補充鈣和維生素D防治骨質(zhì)疏松癥的全球臨床指南進展

周建烈 劉忠厚

1. 《今日維生素D》網(wǎng)站，上海 200234 2. 《中國骨質(zhì)疏松雜志》社， 北京 100102

鈣和維生素D是骨骼健康的基本組分，補充鈣和維生素D是防治骨質(zhì)疏松癥的重要的基本策略。骨質(zhì)疏松癥的常見嚴重并發(fā)癥是骨折，2016年美國國家骨質(zhì)疏松基金會的薈萃分析結(jié)論為中老年人服用鈣和維生素D補充劑能夠作為降低骨折風險的干預措施[1]。然而，近來對補充鈣和維生素D的健康骨骼益處發(fā)生爭議，甚至提出過量鈣補充對心血管健康發(fā)生潛在的有害影響，從而混淆了臨床醫(yī)師的視聽，干擾了國際公認的防治骨質(zhì)疏松癥的基本策略。2016年10月25日美國國家骨質(zhì)疏松基金會和美國預防心臟病學會的臨床指南[2]明確指出：一般健康成年人無論從食物或補充劑補充鈣(不管是否有/或沒有維生素D)與其心腦血管疾病風險、死亡率、全因死亡率都沒有任何關(guān)系(有益或有害)。為此，筆者綜述近幾年來中國、美國[2-4]、加拿大[5]、英國[6]、波蘭[7]、日本[8]、韓國[9]等權(quán)威學術(shù)機構(gòu)的補充鈣和維生素D防治骨質(zhì)疏松癥的臨床指南的觀點，引用指南中的學術(shù)文獻，以期介紹骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制和病理生理學進展，分析補充鈣和維生素D的健康骨骼爭議，指導正確的鈣和維生素D補充劑量等等，供我國臨床醫(yī)師參考。

1 骨質(zhì)疏松癥的定義

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量低下,骨微結(jié)構(gòu)損壞,導致骨脆性增加,易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。2001年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)提出骨質(zhì)疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病,骨強度反映骨骼的兩個主要方面,即骨密度(占70%)和骨質(zhì)量(占30%)[8]。

2 骨質(zhì)疏松癥的流行病學

骨質(zhì)疏松癥是一種靜悄悄的疾病，直到由于輕微創(chuàng)傷后發(fā)生骨折或在某些情況下沒有創(chuàng)傷就發(fā)生骨折才知道患有骨質(zhì)疏松癥。

2016年張智海等[10]通過對萬方數(shù)據(jù)與中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索，對國內(nèi)已發(fā)表骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率文獻中10011例男性和12943例女性分析骨質(zhì)疏松發(fā)病率的結(jié)果：(1)40～49歲年齡段：女性為(7.75±6.38)%，男性為(4.00±2.90)%；(2)50～59歲年齡段：女性為(28.00±15.72)%，男性為(15.73±9.49)%；(3)60～69歲年齡段: 女性為(52.67±10.76)%，男性為(30.55±10.79)%；(4)70～79歲年齡段: 女性為(79.45±9.53)%，男性為(43.46±7.30)%；(5)80歲以上年齡段: 女性為(89.55±1.04)%，男性為(66.19±17.56)%。由此可見，中國男性在各年齡段發(fā)病率均低于同年齡段女性發(fā)病率，并隨年齡增長骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率逐漸增多，男性與女性的每10 年骨質(zhì)疏松癥增長率分別約為15%和20%; 40 歲以上人群骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率為24.62%(約25%)，約1.4億患病人群。

2013年Svedbom等報告，在歐盟每年約有350萬新的脆性骨折發(fā)生，僅僅在2010年這些脆性骨折就產(chǎn)生了37億歐元的花費，造成43000人死亡[11]。

3 骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制和病理生理

3.1 骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制

2010年美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會的臨床實踐醫(yī)學指南[4]提出，成年人的低骨量和骨骼脆性可能是由于青少年時期的低峰值骨量、以后的骨丟失過多、或兩者都有的結(jié)果。人的一生骨骼總是在不斷變化。童年期和青春期是骨骼的成長時期，骨骼的大小、形狀和成分都在改變。在青春期結(jié)束時骨骺閉合，骨骼形狀和大小的變化完成，隨后5～10年是骨骼成長的鞏固時期(取決于骨骼的部位)，一直到達到成年人的峰值骨量，這通常發(fā)生在青少年或在20多歲時期[12-13]。

大約70%～80%的峰值骨量是由遺傳決定的[14-17]。許多非遺傳因素也有助于骨骼成長，這包括營養(yǎng)(例如鈣、磷酸鹽、蛋白質(zhì)和維生素D)、承重的活動和兒童成長期和青春期相關(guān)的激素。

3.2 骨質(zhì)疏松癥的病理生理

一旦達到成年人的峰值骨量維持期后，就進入骨骼的重建階段，老骨被新骨替換。骨重建取決于吸收老骨的破骨細胞和產(chǎn)生新骨的成骨細胞相互作用。這些細胞的數(shù)量和活性，以及全身的激素和局部的細胞因子參與。最近，受體激活劑核因子kb(RANK)及其配體RANKL和誘餌受體骨保護素(OPG)，已經(jīng)成為骨重建的主要局部調(diào)節(jié)劑[18]。 RANKL是由成骨細胞和基質(zhì)細胞合成并存在于骨微環(huán)境中，結(jié)合RANK，在骨髓的破骨細胞前體細胞中表達，并促進破骨細胞生成。OPG是也由成骨細胞和基質(zhì)細胞合成并作為RANKL的誘餌受體起作用，防止RANKL結(jié)合至RANK。破骨細胞活性的調(diào)節(jié)至少部分取決于RANKL和OPG之間的平衡。RANKL和OPG的相對含量是受到全身激素(如雌激素)、局部因子(如白細胞介素-6和腫瘤壞死因子)，也許還有其他因素控制。刺激能導致特異性部位骨重建的級聯(lián)活動觸發(fā)機制尚不知道。然而，研究表明健康個人骨重建過程至少50年是平衡的(也就是說，骨形成速率等于骨吸收速率)。直到50歲，骨量一般幾乎沒有凈丟失或凈增加。Wnt信號是影響成骨細胞骨形成的重要途徑。這是復雜的，涉及許多超越骨骼的生理系統(tǒng)。

婦女整個圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后初期的激素變化(直接和間接地)刺激RANKL產(chǎn)生，導致骨丟失加速。大多數(shù)數(shù)據(jù)表明，骨轉(zhuǎn)換率(和骨質(zhì)丟失)在最后一次月經(jīng)前3～5年加速和在最后一次月經(jīng)后3～5年又減緩。隨著骨轉(zhuǎn)換率的加速，骨平衡受到干擾，因為每一次骨重建被激活，其骨量凈丟失比增加多。在這一時期平均骨質(zhì)流失速率大約每年1%，或者說，在絕經(jīng)期的過渡階段平均骨質(zhì)流失速率大約10%。與絕經(jīng)相關(guān)的骨丟失相反，男性和女性在60歲開始發(fā)生與年齡相關(guān)的骨丟失，從而使較慢的骨質(zhì)流失速率每年增加大約0.5%。雖然年齡相關(guān)的骨丟失涉及的骨重建骨量與絕經(jīng)相關(guān)的骨丟失發(fā)生有相同的不平衡，但是起始過程尚不清晰。

結(jié)合由于絕經(jīng)或老齡化的骨量丟失，骨質(zhì)量也有變化。骨質(zhì)量變化包括松質(zhì)骨的微結(jié)構(gòu)單位(骨小梁)破壞、骨皮層變薄、骨骼礦化程度降低、以及可能其他尚未知道的因素[19]。許多因素包括營養(yǎng)、維生素D、運動、吸煙以及患有其他疾病和使用藥物都可以影響骨丟失速率和骨折風險。在老齡化期間和骨生長期間營養(yǎng)很重要。尤其是維生素D缺乏，無論是單獨發(fā)生還是伴有更廣泛的營養(yǎng)不良，幾乎已經(jīng)在世界各地普遍發(fā)生。雖然嚴重維生素D缺乏會損害骨骼的礦化，但是即使輕度至中度維生素D缺乏也會減少鈣吸收并可導致甲狀旁腺激素(PTH)介導的骨吸收增加。維生素D缺陷也能夠引起肌肉力量和人體平衡的損害，導致跌倒風險增加。大多數(shù)骨質(zhì)疏松性骨折就是跌倒的結(jié)果，越來越多的證據(jù)表明，低骨量的患者在更廣泛的創(chuàng)傷后骨折風險也增加[20]。

4 補充鈣防治骨質(zhì)疏松癥

4.1 鈣的生物學作用

2014年美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會(NOF)的預防和治療骨質(zhì)疏松癥臨床醫(yī)生指南[3]認為，人體99%的鈣儲量在骨骼中，終身足夠的鈣攝入量對于人體獲得理想的峰值骨量和隨后維持骨骼健康是必要的。當外源性鈣供應(yīng)不足時，骨組織從骨骼吸收出鈣，釋放到血液，以保持血清鈣水平的恒定[3]。因此，足夠的鈣攝入量對骨骼健康是很重要的[21]?；阝}的生物學作用，幾項流行病學研究已經(jīng)證實鈣攝入量和骨密度或骨質(zhì)量之間存在正相關(guān)關(guān)系[22-23]。因此，鼓勵足夠的鈣攝入量或服用鈣補充劑已經(jīng)成為治療或預防骨質(zhì)疏松癥的基本策略[6，9]。

4.2 防治骨質(zhì)疏松癥的鈣推薦總攝入量

2014年美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會(NOF)的預防和治療骨質(zhì)疏松癥臨床醫(yī)生指南[3]認為，足夠的鈣攝入量是任何骨質(zhì)疏松癥預防或治療方案的基本要求和任何年齡健康骨骼的生活方式。美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會(NOF)與美國醫(yī)學科學院(IOM)的膳食鈣推薦攝入量一致[3，24]， 2014年的美國NOF的臨床醫(yī)生指南[3]對絕經(jīng)后婦女和50歲及以上的男性的推薦的膳食總鈣攝入量：50～70歲男性為1000 mg/d，男性(70歲以上)和女性(50歲以上)為1200 mg/d，如果飲食攝入量不足，就應(yīng)該服用鈣補充劑。沒有證據(jù)表明，超過這些鈣的攝入量會賦予額外的骨強度增加。也沒有證據(jù)表明，超過1200～1500 mg/d的攝入量可能增加發(fā)生腎結(jié)石、心血管疾病和中風的風險[25-28]。

2010年加拿大骨質(zhì)疏松癥診斷和治療的臨床實踐指南[5]推薦，50歲以上中老年人每日攝入總的元素鈣(通過膳食和補充劑)應(yīng)該為1200 mg。

2015年韓國骨礦物研究學會的補充鈣和維生素D指南[9]認為：研究明確顯示韓國人鈣攝入量增加能夠顯著降低骨質(zhì)疏松癥的風險[29-30]。鈣攝入量與所有骨骼部位的骨密度(BMD)值呈正相關(guān)關(guān)系。達到飲食膳食鈣總攝入量800 mg/d～1200 mg/d的水平，鈣攝入量和骨密度之間的關(guān)聯(lián)增加[31-32]。中國或日本婦女的短期和長期研究都已經(jīng)證明補充鈣對骨質(zhì)流失有預防作用[33-34]。2015年韓國的補充鈣和維生素D指南[9]提出：眾所周知韓國人膳食鈣攝入量低。絕經(jīng)后婦女和50歲以上男性每日鈣攝入量為800～1000 mg/d。當膳食鈣攝入不足時，應(yīng)考慮服用鈣補充劑。

2011年日本骨質(zhì)疏松學會、日本骨礦物研究學會和日本骨質(zhì)疏松基金會的預防和治療骨質(zhì)疏松癥的指南[8]建議補充鈣和維生素D作為防治骨質(zhì)疏松癥的基本治療，每天攝入鈣700～800 mg，以優(yōu)化藥物治療的效果。

2013年中國居民膳食每天鈣推薦攝入量：18～50歲為800 mg，50歲以上為1000 mg。中晚期孕婦和乳母為1000 mg[35]。2011年中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南推薦，平均每日應(yīng)補充的元素鈣量為500～600 mg，應(yīng)注意避免超大劑量補充鈣劑潛在增加腎結(jié)石和心血管疾病的風險。2013年中國居民膳食指南鈣每天可耐受最高攝入量(UL值)為2000 mg(4歲以上到老年人)[35]。

4.3 補充鈣的安全問題

眾所周知，補充鈣具有健康骨骼益處。但是近來全球各國的指南越來越多地關(guān)注過量鈣補充對人類健康(特別是與心血管疾病風險相關(guān))的潛在有害影響[36-38]。最近幾個流行病學調(diào)查或薈萃分析研究提出了在奧克蘭鈣研究報告后較高鈣攝入量增加心血管事件的風險問題[37-38]。在瑞典，61433名婦女乳房X線照相隊列研究中，與每天膳食鈣攝入量為600～1000 mg/d組，鈣攝入量大于1400 mg/d組全因死亡率和心血管死亡率更高。在包括11項前瞻性研究的薈萃分析數(shù)據(jù)中，每日膳食鈣攝入量高于1200 mg時，心血管死亡率開始增加[39]。來自美國國立衛(wèi)生研究院的AARP飲食和健康前瞻性隊列研究的數(shù)據(jù)顯示，388229名50歲以上男性和女性的前瞻性隊列研究，總心血管病死亡率與男性的總鈣攝入量呈U型相關(guān)關(guān)聯(lián)，在鈣攝入量1500 mg/d和更高時能夠觀察到總心血管病死亡率增加[40]。一項關(guān)注鈣補充與腎結(jié)石風險的大型研究[41]顯示，鈣補充可能惡化高鈣尿癥，但是研究并沒有評估參與者的腎臟鈣消耗。此外，腎結(jié)石的絕對風險差別很小(鈣補充劑組為2.5%，而對照組為2.1%)。另外，這些研究對象的平均總鈣攝入量(飲食和補充劑)高于目前的鈣推薦攝入量。一般來說，健康人不應(yīng)該每天服用超過1000 mg的鈣補充劑。具有腎結(jié)石病史的患者在決定服用鈣補充劑前，應(yīng)評估腎結(jié)石形成的原因和是否患有高鈣尿癥。

另一方面，一些觀察性研究報道了鈣攝入量和心血管病風險或死亡風險之間缺乏相關(guān)關(guān)聯(lián)或甚至負相關(guān)關(guān)聯(lián)，研究表明較高水平的鈣攝入量可能減少心血管病發(fā)生或降低死亡率。婦女健康倡議的鈣加維生素D補充(鈣劑服用的是碳酸鈣，元素鈣量每天1000 mg；維生素D3為每天400 IU)的隨機試驗報道，絕經(jīng)后婦女服用鈣和維生素D補充劑的7年期間，既不增加也不降低其冠心病或腦血管意外的風險[42]。 在愛荷華州婦女健康研究中，超過30000名絕經(jīng)后婦女，高膳食或補充劑的鈣攝入量與缺血性心臟病死亡率降低相關(guān)[43]。

2016年10月25日美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會和美國預防心臟病學會的臨床指南[2]明確指出，缺乏證據(jù)將一般健康成年人補充鈣和維生素D/單獨補充鈣與心血管疾病聯(lián)系在一起。臨床指南認為，鈣是骨骼中存在的主要礦物質(zhì)和美國膳食中短缺鈣。對于沒有從其膳食中攝入足夠量鈣的人，筆者已經(jīng)推薦服用鈣補充劑作為預防骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折的標準策略。臨床指南的立場是：有中等質(zhì)量醫(yī)學證據(jù)(B級)顯示一般健康成年人從食物或鈣補充劑補充鈣和維生素D/單獨補充鈣與心腦血管疾病的發(fā)生風險、和死亡率或者全因死亡率都沒有任何關(guān)系(有益的或有害的)。根據(jù)迄今可獲得的證據(jù)，從心血管觀點來看，從食物和補充劑攝入鈣只要鈣攝入量不超過可耐受最高攝入量(由美國國家醫(yī)學科學院制定為2000～2500mg/d)應(yīng)該被認為是安全的。

2013年英國國家骨質(zhì)疏松指南組(NOGG)更新的骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療指南[6]指出，有研究提示，鈣補充可能潛在與不良心血管結(jié)果相關(guān)[27，37]，但這些研究已受到廣泛批評，這種假定的關(guān)聯(lián)需要進一步澄清[44]。雖然縱向隊列研究也提示鈣補充可能心血管事件的風險，但是這個現(xiàn)象并沒有在高膳食鈣攝入者中看到[45]。因此，可能需要謹慎地增加膳食鈣攝入量和單獨服用維生素D，應(yīng)該考慮同時補充鈣和維生素D[46]。

2011年日本骨質(zhì)疏松學會、日本骨礦物研究學會和日本骨質(zhì)疏松基金會的預防和治療骨質(zhì)疏松癥的指南[7]指出，據(jù)報道，鈣補充劑可能增加心血管疾病的風險。但是，相同的膳食鈣攝入量尚未顯示增加心血管風險。此外，這些不良結(jié)果是從日本外部報告的，其中鈣攝入量、血清脂質(zhì)水平和體重指數(shù)(BMI)與日本不同。此時，鈣作為藥物或補充劑，每次劑量不應(yīng)該超過500 mg。

2015年韓國骨礦物研究學會的補充鈣和維生素D指南[8]指出：膳食鈣攝入量低也被認為與心血管事件或死亡風險增加有關(guān)[47]。亞洲人群的膳食鈣攝入量較低，50歲以上人群的平均飲食鈣攝入量約為470 mg/d，遠低于可比的西方人群[48]。此外，一些提示較高鈣攝入量伴有心血管病發(fā)生或死亡率增加的研究顯示，鈣攝入量較低的人群心血管病發(fā)生率或死亡率明顯增加或有增加的傾向[36]。

2004年我國衛(wèi)生部、科技部、國家統(tǒng)計局發(fā)布的中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀[49]指出：全國城鄉(xiāng)居民膳食鈣攝入量僅為391 mg，相當于中國營養(yǎng)學會鈣推薦攝入量(800～1000 mg)的41%。因此，中國居民平均每日補充的元素鈣量為500～600 mg。

5 補充維生素D防治骨質(zhì)疏松癥

維生素D在鈣吸收、骨骼健康、肌肉性能、人體平衡和跌倒的風險中起主要作用。維生素D在骨骼和礦物質(zhì)代謝中起著關(guān)鍵作用。維生素D能增加腸道吸收鈣和磷酸鹽，促進骨礦化。維生素D也對骨細胞有直接作用[50]。因此，臨床上維生素D不足會伴有骨質(zhì)疏松癥和骨折，維生素D缺乏可導致骨礦化缺陷，造成佝僂病和骨軟化癥。因此，維持充足的維生素D狀態(tài)是骨骼健康的必要的先決條件。同時，大量研究證明維生素D對非骨骼疾病(包括心血管疾病、糖尿病、癌癥、感染和自身免疫性疾病)具有潛在預防作用[51-57]。

2010年美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會的臨床實踐醫(yī)學指南[4]認為，兒童和成年人預防骨質(zhì)疏松癥，重要的是要確保其維生素D的充足。大多數(shù)“健康”成年人血清25(OH)D低于所期望的值[58]。大多數(shù)天然食物不含有維生素D。主要含有維生素D的食物：魚油(包括鱈魚肝油)、強化的牛奶、谷物和面包。沒有涂防曬劑的皮膚在陽光下能夠產(chǎn)生維生素D，但是在北部或南部的冬天是不能產(chǎn)生維生素D。美國國家科學院推薦：51～70歲正常成年人每天需要維生素D 400 IU和70歲以上的正常成年人需要600 IU?，F(xiàn)在許多專家認為這些推薦攝入量太低[59]。美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會推薦：50歲或以上的成年人每天需要維生素D 800～1000 IU，但許多專家推薦更多：1000～2000 IU/d(維生素D 的“安全上限”是4000 IU/d)。居家行動受限的個人、腸道吸收不良的患者、或正在接受長期抗驚厥藥或糖皮質(zhì)激素治療的患者，尤其存在維生素D缺乏的風險的患者，需要相當多的維生素D補充才能達到所需的水平。25(OH)D水平低于30 ng/mL的患者補充維生素D能改善鈣吸收分數(shù)，但是25(OH)D水平高于30 ng/mL的患者補充維生素D不能改善鈣吸收分數(shù)。一項絕經(jīng)后婦女研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，每天補充維生素D劑量700～800 IU 以上的絕經(jīng)后婦女髖骨骨折和非椎骨骨折明顯減少[60]。

美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會(NOF)的膳食維生素D推薦攝入量比美國醫(yī)學科學院(IOM)的高[3，24]， IOM的膳食維生素D推薦攝入量為600 IU/d(直到70歲)和800 IU/d(70歲以上)[24]。2014年的美國NOF的臨床醫(yī)生指南[3]指出，適當提高維生素D攝入量：800～1000 IU/d(50歲以上中老年人)，如果需要應(yīng)該服用維生素D補充劑。

2010年加拿大骨質(zhì)疏松癥診斷和治療的臨床實踐指南[5]指出，維生素D缺乏風險低的健康成年人每日常規(guī)補充維生素D3400～1000 IU(10～25 μg)；維生素D缺乏中度風險的50歲以上成年人每日補充維生素D3800～1000 IU(20～25 μg)。為了達到最佳的維生素D狀態(tài)，可能需要每日補充維生素D31000 IU(25 μg)以上。每日補充維生素D3劑量高達2000 IU(50 μg)是安全的，不需要監(jiān)測。

2011年日本骨質(zhì)疏松學會、日本骨礦物研究學會和日本骨質(zhì)疏松基金會的預防和治療骨質(zhì)疏松癥的指南[8]推薦，每天維生素D攝入量為400～800 IU(10～20 μg)。

2015年韓國骨礦物研究學會的補充鈣和維生素D指南[9]提出：眾所周知韓國人維生素D缺乏。建議維生素D攝入量每天超過800 IU，這似乎可以降低骨折的風險。

2011年中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南推薦每天維生素D攝入量：成年人為200 IU(5μg)，老年人為400～800 IU(10～20 μg)，維生素D用于治療骨質(zhì)疏松癥時為800～1000 IU(20～25 μg)。2013年中國居民膳食指南[35]維生素D每天可耐受最高攝入量(UL值)為2000IU(11歲以上)。

6 同時補充鈣和維生素D防治骨質(zhì)疏松癥

2010年美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會的臨床實踐醫(yī)學指南[4]指出，“骨健康”的生活方式(足夠的膳食鈣和維生素D、運動、避免煙草等)對每個人都很重要(嬰兒、兒童、青少年、年輕的成人和骨質(zhì)疏松癥患者)。其目標為：(1)骨骼成熟期優(yōu)化骨骼發(fā)育和最大化峰值骨量；(2)預防年齡相關(guān)性骨質(zhì)流失和繼發(fā)性骨質(zhì)流失的原因；(3)保持骨架的結(jié)構(gòu)完整性；(4)預防骨折。

2010年美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會的臨床實踐醫(yī)學指南[4]認為，老年人鈣的需求量增加，因此，老年人特別容易鈣缺乏，其導致鈣缺乏的因素包括腸吸收鈣和維生素D都減少和腎功能不全導致維生素D激活降低?；加形改c道吸收不良的患者、正在服用大劑量糖皮質(zhì)激素的患者、胃酸產(chǎn)生減少的患者(例如，有胃旁路術(shù)史、伴有惡性貧血、或使用質(zhì)子泵抑制劑)、接受抗癲癇藥物的患者，甚至那些無癥狀的腹腔疾病患者，都特別容易發(fā)生鈣和維生素D缺乏。那些需要藥物治療的候選患者應(yīng)考慮實驗室檢查來評估鈣和維生素D是否充足。研究已被證明服用鈣補充劑能夠輕微增加BMD，但沒有科學證據(jù)支持單獨服用鈣補充劑(而不同時補充維生素D)能夠減少骨折風險。單獨服用鈣補充劑降低骨折風險的證據(jù)缺乏可能部分歸因于研究設(shè)計和患者依從性問題[41,61-63]。

2014年波蘭骨質(zhì)疏松癥的診斷和處理指南[7]指出，2012年中歐國家[64]、2011年美國[65]和2012年歐洲[66]的維生素D補充的專家共識明確推薦，需要同時補充鈣和維生素D[血清25(OH)D水平> 30ng/ml]作為預防和藥物治療骨質(zhì)疏松癥必不可少的標準。

2014年國家骨質(zhì)疏松癥基金會的臨床醫(yī)生指南[3]認為，所有骨質(zhì)疏松癥患者每日攝入充足的鈣和維生素D是一種安全和廉價的防治方法，有助于降低骨折風險。對照的臨床試驗已經(jīng)證明，同時補充鈣和維生素D可以降低骨折的風險[67]。骨質(zhì)疏松癥常見的并發(fā)癥骨折，給老年人帶來巨大的醫(yī)療負擔和個人痛苦，并對國家造成重大的經(jīng)濟損失。

2016年美國國家骨質(zhì)疏松基金會[68]從PubMed檢索2011年7月1日至2015年7月31日期間的補充鈣和維生素D與預防骨折的隨機對照研究，符合納入標準的8項研究30970例參與者中，有髖部骨折195例和所有骨折2231例。Meta分析結(jié)果顯示：補充鈣和維生素D能夠顯著降低總的骨折風險15%，其總體相對風險評估[SRRE]為0.85(95%CI，0.73～0.98)和顯著降低髖骨骨折風險30%，其SRRE為0.70(95%CI，0.56～0.87)。結(jié)論：本項RCT的薈萃分析支持社區(qū)和養(yǎng)老院的中老年人服用鈣加維生素D補充劑作為降低骨折風險的干預措施。

2014年Hiligsmann等[69]對老年骨質(zhì)疏松癥患者(女性和男性)補充鈣和維生素D與未補充治療所獲得的每個質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)的成本效益進行比較。結(jié)果：補充鈣和維生素D組的成本小于無補充組治療骨質(zhì)疏松性骨折的成本。結(jié)論：本研究提示60歲以上的骨質(zhì)疏松癥患者(女性和男性)補充維生素D和鈣成本效益好的。從經(jīng)濟角度來看，年齡超過60歲的人群(包括正在采取其它骨質(zhì)疏松癥治療的患者)都應(yīng)該服用鈣和維生素D補充劑。

2010年美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會的臨床實踐醫(yī)學指南[4]關(guān)注的婦女健康倡議(WHI)研究顯示，每天補充鈣1000 mg和維生素D 400IU組的患者髖骨BMD有小但顯著的增加(1%)[41]。除了維生素D的骨骼效應(yīng)以外，研究也顯示補充維生素D能改善肌肉力量、人體平衡能力和降低跌倒風險[70-72]，還能改善存活率[73]。

2013年英國國家骨質(zhì)疏松指南組(NOGG)更新的骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療指南[6]指出，50歲以上的絕經(jīng)后婦女和男性應(yīng)該糾正鈣和維生素D缺乏。目前已經(jīng)廣泛向居家不出或生活在住宅區(qū)或養(yǎng)老院的老年人推薦補充鈣和維生素D，因為他們常見維生素D缺乏和膳食鈣攝入量低。經(jīng)常提倡補充鈣和維生素D作為其他治療骨質(zhì)疏松癥的輔助措施。有研究提示，鈣補充可能潛在與不良心血管結(jié)果相關(guān)[37,74]，絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥患者治療骨質(zhì)疏松癥的主要藥物是雙磷酸鹽、狄諾塞麥、雷奈酸鍶、雷洛昔芬和甲狀旁腺激素肽。所有這些藥物治療已經(jīng)顯示，當患者服用鈣和維生素D補充劑時，都能夠降低椎骨骨折的風險，有些也能夠降低非椎骨骨折的風險，在某些情況下特別降低髖骨骨折的風險。

2015年韓國骨礦物研究學會考慮到50歲以上的韓國男性和絕經(jīng)后婦女補充鈣和維生素D防治骨質(zhì)疏松癥的重要性，研究表明，同時補充維生素D與鈣可以降低骨折和跌倒的風險，但單獨補充維生素D可能無效[27,75]；薈萃分析結(jié)果顯示，50歲或以上人群補充1200 mg鈣和800 IU維生素D的最小推薦劑量防治骨質(zhì)疏松癥的效果最佳[76]。

7 補充鈣和維生素D防治繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于疾病、藥物、器官移植等原因所致的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。

2013年英國國家骨質(zhì)疏松指南組(NOGG)更新的骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療指南[6]指出，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的原因：類風濕關(guān)節(jié)炎、男性和女性未治療性腺功能減退、長時間不動、器官移植、I型糖尿病、甲狀腺功能亢進、胃腸道疾病、慢性肝病、慢性阻塞性肺疾病。特別是糖皮質(zhì)激素治療(任何劑量、口服3個月以上)。

2006年中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(討論稿)指出，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)治療之一是適當補充鈣和維生素D制劑。大部分繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(例如，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥、制動性骨質(zhì)疏松癥、長期腸外營養(yǎng)支持性骨質(zhì)疏松癥、糖尿病性骨質(zhì)疏松癥、器官移植后骨質(zhì)疏松癥等)除了原發(fā)疾病的治療以外，可以參考上述原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南補充鈣和維生素D制劑。但是，對于少數(shù)特殊疾病需要特別注意：血液透析性骨質(zhì)疏松癥避免使用含鋁透析液和低磷低鈣透析液；如果患者伴有高鈣血癥(如腫瘤或甲狀旁腺功能亢進癥者)應(yīng)該禁忌使用鈣劑及維生素D制劑；如患者伴有腎結(jié)石及高尿鈣，則應(yīng)慎用鈣劑及維生素D制劑。

2012年巴西風濕性疾病學會與巴西醫(yī)學會和巴西風濕內(nèi)科醫(yī)師學會制定的預防和治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥指南[77]推薦，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者同時補充鈣和維生素D有益于預防骨量丟失。絕經(jīng)前婦女服用碳酸鈣制劑(鈣500 mg /d)維持正在糖皮質(zhì)激素治療的婦女腰椎BMD。補充鈣和維生素D被認為是低毒性和低成本治療GIO的第一步。補充鈣和維生素D能顯著改善33%正在糖皮質(zhì)激素治療的患者腰椎和橈骨BMD；與安慰劑組減少骨量比較，類風濕性關(guān)節(jié)炎患者和長期服用糖皮質(zhì)激素的患者組補充碳酸鈣(1000 mg/d)和維生素D(500 IU /d)能夠增加骨量。

8 鈣和維生素D補充劑

2010年美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會的臨床實踐醫(yī)學指南[4]認為，膳食鈣攝入量不足的患者應(yīng)該改變他們的飲食或服用鈣補充劑。許多鈣補充劑中碳酸鈣補充劑通常是最便宜，并且需要服用的片劑數(shù)最少。然而，碳酸鈣可能引起胃腸道(GI)不適(便秘和腹脹)，在胃酸分泌缺乏的患者，必須進食后立即服用才能充分吸收。檸檬酸鈣補充劑價格通常比碳酸鈣補充劑貴，并需要服用更多的片劑才能達到所需的劑量;然而，檸檬酸鈣的吸收不依賴胃酸，并且很少可能引起胃腸道不適。

2010年美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會的臨床實踐醫(yī)學指南[4]指出，每日補充維生素D2和D3似乎同樣有效，但是與間歇補充劑量(每周1次或每月1次)，維生素D3似乎比維生素D2更有效約3倍[78]。

2014年英國國家骨質(zhì)疏松學會(NOS)公布了2013年維生素D和骨健康：實用臨床患者管理指南[79]強調(diào)，口服維生素D3是治療維生素D缺乏的首選方法。治療采用口服維生素D3而不是口服維生素D2是基于補充后達到的血清25(OH)D水平證據(jù)的薈萃分析[80]。

綜上所述，近幾年來中國、美國[2-4]、加拿大[5]、英國[6]、波蘭[7]、日本[8]、韓國[9]等的補充鈣和維生素D防治骨質(zhì)疏松癥的臨床指南介紹骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制和病理生理學進展，分析補充鈣和維生素D的健康骨骼爭議，推薦正確選擇鈣和維生素D補充劑量和類型。依據(jù)中國、日本[8]和韓國[9]指南的相關(guān)部分，每日1次服用鈣劑量為500～600 mg和維生素D3劑量為200 IU的碳酸鈣和維生素D3補充劑比較適合中國成年人群預防骨質(zhì)疏松癥。如果需要補充更多劑量的鈣和維生素D，必須分成多次服用。