成[34]。考慮到這一點，Motyl和Rosen推測“因冷的刺激和/或因冷受損的BAT，提高了交感神經(jīng)興奮，可能會導致骨質(zhì)流失”[35]。最近，研究人員分析了Misty小鼠的骨骼類型，這種小鼠含有Dock7基因缺失的缺陷型BAT[36]。研究發(fā)現(xiàn)，Misty小鼠會加速年齡依賴性的骨小梁損失，而這種損失可以被β腎上腺素受體拮抗劑普萘洛爾抑制[37]。在這些結果的基礎上，研究者認為，BAT功能是通過部分調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性來參與骨骼代謝。

除了以上兩種BAT可能影響骨結構的機制，其他機制也被提出。例如，BAT對骨結構的影響是間接地通過活性BAT改善機體代謝狀況來介導。在動物和人類中，提高BAT活性能改善糖代謝，防止2型糖尿病發(fā)生和減少疾病狀態(tài)下的骨折風險[38]。由BAT介導的代謝狀態(tài)的改善，對骨代謝和降低骨折的風險是有積極意義的。因此，旨在擴大或激活BAT來治療代謝病的BAT誘導療法也可能會用以改善骨骼狀態(tài)。

3 結論

最近的研究表明，BAT活性對骨結構有積極作用。BAT的功能會直接或間接影響骨骼代謝的概念是有趣的。到目前為止，只有少數(shù)致力于探索BAT在人類骨代謝的作用的研究成果被發(fā)表，而要對兩個組織之間的相互作用的更好的理解則需要進一步的研究。目前，幾種增加或減少身體BAT含量的小鼠模型也被開發(fā)使用，這些模型將會成為未來幾年研究BAT與骨之間相互作用的重要工具?？梢灶A見，隨著對BAT的活性與骨結構相互關系的更深入研究，將為臨床上治療骨代謝相關疾病提供更多的思路和技術手段。