性激素結(jié)合球蛋白與男性生殖系統(tǒng)疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

張正清 綜述 丁之德 審校

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)與遺傳發(fā)育學(xué)系（上海 200025）；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院檢驗(yàn)科

·綜 述·

性激素結(jié)合球蛋白與男性生殖系統(tǒng)疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

張正清1,2綜述 丁之德1審校

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)與遺傳發(fā)育學(xué)系（上海 200025）；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院檢驗(yàn)科

性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG），又稱睪酮-雌二醇結(jié)合球蛋白，是一種主要由肝細(xì)胞合成的糖蛋白，可特異性結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)性激素，調(diào)控血液中具有生物活性的性激素濃度并影響其生物利用度。另一方面，性激素由于與SHBG結(jié)合而得到保護(hù)，從而避免了血管的吸附、生物和化學(xué)的破壞以及快速降解。另外，多項(xiàng)研究顯示，SHBG的生理功能不僅僅局限于轉(zhuǎn)運(yùn)性激素，可能還參與了性激素信號(hào)通路的激活、脂代謝、糖代謝與抗炎系統(tǒng)紊亂等生理病理過程[1-3]。本文將對(duì)SHBG及其與男性生殖功能的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

一、SHBG基因、蛋白基本結(jié)構(gòu)及生理功能

（一）SHBG基因

人類SHBG基因編碼區(qū)位于第17對(duì)染色體的短臂（p12-13），由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，長(zhǎng)約3kb[4]，編碼402個(gè)氨基酸。與其他所有編碼糖蛋白激素的基因一樣，外顯子1編碼與SHBG成熟相關(guān)的蛋白氨基端多個(gè)氨基酸殘基及其與蛋白分泌有關(guān)的信號(hào)肽區(qū)域，并在單體多肽鏈的 Gln8處終止。外顯子2～8編碼兩個(gè)相鄰的LG域，氨基端LG域主要負(fù)責(zé)類固醇的運(yùn)輸，而羧基端LG域的功能目前尚不明確。

SHBG 基因的內(nèi)含子6及 5’端側(cè)翼區(qū)中都含有多個(gè) Alu 序列，其對(duì)基因組的結(jié)構(gòu)影響很大。Alu家族在DNA水平、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后加工水平以及翻譯水平均參與基因的表達(dá)調(diào)控。作為染色體重組事件的媒介，一般來說，該序列被認(rèn)為能夠?qū)ν怙@子剪接的選擇產(chǎn)生影響。此外，SHBG基因所在的第17 號(hào)染色體短臂 p12是人類基因中的薄弱位點(diǎn)，距離腫瘤抑制基因p53只有30kb，這一區(qū)域常出現(xiàn)等位基因缺失、基因重組、基因放大，也是外來基因整合的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，伴有p53基因缺失或SHBG基因的突變常會(huì)引發(fā)乳腺癌、前列腺癌及其他性激素相關(guān)的癌癥[5]。

（二）基因的多態(tài)性

SHBG基因具有多態(tài)性，研究表明，其基因多態(tài)性可以影響SHBG的水平和人類多種疾病表達(dá)的類型[6]。目前研究較多的基因多態(tài)性位點(diǎn)包括(TAAAA)n重復(fù)序列多態(tài)性和Asp327Asn單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。（TAAAA）n 重復(fù)序列距離 SHBG 基因起始密碼子約700bp，位于啟動(dòng)子區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，（TAAAA）n 重復(fù)次數(shù)范圍為6～10次，能調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，其基因多態(tài)性與血液循環(huán)中SHBG 水平有關(guān)，（TAAAA）n重復(fù)次數(shù)和男性SHBG 水平間也存在顯著負(fù)相關(guān)[7]，進(jìn)而影響性激素水平，并可能與原發(fā)性男性不育的發(fā)病相關(guān)。Asp327Asn（rs6259）是一個(gè)具有功能多態(tài)性的單核苷酸突變位點(diǎn)。它是由于SHBG基因第8外顯子5790位的核苷酸錯(cuò)義突變（GA），導(dǎo)致成熟的SHBG多肽序列中Asp327被替換成Asn（D327n），結(jié)果使SHBG羧基端的LG域引進(jìn)了一個(gè)額外的N-糖基化位點(diǎn)。此基因位點(diǎn)變異并沒有改變SHBG與類固醇激素結(jié)合的能力以及免疫學(xué)特征，但在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，該變異降低了SHBG的代謝清除率，延長(zhǎng)了SHBG的半衰期，從而使此變異攜帶者的SHBG水平升高[8]。

（三）SHBG蛋白結(jié)構(gòu)和生理功能

人類SHBG完整分子是由氨基酸序列完全一致的2條單體組成的同型二聚體。每個(gè)SHBG分子只能結(jié)合1個(gè)分子的性激素，其性激素結(jié)合位點(diǎn)恰好位于同型二聚體的兩個(gè)單體之間，呈三明治樣結(jié)構(gòu)[9]。SHBG單體的聚合是形成單一性激素結(jié)合位點(diǎn)所必需，同時(shí)通過與配體的結(jié)合獲得能量，使二聚體的結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)固。電鏡下SHBG呈現(xiàn)為長(zhǎng)約19 nm，直徑約3 nm的橢圓形或短棒狀。SHBG的主要結(jié)構(gòu)包括一連串的層黏連蛋白G（Laminin G，LG）域，其對(duì)于SHBG結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性及與其受體的親和力均起了決定性作用[10]。另一方面，位于SHBG的氨基端LG域與纖蛋白-1D（Fibulin-1D）及纖蛋白-2（Fibulin-2）的相互作用可影響雌激素與SHBG的親和力，并使SHBG與睪酮有較高的親和力，而與雌二醇的親和力較低。一般情況下，SHBG是作為雄激素調(diào)節(jié)劑將其輸送至組織。

二、SHBG與男性生殖系統(tǒng)疾病

（一）SHBG與前列腺疾病

研究顯示[11]，前列腺組織中存在SHBG，尤其在腺細(xì)胞胞質(zhì)中含量豐富，但胞核中并不存在SHBG。當(dāng)機(jī)體衰老而發(fā)生的血漿雄激素水平降低時(shí)，前列腺組織中的SHBG保持穩(wěn)定的高水平可能對(duì)局部雄激素含量的維持有重要作用，也可以認(rèn)為SHBG是通過參與雄激素的作用從而與前列腺的生理過程和組織增生有一定關(guān)系。在前列腺間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，SHBG介導(dǎo)雌二醇激活前列腺腺細(xì)胞內(nèi)的第二信使cAMP，但進(jìn)一步是否可協(xié)同雄激素通過間質(zhì)-上皮相互作用，參與良性前列腺增生的發(fā)生尚需進(jìn)一步研究[12]。

García-Cruz等[13]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PSA高水平或直腸指檢異常，睪酮的生物利用水平降低或者SHBG水平升高所帶來的前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別升高4.9倍和3.2倍。Salonia等[14]研究認(rèn)為，通過對(duì)血清中循環(huán)SHBG水平的檢測(cè)可對(duì)腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)侵犯情況作出相關(guān)性預(yù)測(cè)，因此，術(shù)前血清SHBG水平是一個(gè)重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)，尤其對(duì)于前列腺癌患者是否應(yīng)接受盆腔擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)提供很好的參考。這可能與SHBG調(diào)節(jié)血液中游離性激素濃度及性激素作用中非基因組的作用機(jī)制有關(guān)，SHBG基因變異可能促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展程度的進(jìn)一步惡化。隨后一些研究結(jié)果表明，術(shù)前血清SHBG水平是根治性前列腺腫瘤切除術(shù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并能提高預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性，常規(guī)術(shù)前評(píng)估SHBG水平可對(duì)前列腺癌患者是否需要早期輔助治療提供有效的參考[15]。

（二）SHBG與性腺功能減退癥

Laurent等[16]構(gòu)建了表達(dá)人類SHBG轉(zhuǎn)基因小鼠模型（SHBG-Tg），并用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）相結(jié)合的方法來確定SHBG通過何種機(jī)制影響循環(huán)中總的和游離性激素濃度及其對(duì)各種靶組織的生理效應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)SHBG在轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)主要是增加總雄激素和雌激素濃度（通過下丘腦-垂體的反饋調(diào)節(jié)和延長(zhǎng)循環(huán)半衰期），而不是以往認(rèn)為的降低游離睪酮濃度，與此同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)雄性SHBG-Tg小鼠可表現(xiàn)出輕度性腺功能減退癥狀。

在男性性腺機(jī)能減退到達(dá)一定程度時(shí)，SHBG水平升高，而血清睪酮水平往往是正常的。另有文獻(xiàn)報(bào)道，在性功能低下早期時(shí)睪酮產(chǎn)生降低，SHBG首先增加，使睪酮總量達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定水平，而游離睪酮繼續(xù)下降，因此睪酮在性功能不足早期是能夠保持在正常水平[17]。由此可見，聯(lián)合檢測(cè)SHBG與總睪酮水平可降低僅根據(jù)總睪酮水平以診斷性腺功能減退癥的誤診率[18]。

（三）SHBG與勃起功能障礙

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指至少6個(gè)月以上陰莖不能持續(xù)達(dá)到或維持有效的勃起以獲得滿意性生活的一種疾病，其可嚴(yán)重影響男性生活質(zhì)量[19]。一般情況下，ED的發(fā)病率隨年齡增大而增加，40～70歲的中老年男性人群中ED的發(fā)病率高達(dá)76.28%[20]。陰莖的正常勃起是一個(gè)由血管-神經(jīng)-內(nèi)分泌等多因素參與的復(fù)雜過程，任何一種因素出現(xiàn)異常均會(huì)導(dǎo)致ED的發(fā)生。ED的病因復(fù)雜，不僅與內(nèi)分泌因素相關(guān)，也可由心理性、神經(jīng)性、血管性、外傷和海綿體結(jié)構(gòu)異常等因素影響勃起功能，但其中的雄激素水平低下或雄激素受體的異常是導(dǎo)致ED發(fā)生的最重要病理因素。

男性體內(nèi)最重要的雄激素是睪酮（Testosterone,T），其中大部分（約44%）的睪酮與血清SHBG相結(jié)合，形成沒有生物活性的睪酮，但SHBG則受多方面因素的影響，故檢測(cè)血清總睪酮（Total Testosterone, TT）水平并不能精確反映生物活性睪酮（Bioavailable Testosterone, Bio-T）的實(shí)際情況。梁國(guó)慶等[21]研究發(fā)現(xiàn)，中老年男性血清Bio-T水平與ED嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)，SHBG與ED的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，而TT與ED無相關(guān)性。因此，檢測(cè)SHBG及Bio-T水平對(duì)評(píng)估ED嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值顯然優(yōu)于TT指標(biāo)。

近年來，青年人群ED的發(fā)病率有增高的趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)[22]，ED患者（年齡20～38歲，平均31.3歲）泌乳素水平顯著升高，其中重度ED患者伴有TT下降以及SHBG的上升。血中SHBG含量增高時(shí)，其與睪酮結(jié)合將會(huì)增多，血中游離睪酮（Free Testosterone, F-T）減少，而由于結(jié)合后的睪酮無生物學(xué)活性，因此進(jìn)一步加重了患者性欲減退的癥狀。Camacho 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，體重增加和生活方式等因素均會(huì)影響下丘腦-垂體-睪丸軸的分泌功能，其中體重增加與TT、F-T和SHBG水平降低相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[24]指出，SHBG是ED發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。男性若同時(shí)有低水平的F-T和高水平的SHBG則預(yù)示極高的ED風(fēng)險(xiǎn)。然而，SHBG在ED發(fā)生中的具體分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

（四）SHBG與生精功能障礙

SHBG與男性精液質(zhì)量及男性不育密切相關(guān)。雄激素被認(rèn)為在精子發(fā)生中具有重要作用，睪丸內(nèi)睪酮水平降低，可以導(dǎo)致嚴(yán)重少精子或者無精子癥。而雌激素對(duì)于男性生殖具有雙向調(diào)節(jié)功能：一方面適量的雌激素能促進(jìn)精子細(xì)胞的分裂、增殖和分化，減少細(xì)胞凋亡[25]；另一方面雌激素水平升高會(huì)抑制垂體促性腺激素分泌，導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能下降，睪酮產(chǎn)生減少，睪丸內(nèi)及血清中睪酮水平下降，從而引起睪丸發(fā)育異常和生精障礙，最終導(dǎo)致男性不育的發(fā)生[26]。因此，血清雄激素和雌激素之間的平衡是維持正常精子發(fā)生必不可少的因素，睪酮/雌激素比例的降低與男性不育有關(guān)，而SHBG正是通過影響血清雄/雌激素水平發(fā)揮其生理功能。

SHBG除了發(fā)揮雄激素轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白功能、維持局部性激素濃度的作用外，還有可能參與了生精功能的調(diào)節(jié)[27]。張路等[28]通過構(gòu)建高干擾效率的SHBG合成干擾質(zhì)粒，使小鼠睪丸SHBG蛋白的表達(dá)明顯下調(diào)，結(jié)果導(dǎo)致雄性小鼠生精功能明顯下降。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示其不但影響了雄性小鼠配對(duì)正常母鼠的胎仔數(shù)，體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)雄性小鼠相對(duì)應(yīng)的精子數(shù)量和體外受精率也明顯下降。這說明小鼠睪丸雄激素結(jié)合蛋白SHBG與雄性小鼠的生精功能和精子的體外受精能力密切相關(guān)。其作用機(jī)制可能是SHBG蛋白通過調(diào)節(jié)初級(jí)精母細(xì)胞第一次成熟分裂，發(fā)揮其對(duì)生精過程的調(diào)節(jié)作用[29]。

（五）SHBG與弱精子癥及少精子癥

人類SHBG氨基末端LG域的鋅結(jié)合位點(diǎn)會(huì)影響其與雌二醇的親和力，由于男性生殖系統(tǒng)組織中富含有大量的鋅，導(dǎo)致SHBG與睪酮的親和力遠(yuǎn)大于雌二醇的親和力[10]。SHBG與睪酮高親和力結(jié)合并能將其運(yùn)輸至附睪，調(diào)控局部雄激素作用并由此影響精子的成熟過程。Selva等[30]研究發(fā)現(xiàn)，人生精細(xì)胞表達(dá)睪丸來源的SHBG，且含有一個(gè)選擇性外顯子1序列。該SHBG的轉(zhuǎn)錄單位近8kb，可產(chǎn)生比血漿SHBG小4～5kD的異構(gòu)體。這種異構(gòu)體與血漿SHBG一樣具有和性激素結(jié)合的能力，并與精子的活力呈正相關(guān)。另外，該SHBG一般集聚在頂體外膜與精子細(xì)胞膜之間，在精子獲能時(shí)被釋放，并已在轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)其與精子成熟有關(guān)[29]。然而，大鼠睪丸Sertoli細(xì)胞可表達(dá)SHBG，其首先合成后被分泌到生精小管內(nèi)，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)到附睪頭部隨即被附睪上皮細(xì)胞吸收，從而調(diào)節(jié)雄激素依賴的精子成熟過程[31]。

Selva等[32]研究還發(fā)現(xiàn)，精子SHBG水平與精子數(shù)量及精子活力成正比，而與患者年齡呈顯著的負(fù)相關(guān)。精子SHBG水平可影響精子的運(yùn)動(dòng)功能從而影響男性生育力。另一方面，多項(xiàng)研究也顯示，與正常生育男性組相比，不育組男性患者血清SHBG水平也呈現(xiàn)顯著降低的現(xiàn)象。然而，最近Ring等[18]發(fā)表的研究結(jié)果卻顯示，在一些男性不育癥患者中，血清SHBG水平與FSH呈顯著正相關(guān)，其水平升高與精子濃度降低和精子活力下降有關(guān)。

值得指出的是，SHBG 基因多態(tài)性也與男性精液質(zhì)量有關(guān)。Lazaros 等[33]發(fā)現(xiàn)與正常男性相比，不育患者其SHBG的（TAAAA）n重復(fù)次數(shù)增多且精子數(shù)總量下降。Safarinejad等[8]也證實(shí)，SHBG 基因（TAAAA）n 多態(tài)性和Asp327Asn 多態(tài)性與循環(huán)血液中 SHBG 的濃度及自發(fā)性男性不育有關(guān)，男性不育的風(fēng)險(xiǎn)隨（TAAAA）n中n值的增大而增加，且n≤8時(shí)明顯降低男性不育風(fēng)險(xiǎn)，而n＞8時(shí)則增加了其風(fēng)險(xiǎn)。如n=9及SHBG基因的Asp等位基因等皆可能與血循環(huán)中低水平SHBG相關(guān)，從而顯著增加男性不育的風(fēng)險(xiǎn)。

三、結(jié)語

近半個(gè)世紀(jì)以來，人類的生育能力一直呈下降的趨勢(shì)，2004年歐洲生殖學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：育齡夫婦1年內(nèi)不能生育者占25%，其中男方因素引起的不育占50%左右，而SHBG與男性生殖系統(tǒng)疾病以及男性不育癥有著密切的關(guān)系。因此，檢測(cè)SHBG水平對(duì)男性生殖系統(tǒng)疾病的早期診斷、預(yù)后評(píng)估等均有著積極性的作用，然而，SHBG參與男性生殖系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制尚未完全明確。此外，對(duì)于精漿中SHBG水平下降到何種程度就可影響精子的正常功能，精漿中SHBG與血液中SHBG水平保持怎樣的線性關(guān)系或比例關(guān)系，兩者在生精過程中的作用機(jī)制等問題，依然還有待進(jìn)一步的研究和觀察。

性激素結(jié)合球蛋白; 男性生殖系統(tǒng)疾病

1 Kahn SM, Hryb DJ, Nakhla AM, et al. J Endocrinol 2002;175(1): 113-120

2 Ding EL, Song Y, Manson JE, et al. N Engl J Med 2009;361(12): 1152-1163

3 Onat A, Herganc G, Dursunoglu D, et al. Int J Bid Sci 2008; 4(4): 208-214

4 Hammond GL, Bocchinfuso WP. Horm Res 1996;45(3-5):197-201

5 Cousin P, Billotte J, Chaubert P, et al. Genomics 2000;63(1):60-68

6 Xita N, Tsatsoulis A. Mol Cell Endocrinol 2010; 316(1):60-65

7 Eriksson AL, Lorentzon M, Mellstrom D, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(12): 5029 -5037

8 Safarinejad MR, Sha fi ei N, Safarinejad S, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2011; 123(1-2): 37-45

9 Wallace IR, McKinley MC, Bell PM, et al. Clin Endocrinol(Oxf) 2013;78(3): 321-329

10 Avvakumov GV, Cherkasov A, Muller YA, et al. Mol Cell Endocrinol 2010;316(1): 13-23

11 江洪濤, 陳昭典. 中華男科學(xué) 2004; 10(6):443-448

12 葉雄俊,張志文,李建興, 等. 中華泌尿外科雜志 2007;28(11): 759-762

13 García-Cruz E, Carrión Puig A, García-Larrosa A, et al.Scand J Urol 2013; 47(4): 282-289

14 Salonia A, Gallina A, Briganti A, et al. BJU Int 2011;107(8):1243-1249

15 Lee JK, Byun SS, Lee SE, et al. Medicine (Baltimore)2015; 94(28): e1185

16 Laurent MR, Hammond GL, Blokland M, et al. Sci Rep 2016; 6: 35539

17 Huhtaniemi I. Asian J Androl 2014; 16(2): 192-202

18 Ring J, Welliver C, Parenteau M, et al. J Urol 2017; pii:S0022-5347(17)30021-6

19 Hatzimouratidis K, Amar E, Eardley I, et al. Eur Urol 2010; 57(5): 804-814

20 粱國(guó)慶, 沈育忠, 李建輝, 等. 中華男科學(xué)雜2014; 20(2):186-188

21 梁國(guó)慶, 李建輝, 鄭俊彪, 等. 中國(guó)性科學(xué) 2016; 25(9):5-8

22 潘繼豹, 陳成博, 詹愛霞, 等. 浙江醫(yī)學(xué) 2007; 29(4): 358-359

23 Camacho EM, Huhtaniemi IT, O'Neill TW, et al. Eur J Endocrinol 2013; 168(3): 445-455

24 Luo Y, Zhang H, Liao M, et al. J Sex Med 2015; 12(5):1165-1174

25 Wang Y, Thuillier R, Culty M. Biol Reprod 2004; 71(5):1652-1664

26 Lambard S, Silandre D, Delalande C, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;95(1-5):63-69

27 Liao W, Cai M, Chen J, et al. Reproduction 2010; 139(6):1031-1038

28 張路,張倫,蔣小輝. 中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科 2013; 5(2):31-34

29 Hammond GL. Biol Reprod 2011;85(3):431-441

30 Selva DM, Hammond GL. Horm Metab Res 2006; 38(4):230-235

31 李宏軍主編.男科學(xué)(第三版).北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2013: 5-36

32 Selva DM, Bassas L, Munell F, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(11):6275-6282

33 Lazaros L, Xita N, Kaponis A,et al. Andrologia 2008;40(3): 186-191

（2017-07-10收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.05.017

R 69