嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)管理促進(jìn)肝臟疾病患者合理用藥Δ

楊飛飛，趙艷玲，謝 進(jìn)，何惠芳，潘一敏

(解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)管理促進(jìn)肝臟疾病患者合理用藥Δ

楊飛飛*，趙艷玲#，謝 進(jìn)，何惠芳，潘一敏

(解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.02.004

在引起肝損傷的各類藥物中，抗菌藥物占相當(dāng)大的比例[1]。而很多肝臟疾病患者，由于免疫功能低下，容易受各種細(xì)菌、真菌或其他病原體的侵襲，常伴發(fā)各種感染性疾病。不管發(fā)生感染的肝硬化患者的感染灶位于哪個(gè)部位、由何種病原體所致，其死亡風(fēng)險(xiǎn)均較高，為未發(fā)生感染者的4倍，80%的肝衰竭患者可發(fā)生細(xì)菌或真菌感染[2-3]，需使用抗菌藥物進(jìn)行治療。肝臟疾病患者肝功能降低，對(duì)藥物的代謝清除能力降低，應(yīng)用抗菌藥物治療時(shí)，藥物選擇不當(dāng)必然會(huì)加重患者病情。在患者肝功能已受損并需要應(yīng)用抗菌藥物的情況下，第一步應(yīng)了解所選抗菌藥物本身對(duì)肝功能的損害程度，還要考慮肝功能不良對(duì)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)的影響及是否可能增加毒性反應(yīng)，以進(jìn)一步?jīng)Q定是否減量用藥或慎用[4-6]。肝臟疾病患者如何正確使用抗菌藥物[7-9]，是臨床治療研究的一個(gè)重要課題。

1 藥物在肝臟內(nèi)的代謝

1.1 代謝過(guò)程

肝臟有復(fù)雜的藥物代謝系統(tǒng)，是抗菌藥物代謝的主要器官之一。藥物在肝臟內(nèi)的代謝受藥動(dòng)學(xué)、遺傳因素、細(xì)胞酶等多方面的影響。藥物在肝臟內(nèi)的代謝主要有2個(gè)階段：第一階段，藥物經(jīng)氧化、還原和水解代謝等一系列反應(yīng)后形成代謝物，在此階段肝藥酶CYP和相關(guān)的輔酶起主要作用；第二階段，第一階段產(chǎn)生的代謝物與葡萄糖醛酸、硫酸等結(jié)合或經(jīng)乙?；笥赡蛞夯蚰懼判?。抗菌藥物或其代謝產(chǎn)物可通過(guò)直接作用或免疫作用引起肝損傷，輕者可發(fā)生氨基轉(zhuǎn)移酶異常，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭。肝臟疾病患者藥動(dòng)學(xué)類型隨肝功能損傷程度的不同而不同，如嚴(yán)重肝炎患者應(yīng)用抗菌藥物后血藥濃度較正常人增高，說(shuō)明抗菌藥物在肝內(nèi)的代謝顯著減退。

1.2 藥物性肝損傷

藥物性肝損害是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，抗菌藥物可激活或拮抗肝臟解毒作用所需的肝藥酶CYP，導(dǎo)致毒性產(chǎn)物聚集，從而誘發(fā)肝損傷[10-12]?？咕幬锂a(chǎn)生肝毒性的主要機(jī)制有：(1)藥物結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白，引起肝藥酶功能紊亂；(2)藥物與蛋白形成復(fù)合物，作為新抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體，激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)；(3)線粒體功能受損，影響脂肪酸氧化，導(dǎo)致脂肪變性等[13-14]。藥物自身及其代謝產(chǎn)物直接引發(fā)的細(xì)胞應(yīng)激或由免疫反應(yīng)介導(dǎo)的特異性肝毒性，是抗菌藥物損害肝臟的重要機(jī)制。

2 抗菌藥物對(duì)肝臟的毒性反應(yīng)

2.1 肝臟疾病對(duì)抗菌藥物代謝的影響

肝臟疾病影響抗菌藥物代謝的機(jī)制主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：(1)肝臟對(duì)藥物的清除率降低；(2)蛋白結(jié)合率降低；(3)藥物的分布容積擴(kuò)大；(4)口服藥物的吸收改變；(5)某些藥物對(duì)肝藥酶有誘導(dǎo)作用。

2.2 肝臟疾病患者用藥

各種原因可導(dǎo)致肝臟疾病患者肝細(xì)胞酶系統(tǒng)受損、代謝功能減退。但目前肝功能衰退尚不能確切反映肝臟對(duì)藥物的代謝和清除能力，因此，肝臟疾病患者選用抗菌藥物時(shí)，應(yīng)根據(jù)肝臟疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響和藥物對(duì)肝臟可能的毒性反應(yīng)來(lái)決定。(1)正常使用：主要由腎臟排泄的藥物，肝臟疾病患者不需要調(diào)整劑量，氨基糖苷類、糖肽類抗菌藥物等屬于此，如慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、萬(wàn)古霉素等。(2)避免使用：主要經(jīng)肝臟代謝或清除的藥物，在肝臟疾病患者肝臟內(nèi)的清除明顯減少，肝臟疾病可導(dǎo)致藥物毒性增加，應(yīng)避免使用，如兩性霉素B、磺胺類抗菌藥物、利福平、異煙肼、四環(huán)素類抗菌藥物等。(3)減少劑量：經(jīng)肝臟、腎臟2種途徑清除的藥物，在肝臟疾病患者體內(nèi)的清除減少，血藥濃度升高，但藥物本身毒性不大。肝臟疾病患者在使用此類抗菌藥物時(shí)應(yīng)減少劑量，青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物等屬于此，如頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢唑林、頭孢呋辛等。

3 討論

3.1 嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物三級(jí)管理制度

對(duì)于肝臟疾病患者，更應(yīng)嚴(yán)格貫徹落實(shí)國(guó)家《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》等相關(guān)文件，規(guī)范、合理使用抗菌藥物，有效控制細(xì)菌耐藥性，保證肝臟疾病患者的醫(yī)療質(zhì)量和安全[15]。解放軍第302醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)根據(jù)國(guó)家規(guī)定，依據(jù)常用抗菌藥物的特點(diǎn)、臨床療效、細(xì)菌耐藥性、不良反應(yīng)、藥品價(jià)格等因素，本著安全、有效、經(jīng)濟(jì)的原則，將抗菌藥物分為“非限制使用級(jí)”“限制使用級(jí)”“特殊使用級(jí)”三級(jí)進(jìn)行分級(jí)管理。

3.2 三級(jí)管理相關(guān)具體措施

非限制使用級(jí)抗菌藥物是指經(jīng)長(zhǎng)期臨床應(yīng)用證明安全、有效，對(duì)細(xì)菌耐藥性影響較小，價(jià)格相對(duì)較低，并已列入國(guó)家基本藥物目錄等的抗菌藥物，例如我院的注射用頭孢呋辛鈉、注射用頭孢曲松鈉、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、甲硝唑氯化鈉注射液、乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液。限制使用級(jí)抗菌藥物是指經(jīng)長(zhǎng)期臨床證明安全、有效，對(duì)細(xì)菌耐藥性影響較大，或價(jià)格相對(duì)較高的抗菌藥物，例如我院的注射用頭孢美唑鈉、注射用頭孢唑肟鈉、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等。特殊使用級(jí)抗菌藥物是指具有以下情形之一的抗菌藥物：(1)具有明顯或嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜隨便使用的抗菌藥物；(2)抗菌作用較強(qiáng)、抗菌譜廣，經(jīng)?；蜻^(guò)度使用會(huì)過(guò)快產(chǎn)生細(xì)菌耐藥的抗菌藥物；(3)療效、安全性方面的臨床資料較少，不優(yōu)于現(xiàn)用藥物的抗菌藥物；(4)新上市，在適應(yīng)證、療效或安全性方面尚需進(jìn)一步考證，價(jià)格昂貴的抗菌藥物，例如注射用替加環(huán)素、注射用美羅培南、注射用萬(wàn)古霉素、注射用替考拉寧、注射用伏立康唑、伊曲康唑注射液、注射用卡泊芬凈、注射用兩性霉素B等。我院一般具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的中心一級(jí)主任或科室主任，有特殊使用級(jí)抗菌藥物的處方權(quán)。特殊使用級(jí)抗菌藥物的選用應(yīng)從嚴(yán)控制，應(yīng)用特殊使用級(jí)抗菌藥物時(shí)，應(yīng)具有明確臨床用藥指征或確鑿依據(jù)(細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果和藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果)，并經(jīng)特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診專家會(huì)診同意。以下情況可由中心主任直接開(kāi)具特殊使用級(jí)抗菌藥物醫(yī)囑或處方：有明確病原學(xué)診斷及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，明確診斷為膿毒癥、感染性休克、基礎(chǔ)病嚴(yán)重危及生命合并感染的緊急情況。

4 結(jié)論

抗菌藥物作為臨床常用藥物，其所致的藥物性肝損傷是肝臟疾病發(fā)生的常見(jiàn)原因之一。而肝臟疾病患者因?yàn)樽陨砀嗡ソ吒鼞?yīng)合理應(yīng)用抗菌藥物?？傮w來(lái)說(shuō)，肝臟疾病患者應(yīng)避免使用或慎用具有肝毒性，或主要在肝臟內(nèi)代謝，或經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，且藥物濃度顯著增高的抗菌藥物。肝臟疾病患者應(yīng)用抗菌藥物時(shí)，應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以保證用藥安全。因此，嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物三級(jí)管理制度、合理應(yīng)用抗菌藥物、有效控制和預(yù)防肝臟疾病患者發(fā)生細(xì)菌感染，是改善肝臟疾病患者愈后、提高其生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

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軍隊(duì)十二五面上課題(No.CWS11C164)

R978.1

A

1672-2124(2017)02-0156-02

2016-09-02)

*藥師，理學(xué)碩士。研究方向：藥物分析質(zhì)量控制。E-mail：524667972@qq.com

#通信作者：主任藥師，博士，研究員，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥藥理學(xué)。E-mail：zhaoyl2855@126.com