秋水仙堿與依托考昔聯(lián)合應(yīng)用致急性藥物性肝損傷1例Δ

謝 英，趙艷玲，陳 哲，趙慶國,孫志新

(1.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039；2.臨汾市第四人民醫(yī)院藥學(xué)部，山西 臨汾 041000；3.解放軍第309醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100000)

秋水仙堿與依托考昔聯(lián)合應(yīng)用致急性藥物性肝損傷1例Δ

謝 英1*，趙艷玲2，陳 哲3，趙慶國1#1,孫志新1#2

(1.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039；2.臨汾市第四人民醫(yī)院藥學(xué)部，山西 臨汾 041000；3.解放軍第309醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100000)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.02.003

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作提倡及早治療，而秋水仙堿及非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)是其治療的一線藥物[1]。秋水仙堿在臨床上應(yīng)用時常可引起腎功能不全，但國內(nèi)尚無其引起急性肝損傷的報道。依托考昔是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的常用NSAID類藥物，其引起的急性肝損傷在國內(nèi)也鮮有報道?，F(xiàn)就1例秋水仙堿與依托考昔聯(lián)合應(yīng)用后發(fā)生急性藥物性肝損傷進(jìn)行探討。

1 病例資料

某男性患者，19歲，中學(xué)生。既往體健，無肝病史，無其他特殊疾病史或傳染病接觸史，也無煙、酒等不良嗜好；曾有“頭孢菌素類抗菌藥物(具體不詳)”過敏史，表現(xiàn)為咽部不適；其父母體健，家族中無遺傳病或傳染病史。2014年7月，患者因“踝關(guān)節(jié)及指關(guān)節(jié)疼痛”，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗結(jié)果顯示尿酸高，診斷為“痛風(fēng)”，開始服用秋水仙堿，一段時間后關(guān)節(jié)疼痛癥狀緩解，此后長期服藥，期間間斷出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛癥狀，自行服用依托考昔，常為間隔數(shù)月，每次用藥3～5 d。2016年3月，患者服用秋水仙堿2～3 d，1日3次，1次2片(共3 g)。2016年6月，患者體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>300 U/L，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行病毒性肝炎相關(guān)檢測未見異常，行保肝治療約1個月，期間曾服用依托考昔數(shù)日(60 mg/d)，ALT曾降至約140 U/L，此后肝功能無進(jìn)一步改善。2016年7月5日，于門診行肝功能檢查結(jié)果顯示，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(γ-GT)85 U/L，ALT 424 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)171 U/L，門診以“藥物性肝損傷”收入解放軍第302醫(yī)院(以下簡稱“我院”)。

入院后，肝功能檢查結(jié)果顯示，ALT 338 U/L，AST 112 U/L、γ-GT 79 U/L，尿酸 702 mmol/L，其余無異常；免疫球蛋白、血清銅、銅藍(lán)蛋白、α-1抗胰腺蛋白、肝纖維化四項、甲狀腺功能五項、凝血功能、男性腫瘤標(biāo)志物組合等檢查結(jié)果無明顯異常；乙型肝炎病毒五項檢查結(jié)果提示乙型肝炎病毒表面抗體陽性，其余陰性；抗丙型肝炎病毒陰性；甲型及戊型肝炎病毒三項檢查結(jié)果陰性；EB病毒免疫球蛋白M抗體及巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白M抗體陰性；自身免疫性肝病確診實驗九項檢查結(jié)果均為陰性；心電圖檢查結(jié)果提示竇性心律不齊，患者無不適癥狀；胸部X線檢查結(jié)果未見異常。綜合病史及以上結(jié)果明確診斷為藥物性肝損傷。給予靜脈滴注異甘草酸鎂注射液(150 mg，1日1次)、注射用還原型谷胱甘肽(2 g，1日1次)、多烯磷脂酰膽堿注射液(465 mg，1日1次)，口服雙環(huán)醇片(25 mg，1日3次)、水飛薊賓膠囊(70 mg，1日3次)。2016年7月19日復(fù)查肝功能結(jié)果顯示，ALT 26 U/L，AST 47 U/L，γ-GT 99 U/L。肝功能較前好轉(zhuǎn)，于2016年7月19日出院。囑咐患者定期復(fù)查肝功能、腎功能、血常規(guī)、甲胎蛋白水平及進(jìn)行腹部B超檢查等，繼續(xù)口服保肝藥治療。

2 討論

2.1 診斷

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》中Roussel Uclaf因果關(guān)系評價法(the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM)進(jìn)行評分[2]。該患者初始ALT 424 U/L，初始堿性磷酸酶98 U/L，肝損傷類型為肝細(xì)胞型，秋水仙堿RUCAM評分為4分“很可能”、依托考昔為2分“不太可能”(R=16.2)。診斷藥物性肝損傷，在依據(jù)RUCAM評分的同時需排除其他病因。該患者首次出現(xiàn)肝損傷時，相關(guān)病毒學(xué)及自身免疫系列、腹部B超等檢查結(jié)果均為陰性，無低血壓、休克、心力衰竭、接觸環(huán)境毒物等病史，且訴既往肝功能正常，初步可除外其他原因引起的肝損傷。同時，肝臟組織學(xué)病理診斷(肝穿刺活組織檢查)是藥物性肝損傷的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床實踐過程中，肝穿刺活組織檢查受限于疾病和非疾病因素，開展率較低。如該案例中，因患者及家屬要求，并未行肝穿刺活組織檢查。因此，詳細(xì)詢問病史就成為了診斷的重要參考標(biāo)準(zhǔn)。該案例病史詢問中尚缺乏詳細(xì)的藥物治療史，臨床藥師可在臨床醫(yī)師詢問病史后，以更專業(yè)的藥學(xué)知識仔細(xì)詢問患者用藥史，包括用藥劑量及頻次、配伍、依從性、用藥時間先后順序、出現(xiàn)的不良反應(yīng)等具體內(nèi)容，以利于得到較準(zhǔn)確的RUCAM評分。

2.2 作用機(jī)制

這2種可能導(dǎo)致肝損傷的藥物均主要經(jīng)肝臟代謝。秋水仙堿主要經(jīng)膽汁排泄，并存在明顯的肝腸循環(huán)。從現(xiàn)有研究結(jié)果來看，人體口服秋水仙堿中毒劑量為0.32～11.00 mg/kg，而治療劑量一般為3～5 mg，常規(guī)劑量下可引起急性肝損傷[3-4]。前期體外研究結(jié)果顯示，秋水仙堿具有肝細(xì)胞毒性作用，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞株L02出現(xiàn)凋亡[5]。體內(nèi)試驗中，秋水仙堿(2、4、6 mg/kg)灌胃給藥28 d可導(dǎo)致大鼠肝損傷，其肝組織病變具有肝內(nèi)膽汁淤積的特征，損傷部位以肝細(xì)胞為主，同時伴有一定的膽管上皮損傷[6]。另外，還存在其他一些機(jī)制，如肝細(xì)胞上膽汁酸主要的轉(zhuǎn)運蛋白是多藥耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2，MRP2)和膽汁酸轉(zhuǎn)運體蛋白膽鹽輸出泵(bile salt export pump，BSEP)。MRP2參與的膽汁排泄是肝臟膽汁形成的主要過程和限速步驟[7]。秋水仙堿引起大鼠肝臟損傷時抑制了類法尼酯衍生物X受體的表達(dá)，使肝細(xì)胞中膽汁酸負(fù)反饋調(diào)控失控，膽酸合成失衡，同時，膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白MRP2和BSEP的表達(dá)下調(diào)，更加劇了肝細(xì)胞內(nèi)大量膽酸對肝細(xì)胞的毒性[6]。依托考昔為環(huán)氧酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑，是一種非甾體抗炎藥，通過抑制COX-2，減少前列腺素和血栓素的生成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，主要代謝途徑是通過肝藥酶CYP催化，形成6-羧酸衍生物，通過尿液排出。依托考昔的說明書“不良反應(yīng)”部分提示其有致氨基轉(zhuǎn)移酶升高的可能，但未見文獻(xiàn)報道。該例患者此次出現(xiàn)的藥物性肝損傷與秋水仙堿的相關(guān)性更高，國內(nèi)尚無秋水仙堿致肝損傷的報道，但有秋水仙堿可致小鼠肝功能損傷的研究文獻(xiàn)。依托考昔的說明書中提示其有致氨基轉(zhuǎn)移酶升高的可能，且有文獻(xiàn)報道依托考昔與骨康膠囊聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致急性藥物性肝損傷[8]，所以不能排除依托考昔引起肝損傷的可能。

2.3 治療

秋水仙堿及依托考昔作為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的主要治療藥物，其臨床應(yīng)用比較廣泛。為最大減少其致肝損害等不良反應(yīng)，應(yīng)遵循臨床指南合理用藥，嚴(yán)格控制秋水仙堿的劑量，起始治療應(yīng)給予單一用藥。若需要聯(lián)合用藥，在使用2種藥物期間應(yīng)定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢驗，若有肝損傷相關(guān)跡象，應(yīng)調(diào)整劑量或停藥。如治療過程中出現(xiàn)肝損傷，首先應(yīng)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物；其次，給予適當(dāng)?shù)木哂薪舛竞涂寡妆８巫饔玫乃幬?。?yán)重的肝損傷患者可以選用N-乙酰半胱氨酸，其為一種抗氧化劑，可有效提供巰基，清除多種自由基，是藥物性肝炎的治療中有明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的解毒類藥物。另外，有ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷可用甘草酸制劑進(jìn)行治療，炎癥較重者可給予雙環(huán)醇和甘草酸制劑，炎癥輕者可給予水飛薊賓。

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國家重大新藥創(chuàng)制專項課題(No.015ZX09J15102-004)

R969.3

A

1672-2124(2017)02-0154-03

2016-09-02)

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：007yingxie@163.com

#通信作者1：副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhaoqg302@163.com

#通信作者2：藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：51931556@qq.com