糖尿病合并骨質(zhì)疏松與糖尿病微血管并發(fā)癥的相關(guān)性研究

陳巧云 鄢新民 胡繼紅 劉娟 成金羅

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 常州 213164

1 糖尿病合并骨質(zhì)疏松與糖尿病微血管并發(fā)癥

糖尿病(diabetes mellitus，DM)合并骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是糖尿病在骨骼系統(tǒng)的慢性并發(fā)癥，指在DM的基礎(chǔ)上發(fā)生的單位體積骨量減少、骨脆性增加、骨折危險增高的代謝性骨病。DM可通過各種因素引起骨代謝的異常，其發(fā)病機制尚不清楚。目前認(rèn)為，DM合并OP與高血糖毒性、胰島素缺乏及抵抗、性激素分泌減少、腸鈣吸收及維生素合成障礙，腎臟病變的加重，鈣、磷代謝紊亂繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進以及慢性微血管并發(fā)癥等多種因素密切相關(guān)[1-2]。DM微血管病變是糖尿病的特異性并發(fā)癥，其典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚，可累及全身各組織器官，主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)、心肌組織等。長期高血糖是微血管病變發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，高血糖致微血管損傷與終末糖化產(chǎn)物形成增加、多元醇代謝旁路增加、己糖胺途徑增加、蛋白激酶C激活、血流動力學(xué)改變等有關(guān)，上述機制均可導(dǎo)致組織缺血缺氧，共同參與微血管病變的發(fā)生發(fā)展。

2 DM合并OP的發(fā)生發(fā)展與微血管并發(fā)癥的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松組糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率顯著高于非骨質(zhì)疏松組。糖尿病合并視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)等微血管病變，多提示神經(jīng)血液供應(yīng)障礙和機體代謝異常，骨局部組織的血供分布及神經(jīng)營養(yǎng)也同樣受到影響，引起骨轉(zhuǎn)換加快，骨量丟失加重，從而增加骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險[3]。

2.1 DM合并OP的發(fā)生發(fā)展與糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的相關(guān)性

DN僅指糖尿病所特有的與糖代謝異常有關(guān)的糖尿病性腎小球硬化癥，常見于病史超過10年的患者，早期可出現(xiàn)微量白蛋白尿，后期出現(xiàn)大量蛋白尿，伴有水腫和高血壓，腎功能逐漸減退，尿白蛋白/肌酐比值、血肌酐、尿素氮升高，最終出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓和低蛋白血癥，甚至表現(xiàn)出腎性貧血、腎性骨病等尿毒癥的全身癥狀。其中腎性骨病就包括了骨質(zhì)疏松癥。約40%的T1DM患者和20%的T2DM患者會發(fā)生DN，且DM患者發(fā)生DN后，其進展至終末期腎衰竭的速度比其他腎臟疾病快十幾倍[4]。

國內(nèi)外均有研究報道，隨著DM病程的延長，DN病情的進展，骨密度(bone mineral density，BMD)逐漸降低，OP的情況愈發(fā)嚴(yán)重，幾乎一致認(rèn)為DN病情加重是導(dǎo)致DM患者BMD下降的主要原因，為并發(fā)OP的重要危險因素[5]。如Campos等[6]發(fā)現(xiàn)在DN早期，1,25-(OH)2D3和骨鈣素就已經(jīng)出現(xiàn)變化，并且隨著尿白蛋白排泄率的增高，1,25-(OH)2D3降低，骨鈣素增高，提示骨吸收增加；腎小球濾過率的快速下降和大量白蛋白尿可預(yù)測髖部和骨盆骨折[7]；Merchant等[8]發(fā)現(xiàn)血清中IL-6水平隨DM患者尿白蛋白排泄率的增加而增加。另有研究顯示，血清IL-6水平與BMD呈負(fù)相關(guān)[9]，且IL-6基因多態(tài)性與低骨密度相關(guān)[10]。由此可見，DN早期即可引起骨量的改變。

目前認(rèn)為DN患者易合并OP的可能原因是：(1)腎臟參與骨代謝的多個環(huán)節(jié)，如鈣、磷、1,25-(OH)2D3、PTH等都與腎臟密切相關(guān)，由腎臟合成、分泌或調(diào)節(jié)等；DN患者的一些骨調(diào)蛋白水平會出現(xiàn)異常，如骨形成蛋白、護骨素等，可導(dǎo)致骨礦化障礙、骨吸收增強、骨質(zhì)形成不足，使BMD下降。(2)高血糖毒性：①DN患者長期高血糖狀態(tài)使糖化血紅蛋白增高，組織缺氧，微血管病變出現(xiàn)，影響骨的血管分布，破壞骨的微結(jié)構(gòu)，進而影響骨的重建，使BMD明顯降低[11]；②高血糖產(chǎn)生的滲透性利尿，使尿中鈣、磷等排出增加，引發(fā)骨代謝紊亂，而尿糖升高又阻礙腎小管的重吸收，導(dǎo)致血清中的鈣、磷濃度繼續(xù)降低，骨質(zhì)脫鈣，使BMD下降[12]。③此外，DN患者高糖條件下引發(fā)體內(nèi)的糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)增多，AGE與AGE受體結(jié)合產(chǎn)生過多的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6)、TNF-α、NO等，促進破骨細(xì)胞形成，增加破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨吸收增加。另外，血清AGEs水平隨著DN的進展而升高，可能與糖尿病腎損害致AGEs降解排泄減少，在體內(nèi)堆積有關(guān)[13-14]。④臨床及動物實驗研究認(rèn)為高糖是引起氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)的重要原因，與DM尿蛋白陰性者相比，DN患者存在著更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激[15]。OS狀態(tài)能夠通過多種途徑抑制骨髓中成骨細(xì)胞的分化，同時刺激破骨細(xì)胞分化，促進OP的發(fā)生。(3)胰島素絕對或相對不足會影響DN患者成骨細(xì)胞對膠原的合成，可以加速膠原組織代謝，從而增強破骨細(xì)胞的骨吸收作用；并且抑制了成骨細(xì)胞合成骨鈣素，使骨吸收大于骨形成。當(dāng)胰島素抵抗時，三大物質(zhì)代謝障礙，大量的蛋白質(zhì)和氨基酸被消耗，骨膠原合成減少[16]。因此胰島素絕對或相對不足可能是導(dǎo)致OP的重要原因之一[17]。(4)腎功能異常，1-α烴化酶活性逐漸下降，1,25-(OH)2D3生成受限，腸鈣吸收減少，加之血磷升高，磷從腸道排泄會結(jié)合鈣，進一步影響鈣的吸收；另外，維生素D缺乏可能會加重胰島素抵抗及尿微量白蛋白分泌，尿白蛋白量增加，骨基質(zhì)非膠原蛋白減少，骨合成物質(zhì)減少，骨量下降[18]。(5)DN早期1，25-(OH)2D3降低及持續(xù)的低鈣等因素使抑制PTH合成及釋放因素減弱，甲狀旁腺維生素D受體減少、鈣調(diào)定點上調(diào)、靶器官對PTH的抵抗都可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥，導(dǎo)致PTH增加，骨吸收增加[19]。(6)DN晚期患者腎臟排酸功能逐漸減退，酸性代謝產(chǎn)物增加，血pH值降低，骨礦物可溶性增高，溶酶體酶的骨吸收作用增強，骨鈣釋出增加，骨量下降。(7)性激素水平降低是老年OP發(fā)生的因素之一，研究發(fā)現(xiàn)，女性DN患者BMD下降與雌激素水平降低有關(guān)，雌激素缺乏可造成骨吸收增加，導(dǎo)致骨丟失增多；男性DN患者血液中睪酮水平與BMD呈正相關(guān)，大多數(shù)男性DN患者血清睪酮水平較低，血清睪酮直接參與或經(jīng)轉(zhuǎn)化為雌激素而影響骨的形成[20-21]。綜上可見，DN是促使OP發(fā)生發(fā)展的主要原因。

2.2 DM合并OP的發(fā)生發(fā)展與DM視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是DM代謝紊亂和內(nèi)分泌系統(tǒng)與血液系統(tǒng)損害在視網(wǎng)膜上的綜合反映，是導(dǎo)致視力喪失的主要原因。大約40%的40歲以上DM患者存在視網(wǎng)膜病變，約8.2%存在視力損傷。Maira等[22]發(fā)現(xiàn)DR患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率較無視網(wǎng)膜病變的DM患者升高，有10年病程或伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變患者骨折、骨痛風(fēng)險也上升。另一項研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的存在顯著降低糖尿病婦女的骨密度，增加了OP的患病率和骨折風(fēng)險，并認(rèn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變可能是低骨密度的一個標(biāo)志物[23]。

DR患者容易出現(xiàn)骨量丟失，且視網(wǎng)膜病變越嚴(yán)重骨量丟失越多，其原因可能有：(1)高血糖水平可能會導(dǎo)致膠原蛋白糖基化，膠原蛋白結(jié)構(gòu)損傷改變成骨細(xì)胞的分化，導(dǎo)致骨重建和骨脆性增加[24]。糖化白蛋白是AGEs中的一種，在DM視網(wǎng)膜病變中形成已被證實，可影響骨骼肌的糖代謝，所以認(rèn)為蛋白質(zhì)糖基化是 DM 視網(wǎng)膜病變的主要原因[25]。(2)存在視網(wǎng)膜血管病變的患者，往往合并腎臟血管病變，導(dǎo)致腎小管對鈣、磷的重吸收下降，低血鈣刺激PTH分泌增加而繼發(fā)性甲旁亢，使骨吸收增加，骨礦化減少，導(dǎo)致BMD下降；且腎功能明顯受損，導(dǎo)致腸道對鈣、磷吸收減少，使骨量下降。(3)糖尿病視網(wǎng)膜病變與骨密度之間的關(guān)聯(lián)可能與性激素的活性有關(guān)。雌激素具有血管活性作用，可降低眼部血管阻力并對某些眼部疾病有保護作用，這可能與低激素水平女性患者的骨密度降低有關(guān)[23]。(4)DR會引起患者視力下降，減少了患者戶外活動，因活動量和日光照射量減少影響維生素D合成進而引起骨代謝異常。

2.3 DM合并OP的發(fā)生發(fā)展與DM周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是在排除其他原因的情況下，DM患者表現(xiàn)出與周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的體征或癥狀。相關(guān)文獻表明，DM患者的骨量減少與周圍神經(jīng)病變有一定相關(guān)性。Elsa 等[26]對2型糖尿病及非糖尿病的老年人研究發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)功能減退與髖部及跟骨的BMD減少有關(guān)；在1型糖尿病患者中，周圍神經(jīng)病變可能是減少骨密度的一個獨立的危險因素，且有糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者比沒有神經(jīng)病變的患者有較高的骨轉(zhuǎn)換率，高骨轉(zhuǎn)換率增加骨質(zhì)疏松的易感性[27]。

目前認(rèn)為DPN引起骨質(zhì)疏松的可能原因是：(1)成骨細(xì)胞膜表面存在著胰島素受體，與胰島素結(jié)合促進骨細(xì)胞內(nèi)氨基酸蓄積，刺激合成苷酸及核骨膠原，而DPN患者長期處于胰島素缺乏狀態(tài)，使骨細(xì)胞數(shù)目減少和活性降低，影響骨的形成和轉(zhuǎn)換[28]；(2)在高血糖狀態(tài)下使尿中葡萄糖、鈣、磷、鎂等排出增加，導(dǎo)致鈣濃度下降，繼發(fā)甲狀旁腺激素升高，降鈣素水平下降，使骨吸收增加[29]；(3)DPN患者病程一般較長，常合并其他慢性微血管病變，且各生理器官組織的適應(yīng)能力均逐漸下降，加重骨營養(yǎng)障礙[30]；多數(shù)還伴有腎臟功能異常，使腸鈣吸收率下降；(4)DM性周圍神經(jīng)病變使所支配的肌肉力量不平衡，收縮力減弱或消失，改變機械應(yīng)力使骨量減少；還可抑制成骨細(xì)胞的形成和功能，誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成，并產(chǎn)生活性氧和不同的細(xì)胞因子使肌肉強度減弱，促進骨溶解[31]；(5)通過神經(jīng)血管機制影響局部血流從而影響骨的營養(yǎng)，動脈或神經(jīng)外膜閉塞會導(dǎo)致神經(jīng)灌注減少，促使周圍神經(jīng)疾病及骨營養(yǎng)障礙發(fā)生；(6)神經(jīng)纖維釋放的神經(jīng)遞質(zhì)可直接或間接影響破骨及成骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，部分遞質(zhì)可影響局部血管舒縮，從而影響骨量。

2.4 DM合并OP的發(fā)生與糖尿病足密切相關(guān)

糖尿病足(diabetic foot，DF)是指與下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)異常和不同程度周圍血管病變相關(guān)的足部潰瘍、感染和(或)深層組織破壞，多發(fā)于下肢、足趾、足底部等處，病情重、發(fā)展快，致殘、致死率高。DF患者會因為血管病變、神經(jīng)病變、感染以及胰島素缺乏等多種因素，導(dǎo)致一系列代謝功能紊亂，骨平衡打破，骨吸收增加，骨量減少，從而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，DM合并OP的發(fā)生與DF密切相關(guān)。如Collins等[32]報道老年男性下肢血管病變可增加髖部骨折的發(fā)生；與T2DM非下肢血管病變患者相比，合并下肢血管病變患者BMD明顯降低，且動脈硬化程度越重，BMD越低[33]?？梢奃F患者更易發(fā)生下肢骨質(zhì)疏松，骨折的危險性高于無糖尿病足患者。

DF患者容易合并OP可能與以下因素有關(guān)：(1)糖尿病足的主要病因是下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)異常和周圍血管病變，以下肢血管多發(fā)狹窄閉塞為特點，使微循環(huán)障礙，毛細(xì)血管通透性增加，周圍基底膜增厚，影響了骨的重建，使骨量丟失；因局部潰瘍引起過量的局部高血流量及炎癥反應(yīng)，骨吸收增加，導(dǎo)致局部骨質(zhì)疏松[34]；此外下肢血管病變導(dǎo)致髖部局部血供不足，骨重建的負(fù)平衡導(dǎo)致骨量減少，增加髖部骨質(zhì)疏松。(2)較長的病史使患者幾乎都存在胰島素缺乏，導(dǎo)致骨基質(zhì)成熟和轉(zhuǎn)換下降，骨基質(zhì)分解，鈣鹽丟失；胰島素促進1,25-(OH)2D3的合成，其合成不足進一步加重骨礦化障礙。(3)患者常因足部潰瘍，疼痛不適而行動不便，甚至長期臥床，患肢缺少應(yīng)力刺激，致股骨BMD明顯下降；且神經(jīng)病變使深淺感覺減退乃至消失，關(guān)節(jié)運動反射調(diào)節(jié)障礙，關(guān)節(jié)和韌帶負(fù)荷不平衡，當(dāng)負(fù)重時，拱橋結(jié)構(gòu)在機械壓力的作用下發(fā)生微細(xì)骨折，而多處微骨折超出組織修復(fù)能力時，引起股骨頭塌陷變形，壓迫骨內(nèi)微血管出現(xiàn)缺血，繼而發(fā)生股骨頭缺血性壞死；同時下肢活動不便，感覺減退，增加患者摔倒的機會，易發(fā)生骨折，而骨折的發(fā)生又不利于血糖的控制[35]。

3 小結(jié)

綜上所述，糖尿病患者早期未出現(xiàn)微血管病變時BMD有增高趨勢，但發(fā)展到微血管病變尤其是多種微血管病變時BMD明顯下降。DN是促使OP發(fā)生發(fā)展的主要原因，而且發(fā)生兩種微血管病變者，BMD要低于發(fā)生一種微血管病變者，因此存在多種微血管并發(fā)癥時就加速了OP的發(fā)展。所以DM合并OP的診斷不同于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷，不能只依靠某幾個指標(biāo)，而應(yīng)采用綜合診斷。因DM合并OP早期癥狀不明顯，早期診斷思路歸納如下：(1)危險因素：病程較長、年齡較大、絕經(jīng)年限較長、體重較低、體重指數(shù)低、血糖控制差、伴有糖尿病腎病或其他慢性并發(fā)癥；(2)輔助檢查：BGP、尿DPD/Cr、尿Ca/Cr、UAER、PTH、血鈣、血磷、AKP、骨密度測量包括超聲骨密度、雙能X線吸收法(DXA)測量、定量計算機斷層照像術(shù)等，雙能X線吸收法是目前國際學(xué)術(shù)界公認(rèn)的檢查骨密度的方法，測定值作為診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然，診斷的過程中還需與其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松相鑒別，如甲亢、甲旁亢、類固醇性O(shè)P等。因此，嚴(yán)格控制血糖、積極改善胰島β細(xì)胞功能、預(yù)防DM微血管并發(fā)癥的發(fā)生，將有利于減少OP的發(fā)病率。未來的臨床防預(yù)工作中加強DM患者微血管并發(fā)癥及BMD的監(jiān)測，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療骨質(zhì)疏松癥，就顯得尤為重要。DM的最主要危害就是慢性微血管并發(fā)癥，關(guān)于DM微血管并發(fā)癥合并OP的發(fā)病機制值得進一步研究。