1例甲氨蝶呤致嚴(yán)重口腔潰瘍和Ⅳ度骨髓抑制合理用藥分析

高 艷，高 煥，查登峰

（江西省景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院，江西 景德鎮(zhèn) 333000）

·合理用藥·

1例甲氨蝶呤致嚴(yán)重口腔潰瘍和Ⅳ度骨髓抑制合理用藥分析

高 艷，高 煥，查登峰

（江西省景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院，江西 景德鎮(zhèn) 333000）

目的使臨床更加合理地使用甲氨蝶呤（MTX），以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。方法臨床藥師通過參與1例甲氨蝶呤化療后導(dǎo)致重度口腔潰瘍和Ⅳ度骨髓抑制腫瘤患者的會(huì)診和治療，分別從其原因、防治方法和藥學(xué)監(jiān)護(hù)等方面進(jìn)行綜合分析。結(jié)果提前做好防治措施，可減輕甲氨蝶呤不良反應(yīng)的程度，增加患者依從性，減少住院天數(shù)。結(jié)論臨床藥師參與臨床查房、藥學(xué)監(jiān)護(hù)及會(huì)診，對提高臨床診療水平及保障患者用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理具有極大的促進(jìn)作用。

甲氨蝶呤注射液；臨床藥師；口腔潰瘍；骨髓抑制；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

甲氨蝶呤（MTX）是葉酸拮抗劑，以競爭方式作用于二氫葉酸還原酶而抑制四氫葉酸合成，造成細(xì)胞內(nèi)核酸合成障礙起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，屬細(xì)胞周期特異性藥物，作用于細(xì)胞周期的S期，對增殖比高、增殖周期短（24～48 h）、更新快的正常組織細(xì)胞，如骨髓和皮膚、消化道黏膜上皮細(xì)胞具有較高的親和性，故其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、黏膜炎和胃腸道反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為貧血、粒細(xì)胞及血小板減少，皮疹、剝脫性皮炎、表皮壞死松解癥、口腔潰瘍，嘔吐、腹痛腹瀉、肛周潰瘍、糜爛等[1－2]。另外，MTX還可引起肝腎功能損害、肺損害甚至神經(jīng)系統(tǒng)損害等，國外研究表明，MTX引起的急性肝臟毒性與MTX在機(jī)體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物7－OH－MTX濃度相關(guān)[3]。在MTX眾多的不良反應(yīng)中，皮膚黏膜炎及骨髓抑制最常見，且尤以前者為甚。有文獻(xiàn)報(bào)道，用HD－MTX行化學(xué)治療（簡稱化療）后，雖經(jīng)充分水化、堿化并給予四氫葉酸鈣解救，黏膜炎的發(fā)生率仍高達(dá)20% ～25%[4]。嚴(yán)重黏膜炎不僅會(huì)影響患者進(jìn)食及延長住院時(shí)間，而且還可引起便血、敗血癥、感染性休克甚至死亡[5]，嚴(yán)重影響了下1個(gè)療程的化療，目前尚無特效治療。近日，我院腫瘤科收治了1例由MTX單藥0．2 g（1～5 d）化療后導(dǎo)致Ⅳ度口腔潰瘍和Ⅳ度骨髓抑制的患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，44歲，已婚，2016年3月在我院婦產(chǎn)科明確診斷為侵襲性葡萄胎。清宮術(shù)后給予“甲氨蝶呤0．2 g單一藥物1至5天方案”化療。此次因“第2個(gè)療程化療后第6天，口腔疼痛4天”入院。查體：體溫37．8℃，口腔嚴(yán)重疼痛不適，口腔黏膜及上腭均見有多發(fā)糜爛潰瘍，伴臉頰皮溫高。既往史：平素體健，無特殊重大疾病史和外科手術(shù)史，否認(rèn)有藥物過敏史和輸血史，否認(rèn)有高血壓、糖尿病史，否認(rèn)肺結(jié)核、肝炎等傳染病史。

2 治療與轉(zhuǎn)歸

入院后，婦產(chǎn)科血常規(guī)檢查示：白細(xì)胞0．97×109／L、中性粒細(xì)胞 0．05×109／L、血紅蛋白 84 g／L、血小板122×109／L；口腔分泌物涂片結(jié)果示：上皮細(xì)胞（＋／－），紅細(xì)胞（＋＋），白細(xì)胞0～2／HP。醫(yī)生行病房消毒，下達(dá)接觸隔離醫(yī)囑，治療上予康復(fù)新液含服、重組人粒細(xì)胞刺激因子（300 μg，皮下注射，每天2次）升白細(xì)胞，頭孢噻肟鈉（2 g，靜脈滴注，每天2次）抗感染，以及復(fù)方乳酸鈉等營養(yǎng)補(bǔ)液等對癥支持治療。2 d的對癥治療后，復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞0．72×109／L，中性粒細(xì)胞數(shù)降至0，考慮患者嚴(yán)重Ⅳ度骨髓抑制，經(jīng)腫瘤科醫(yī)師、臨床藥師會(huì)診后，轉(zhuǎn)腫瘤科進(jìn)一步治療。轉(zhuǎn)入腫瘤科后繼續(xù)給予重組人粒細(xì)胞刺激因子（300 μg，皮下注射，每天2次，用3 d），注射用重組人白細(xì)胞介素11（1．5 mg，皮下注射，每天2次，用3 d），臨床藥師告知醫(yī)師頭孢噻肟鈉對銅綠假單胞菌無效，建議醫(yī)師改用哌拉西林他唑巴坦（4．5 g，靜脈滴注，每天2次，用6 d）抗感染，并給予0．9%氯化鈉注射液和康復(fù)新液漱口，補(bǔ)充維生素C（1 g，靜脈滴注，每天1次，用5 d）等對癥治療，8 d后好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

3．1 Ⅳ度骨髓抑制和重度口腔潰瘍的發(fā)生原因

從患者病程來看，該患者既往無血液系統(tǒng)疾病，無感染、脾功能亢進(jìn)等基礎(chǔ)疾病，肝、腎功能正常，基本排除自身疾病引起Ⅳ度骨髓抑制和重度口腔潰瘍的可能。從藥物方面考慮，MTX常見的不良反應(yīng)即為骨髓抑制和口腔黏膜炎，大劑量使用時(shí)尤為明顯，該患者是小劑量給藥（2．0 g／d，1～5 d），2個(gè)療程后就出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制和嚴(yán)重口腔潰瘍，可能與患者自身體質(zhì)對MTX的敏感和代謝慢有關(guān)。查閱該患者前2個(gè)療程的其他用藥情況，均無骨髓抑制和口腔潰瘍的不良反應(yīng)。因此，可以明確該患者Ⅳ度骨髓抑制和重度口腔潰瘍的原因是MTX化療后的不良反應(yīng)。

3．2 選用頭孢噻肟鈉抗感染的合理性

根據(jù)《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》[6]，該患者中性粒細(xì)胞0．05× 109／L，1 d后降為0，體溫37．8℃，嚴(yán)重口腔潰瘍，屬粒缺伴發(fā)熱的高危人群，高?；颊咝枰≡褐委煟o脈應(yīng)用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。推薦單一使用抗假單胞菌β－內(nèi)酰胺類藥物，包括哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯類（亞胺培南西司他丁或美羅培南）或帕尼培南－倍他米隆、頭孢吡肟或頭孢他啶。當(dāng)有并發(fā)癥如低血壓和（或）肺炎，疑有或確診為耐藥菌感染時(shí)，可加用其他抗菌藥物。

因此，該患者在婦產(chǎn)科時(shí)，口腔分泌物涂片未檢出致病菌，選用頭孢噻肟抗感染是不合理的，因?yàn)轭^孢噻肟對銅綠假單胞菌無效，無法覆蓋可能致病菌，轉(zhuǎn)至腫瘤科后，臨床藥師建議選用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的哌拉西林－他唑巴坦抗感染，效果肯定，患者情況逐漸好轉(zhuǎn)。

3．3 如何對MTX所致不良反應(yīng)進(jìn)行防治

有資料顯示，MTX常見不良反應(yīng)有骨髓抑制(占76%～80%)，胃腸道反應(yīng)(占68．3%)，口腔黏膜改變(占63%)，嚴(yán)重口腔黏膜潰爛(占36．1%)，肝功能損害(占20%)。故為保證治療方案順利實(shí)施，采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施是必需的，如充分的水化、堿化及適宜的四氫葉酸鈣解救等[7－8]。該患者在我院婦產(chǎn)科行2個(gè)療程MTX 0．2 g單一藥物1～5 d化療時(shí)，未經(jīng)充分水化、堿化，也未用亞葉酸鈣解毒，故化療后出現(xiàn)嚴(yán)重口腔潰瘍和Ⅳ度骨髓抑制。因此，為防治MTX所致的不良反應(yīng)，應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：

1）嚴(yán)格執(zhí)行化療計(jì)劃、準(zhǔn)確執(zhí)行醫(yī)囑，明確MTX常見不良反應(yīng)，并進(jìn)行預(yù)防和監(jiān)測，提前給予預(yù)防惡心、嘔吐等處理。

2）充分水化和堿化尿液。曾有報(bào)道，因水化不足引起嚴(yán)重皮膚、黏膜炎致死者[1]。其次，MTX主要經(jīng)尿排泄，在酸性條件下易于沉積于腎小管內(nèi)，而產(chǎn)生腎毒性；同時(shí)，由于腎毒性使MTX排泄不足，導(dǎo)致其在其他系統(tǒng)的毒性反應(yīng)增加，故堿化尿液、充分水化有利于MTX從腎臟排泄，減少腎毒性[9]。

3）使用亞葉酸鈣（CF）進(jìn)行解毒。MTX是葉酸拮抗劑，以競爭方式作用于二氫葉酸還原酶而抑制四氫葉酸合成，造成細(xì)胞內(nèi)核酸合成障礙起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。甲酰四氫葉酸在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，減輕大劑量MTX的毒副作用而起到解救作用[10]。葉酸進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的透過能力低于正常細(xì)胞，且腫瘤細(xì)胞對CF需求量超過正常細(xì)胞。因而，一定劑量的CF可使正常細(xì)胞得到解救，而腫瘤細(xì)胞卻得不到解救或得不到充分解救[11]。在合適時(shí)間選擇合適劑量的CF解救是大劑量MTX最大限度發(fā)揮其治療作用而又保護(hù)正常組織的關(guān)鍵。一般認(rèn)為，CF解救的劑量為每次15 mg／m2，總量不應(yīng)大于MTX量的10%[12]。據(jù)報(bào)道，低劑量MTX [0．4 mg／（kg·d）]治療侵蝕性葡萄胎，需要監(jiān)測血藥濃度，并用CF解救[13－15]，另有學(xué)者觀點(diǎn)則相反。該患者骨髓抑制及口腔潰瘍嚴(yán)重，考慮該患者個(gè)人體質(zhì)對MTX敏感或代謝慢等可能性，臨床藥師建議監(jiān)測血藥濃度和用小劑量亞葉酸鈣（30 mg／d）解救。

4）治療期間注意肝功能的保護(hù)，隨時(shí)監(jiān)測，注意患者的主訴。

3．4 臨床藥師應(yīng)如何對其進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)

首先，就口腔潰瘍的問題對患者進(jìn)行用藥教育，告知患者暫不可用牙刷刷牙，采用棉簽并用0．9%氯化鈉注射液擦洗，飯前飯后均需用0．9%氯化鈉注射液漱口?？祻?fù)新液1次10 mL，1日3次，含漱時(shí)頭后仰，讓液體在咽部停留，咕嚕咕嚕吹水約10 s，然后在口腔內(nèi)停留1 min，并輕輕鼓動(dòng)兩頰，讓漱口液與黏膜充分接觸后吐出。

其次，應(yīng)對患者進(jìn)行飲食教育。該患者經(jīng)過治療后，情況有所好轉(zhuǎn)，可少量進(jìn)食流質(zhì)食物。臨床藥師鼓勵(lì)患者少量多餐，進(jìn)食富含蛋白質(zhì)、熱量高、富含維生素、含鐵質(zhì)、含葉酸豐富、清淡易消化的半流質(zhì)飲食，如含鐵（肝臟、瘦肉、豆類）、蛋類、胡蘿卜和黃綠蔬菜（搗碎與稀飯同煮）、奶制品等。不要進(jìn)食對口腔黏膜有刺激的食物，如辛辣和酸度較高食物，避免粗硬及易損傷口腔黏膜的食物，并告知患者多喝水。患者咨詢是否可以喝蜂蜜水，臨床藥師通過詢問患者和查閱病歷，了解到該患者無糖尿病史，血脂正常，本身營養(yǎng)不足，故告知患者可以服用。

最后，對患者加強(qiáng)心理教育。治療中，臨床藥師及時(shí)與患者保持溝通，了解患者的心理狀態(tài)，告知患者口腔潰瘍和骨髓抑制的原因，和通過治療后逐漸好轉(zhuǎn)的病情，增強(qiáng)患者治療的信心，積極配合治療和護(hù)理，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。

4 結(jié)語

很多患者抵觸化療是因?yàn)槟[瘤患者化療最容易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和藥品不良反應(yīng)，一旦患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不僅影響化療療效，延長住院時(shí)間，還會(huì)降低患者的治療依從性。

本例患者在沒有臨床藥師的婦產(chǎn)科化療時(shí)，未經(jīng)充分水化、堿化，未對MTX進(jìn)行血藥溶度監(jiān)測，未及時(shí)給予亞葉酸鈣解毒，故化療后出現(xiàn)嚴(yán)重口腔潰瘍和Ⅳ度骨髓抑制，沒有臨床藥師的用藥教育，患者出院后不知道要定期復(fù)查血常規(guī)，也不知道口腔潰瘍可能是化療藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，情況嚴(yán)重后才來院就診。臨床藥師參與患者的治療，給醫(yī)師提供有關(guān)藥物方面的知識補(bǔ)充，對患者進(jìn)行用藥教育和用藥監(jiān)護(hù)可減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生，增強(qiáng)治療效果，為患者提供更安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理的藥學(xué)服務(wù)。

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Case Analysis of 1 Patient with Severe Oral Ulcer andⅣ Degree Bone Marrow Inhibition Caused by Methotrexate Chemotherapy

Gao Yan，Gao Huan，Zha Dengfeng
（Jingdezhen Second People′s Hospital，Jingdezhen，Jiangxi，China 333000）

Objective To make more reasonable clinical use of methotrexate（MTX）and reduce adverse reactions．Methods Pharmacists participated in the diagnosis and treatment of 1 patient with severe oral ulcer and Ⅳ degree bone marrow inhibition caused by the methotrexate chemotherapy．The patients were analyzed comprehensively from their causes，controlmethods and pharmacy care．Results Prevention and control measures in advance could reduce the degree of methotrexate adverse reaction，increase patient′s compliance，and reduce the number of days in hospital．Conclusion Clinical pharmacists could promote the level of clinical treatment and contribute to safety，effectiveness，economy，rationality of drug use by participating in the clinical round，pharmaceutical guardianship and consultation．

methotrexate injection；clinical pharmacist；oral ulcer；bone marrow inhibition；pharmaceutical guardianship

R969．3；R979．1＋9

A

1006－4931(2017)04－0082－03

2016－10－07)

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．04．024

高艷（1986－），女，江西撫州人，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）0798－8203074（電子信箱）gaoyanxf＠126．com。