睡眠性頭痛

胡軼瑩 連亞軍(通訊作者)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450000

·綜述與講座·

睡眠性頭痛

胡軼瑩 連亞軍(通訊作者)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450000

睡眠性頭痛；診斷；治療

睡眠性頭痛(hypnic headache，HH)，以前也稱為“睡眠性頭痛綜合征”，“鬧鐘”頭痛。其定義為：總是在睡眠中喚起病人的鈍性頭痛發(fā)作。這是一罕見的原發(fā)性頭痛，其發(fā)作與睡眠密切相關(guān)，因其多于睡眠中某個(gè)固定時(shí)刻發(fā)作，所以被稱為“鬧鐘”頭痛。Raskin于1988年首次報(bào)道了HH[1]，但直至2004年HH才被第2版國(guó)際頭痛疾病分類收錄，有了診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1 流行病學(xué)

HH是較罕見疾病，截止2013年文獻(xiàn)報(bào)道了僅225例HH患者[3]，未見有關(guān)流行病學(xué)報(bào)道。在頭痛診療中心的頭痛患者中，其發(fā)病率在0.07%～0.3 %。1998年國(guó)外一家頭痛門診中，1 400例頭痛患者中僅1例為HH[4]。臺(tái)北的一家頭痛診所統(tǒng)計(jì)了1998—2006年HH的患病率為 0.3%(17例)[5]。HH自發(fā)病到確診常需要較長(zhǎng)的時(shí)間，時(shí)間為(5.0±10.4)a，最長(zhǎng)發(fā)病24 a后才得到診斷[6]，說(shuō)明既往臨床醫(yī)生對(duì)HH相關(guān)知識(shí)的匱乏，以致癥狀較輕的患者可能存在漏診，所得到的患病率數(shù)據(jù)并不確切，隨著對(duì)該疾病相關(guān)知識(shí)的廣泛認(rèn)識(shí)，HH的患病率可能也會(huì)隨之增加。

2 發(fā)病機(jī)制

HH的病理生理機(jī)制迄今尚不清楚。頭痛發(fā)作的晝夜節(jié)律性及睡眠的依賴性是HH的顯著特征，而下丘腦是調(diào)節(jié)睡眠及疼痛的功能區(qū)域，因此假設(shè)下丘腦功能障礙是HH的發(fā)病機(jī)制。2011年Dagny Holle通過(guò)基于體素的MRI形態(tài)學(xué)檢查(voxel-based morphometry，VBM)方法，對(duì)比了14例HH患者及與其年齡、性別相匹配的健康對(duì)照組的VBM結(jié)果，發(fā)現(xiàn)HH患者下丘腦后部及其他疼痛處理區(qū)域，如扣帶回、額葉、顳葉、島蓋等灰質(zhì)體積減少[7]。該研究證實(shí)了下丘腦后部與HH的病理生理的相關(guān)性，同時(shí)也驗(yàn)證了下丘腦后部對(duì)睡眠及疼痛的重要調(diào)節(jié)作用。有趣的是，下丘腦區(qū)域的改變也存在于發(fā)作性睡病的患者中，因此，Draganski等認(rèn)為HH可能與睡眠病理學(xué)機(jī)制相關(guān)[8]。接受多導(dǎo)睡眠描記檢查的HH頭痛可發(fā)作在REM，也可發(fā)生在非REM[9-11]，甚至一個(gè)患者同時(shí)在REM和非REM中出現(xiàn)發(fā)作[9]。HH可能與睡眠中5-羥色胺和褪黑激素紊亂有關(guān)。調(diào)節(jié)內(nèi)源性晝夜節(jié)律最重要的結(jié)構(gòu)是視交叉上核(SCN)，視交叉上核的傳入、傳出和aminergic核，這是腦干對(duì)疼痛調(diào)制最重要的結(jié)構(gòu)。老齡人的下丘腦松果體軸特別是視交叉上核的功能減退，褪黑激素分泌受損或減少可能與發(fā)病相關(guān)[12]，但無(wú)法解釋兒童和年輕的HH。多種不同機(jī)制的藥物能有效治療HH，說(shuō)明HH的機(jī)制不是單一的，可能存在多種病理生理機(jī)制。

3 臨床表現(xiàn)

HH多在50歲以后起病，也可見于年輕患者。在匯總的225例HH患者中，發(fā)病年齡(60.4±10.4)歲[13-15]。目前報(bào)道的發(fā)病年齡最大89歲，最小僅7歲。在Raskin最初對(duì)HH的描述中，男性患者居多[1]?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)女性患者比例更大，男女比例可高達(dá)1：4[16-17]。頭痛程度通常為輕度到中度，1/5患者為重度。2/3患者為雙側(cè)頭痛，多位于額部或全頭部，也可為單側(cè)，甚至可局限為額部、頂部、顳部、枕部。疼痛性質(zhì)多為針刺、燒灼樣或鈍痛，少數(shù)為搏動(dòng)樣頭痛，頭痛類似緊張型頭痛的特點(diǎn)，最近研究發(fā)現(xiàn)患者也可具有類似偏頭痛樣的特點(diǎn)，在發(fā)作期伴惡心。頭痛通常持續(xù)15～180 min，或更長(zhǎng)時(shí)間，甚至長(zhǎng)達(dá)600 min[18-19]。大部分患者為每天頭痛或近乎每天頭痛，但也可能為發(fā)作性頭痛(每月<15 d)。頭痛每晚多發(fā)作一次，發(fā)作于凌晨2：00～4：00，少數(shù)患者每晚可有兩次發(fā)作，多發(fā)生在凌晨4：00再次入睡后，最多每晚發(fā)作頻次可高達(dá)6次[16]。白天小睡時(shí)頭痛也可發(fā)作[5，16，20]。對(duì)于HH的伴隨癥狀，ICHD-2及ICHD-3均認(rèn)為，HH可伴惡心、畏光、畏聲等偏頭痛樣癥狀，但不伴自主神經(jīng)癥狀。但對(duì)1988—2013年報(bào)道的225例成人HH患者匯總發(fā)現(xiàn)除了28%患者伴惡心(21%)、畏聲/畏光(7%)的偏頭痛樣癥狀外，15%的患者出現(xiàn)三叉自主神經(jīng)癥狀，如流淚(6%)、眼瞼下垂(2%)、流涕或鼻塞(7%)。有的還伴噩夢(mèng)、失眠。有意思的是，幾乎全部患者在頭痛發(fā)作期均伴特征性的自主活動(dòng)，如閱讀、看電視、吃東西、喝咖啡等，未發(fā)現(xiàn)有不同程度的焦躁不安表現(xiàn)，由此可與偏頭痛、叢集性頭痛鑒別。225例患者中，36%患者伴偏頭痛，55%患者伴有高血壓[3]。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

Goadsby和Lipton于1997年最先提出了HH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]，隨著越來(lái)越多HH患者被報(bào)道，其診斷標(biāo)準(zhǔn)也逐漸被完善，并于2004年被ICHD-2收錄，具體標(biāo)準(zhǔn)為：A滿足B-D的頭部鈍痛。B僅睡眠中發(fā)作，可疼醒。C至少滿足以下2個(gè)條件：(1)頭痛發(fā)作>15次/月；(2)醒后頭痛持續(xù)≥15 min；(3)首發(fā)年齡>50歲。D可伴惡心、畏光、畏聲中的一項(xiàng)，無(wú)其他自主神經(jīng)癥狀。E不繼發(fā)于其他疾病。2013年ICHD-3(試用版)中，對(duì)HH的診斷標(biāo)準(zhǔn)再次修改，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：滿足B-E標(biāo)準(zhǔn)的頻發(fā)頭痛；僅睡眠中發(fā)作，可疼醒；每個(gè)月發(fā)作≥10 d，持續(xù)>3個(gè)月；持續(xù)≥15 min，醒后持續(xù)4 h；無(wú)其他自主神經(jīng)癥狀或坐立不安；不符合其他頭痛的診斷(依據(jù)ICHD-3診斷標(biāo)準(zhǔn))。并提出了“可能的HH”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，

具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[22]：符合B標(biāo)準(zhǔn)及C-E標(biāo)準(zhǔn)中至少2項(xiàng)的頻發(fā)頭痛；僅發(fā)生于睡眠中，且可疼醒；每月>10 d，持續(xù)>3個(gè)月；持續(xù)15 min且醒后可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)4 h；無(wú)自主神經(jīng)癥狀或不安表現(xiàn)；不符合ICHD-3中其他頭痛分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)；依據(jù)ICHD-3的診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)其他更合理的診斷。

5 鑒別診斷

盡管HH是原發(fā)性頭痛的一種，但也有繼發(fā)性的原因，因此在確診HH之前，必須排除下列疾病。

5．1 顱內(nèi)占位 小腦血管母細(xì)胞瘤[23]、后顱窩纖維型腦膜瘤[24]、無(wú)功能垂體大腺瘤[25]、生長(zhǎng)激素分泌性垂體瘤常[26]常誘發(fā)類似HH的癥狀。

5．2 腦干病變[27]1例腦橋腹外側(cè)梗死的患者，在腦卒中2周后出現(xiàn)HH樣表現(xiàn)，考慮為損傷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)后，神經(jīng)元再生，影響了快動(dòng)眼睡眠節(jié)律的調(diào)節(jié)，從而誘發(fā)了類似HH的癥狀。

5．3 夜間高血壓病 關(guān)于夜間高血壓與HH的關(guān)系仍不明確。有些伴高血壓的夜間頭痛患者，24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果提示夜間存在血壓峰值[28]。有學(xué)者認(rèn)為，既往無(wú)高血壓史或日間血壓正常的患者，血壓達(dá)峰時(shí)間可能與夜間頭痛發(fā)作時(shí)間相關(guān)。Caminero 等對(duì)2例伴夜間高血壓且符合HH診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行了隨訪，藥物控制夜間高血壓后，頭痛好轉(zhuǎn)[29]，但這并不能分辨夜間高血壓與HH是共存疾病，還是存在一定程度的因果關(guān)系。所以，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)對(duì)確診HH是必要的輔助檢查。

5．4 藥物反應(yīng) 麥角胺、對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因等止痛藥的過(guò)度使用及長(zhǎng)期應(yīng)用鋰劑后突然停藥均可誘發(fā)HH樣癥狀[30]。

5．5 睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS) 睡眠呼吸暫停綜合征性頭痛為繼發(fā)性頭痛，多表現(xiàn)為雙側(cè)分布的頭痛，不伴惡心、畏聲/畏光等癥狀，4 h內(nèi)可緩解，多發(fā)生于睡醒后，頭痛發(fā)作與呼吸暫停有密切的時(shí)間關(guān)系，頭痛的程度與睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。HH患者PSG監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)呼吸阻塞事件會(huì)導(dǎo)致夜間氧飽和度降低，甚至在經(jīng)過(guò)經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓呼吸和吸氧治療后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)[10]，但Holle等認(rèn)為，頭痛發(fā)作期與氧飽和度下降無(wú)任何時(shí)間相關(guān)性[9]。因此，當(dāng)患者伴有白天嗜睡、清晨醒后仍感疲乏等癥狀時(shí)，在確診HH前需排除OSAS。

5．6 睡眠相關(guān)性頭痛 即睡眠期間發(fā)生的頭痛，包括叢集性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛等[31-32]。與HH不同，叢集性頭痛同時(shí)具有非睡眠依賴性頭痛發(fā)作，且常伴三叉自主神經(jīng)癥狀，發(fā)作時(shí)坐立不安、易激惹，吸入高濃度氧可明顯緩解頭痛。慢性陣發(fā)性偏頭痛除伴有頭痛同側(cè)的三叉自主神經(jīng)癥狀外，頭痛持續(xù)時(shí)間也較HH短，2～30 min，頭痛發(fā)作>5次/d。由于HH較罕見，需排除其他原發(fā)性頭痛的睡眠相關(guān)性發(fā)作后才能確診。

6 治療

HH的治療未見到隨機(jī)對(duì)照臨床研究，多為個(gè)案報(bào)道或小樣本病例報(bào)道。不推薦急性治療，因?yàn)轭^痛時(shí)應(yīng)用咖啡因、對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸甚至曲坦類藥物對(duì)急性緩解只有輕微的功效，而且在大多數(shù)情況下頭痛發(fā)作的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間不需要攝入藥物[33]。HH的治療主要為預(yù)防治療。目前文獻(xiàn)報(bào)道中僅三類藥物(碳酸鋰，咖啡因，吲哚美辛)對(duì)HH的預(yù)防有一定的療效[3]。推薦的一線用藥為睡前300～600 mg鋰[可能與咖啡因和(或)褪黑激素聯(lián)用]；推薦的二線治療用藥：睡前消炎痛2～75 mg和(或)咖啡因；推薦的三線治療用藥：睡前應(yīng)用其他藥物(維拉帕米或氟桂利嗪或托吡酯)(可能與咖啡因和/或褪黑激素聯(lián)合)。療程為3～4個(gè)月后逐漸減量。

6．1 碳酸鋰 鋰被認(rèn)為會(huì)增加褪黑激素水平，是HH預(yù)防用藥最常用的藥物和最有效的藥物[1，5-6，34]，約2/3患者有效。用法從小劑量開始，即睡前150 mg，每1～2周加量1次，常規(guī)劑量為每晚300～600 mg。3～4個(gè)月后逐漸減量。在某些情況下，碳酸鋰可聯(lián)合咖啡因和(或)褪黑激素。碳酸鋰的不良反應(yīng)如震顫、腹瀉、口渴、多尿等明顯，老年人中尤為顯著，常常使治療中斷。此外心衰、腎衰、銀屑病、心血管疾病、電解質(zhì)功能紊亂、甲狀腺功能減退等均為鋰劑應(yīng)用禁忌證。因此在治療前應(yīng)進(jìn)行心臟、腎功能、電解質(zhì)和甲狀腺功能檢查。最近報(bào)道了一個(gè)因長(zhǎng)期應(yīng)用鋰劑致雙相情感障礙的HH患者在撤藥后出現(xiàn)了暫時(shí)性的HH。

6．2 咖啡因 睡前服用咖啡因(40～60 mg)或一杯咖啡在預(yù)防HH中有效[4，19，20，35-36]。人們會(huì)擔(dān)心HH患者服用咖啡因是否會(huì)干擾正常的睡眠，有意思的是，僅極少數(shù)患者出現(xiàn)了相關(guān)的睡眠障礙。因此，對(duì)于多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，這種擔(dān)心是不必要的。

6．3 吲哚美辛 吲哚美辛治療HH的有效率約為70%[4，19-20，35，37-38]，對(duì)單側(cè)分布的HH效果尤為顯著，劑量是睡前 25～150 mg(平均75 mg)。也可聯(lián)合咖啡因應(yīng)用。服用吲哚美辛后引起的頭痛占10%～30%。白天頭痛是HH患者應(yīng)用吲哚美辛的獨(dú)特的不良反應(yīng)之一。

6．4 A型肉毒毒素 Marziniak M 等[36]對(duì)1例HH患者頭、頸部肌肉多點(diǎn)注射A型肉毒毒素75 U，注射10 d后，VAS由10分減為3～5分，但頭痛次數(shù)無(wú)改變(20 d/月)。3個(gè)月后，頭痛次數(shù)顯著減少(8 d/月，VAS=3分)。在1 a內(nèi)經(jīng)過(guò)4次注射治療后，頭痛完全緩解。2次注射間期完全緩解期可達(dá)5個(gè)月。因此對(duì)于不能耐受鋰劑及吲哚美辛患者，A型肉毒毒素可作為預(yù)防用藥的選擇。

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(收稿2016-12-25)

R741.041

A

1673-5110(2017)05-0133-04