黃連解毒湯治療心血管系統(tǒng)疾病的藥理研究進(jìn)展

韋燕妮，黃啟輝

黃連解毒湯治療心血管系統(tǒng)疾病的藥理研究進(jìn)展

韋燕妮，黃啟輝

通過(guò)分析黃連解毒湯治療心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究，綜述黃連解毒湯的降脂、穩(wěn)定斑塊、減輕動(dòng)脈粥樣硬化、降血壓、抗血栓、抑制腫瘤血管生成、抗氧化、抑制炎癥因子、保護(hù)心肌細(xì)胞等多方面藥理作用及研究進(jìn)展，以期對(duì)心血管方面藥物開(kāi)發(fā)提供參考或相關(guān)研究提供理論基礎(chǔ)。

心血管系統(tǒng)；黃連解毒湯；藥理作用

黃連解毒湯為清熱解毒代表方，出自《肘后備急方》，名見(jiàn)于《外臺(tái)秘要》，由黃連9 g，黃芩、黃柏各6 g，梔子9 g組成。主治三焦火毒證，癥見(jiàn)大熱煩躁、錯(cuò)語(yǔ)不眠、口燥咽干；或熱病吐血、熱甚發(fā)斑；或身熱下利；疫毒黃疸或外科癰瘍疔毒、小便黃赤、舍紅苔黃、脈數(shù)有力。隨著現(xiàn)代社會(huì)科技發(fā)展，關(guān)于黃連解毒湯的藥理研究更系統(tǒng)、深入、具體、具有針對(duì)性。

1 降脂、穩(wěn)定斑塊、減輕動(dòng)脈粥樣硬化

有研究黃連解毒湯對(duì)血脂異常的治療作用[1-5]。歐陽(yáng)學(xué)認(rèn)等[1]將血脂異常病人隨機(jī)分為黃連解毒湯組50例和辛伐他汀組30例，分別予黃連解毒湯及辛伐他汀治療4周，檢測(cè)病人血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(GLU)、血尿酸(UA)水平，結(jié)果顯示：黃連解毒湯組治療前與治療后比較，HDL-C較前升高，TC、TG、LDL-C、GLU較前降低，且各項(xiàng)指標(biāo)治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與辛伐他汀組比較，除空腹血糖降低有優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其他檢測(cè)指標(biāo)與辛伐他汀組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明黃連解毒湯對(duì)血脂異常病人可降低其血漿TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平，且其降脂效果不亞于辛伐他汀類，同時(shí)能降低病人GLU及UA水平。

馬雅鑾等[6]研究黃連解毒湯對(duì)高脂血癥小鼠肝臟的保護(hù)作用；鄺棗園等[7]實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致得出黃連解毒湯不能降低血脂的結(jié)論。馬雅鑾等[6]將C57BL/6野生型小鼠采用配對(duì)比較法隨機(jī)分為野生普食組和野生高脂組，將載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠隨機(jī)分為ApoE-/-—普食組、ApoE-/-—高脂組和ApoE-/-—高脂加中藥組，分別給予普食和高脂飼料飼養(yǎng)4周，ApoE-/-—高脂加中藥組則同時(shí)給予黃連解毒湯5 g/(kg·d)灌胃，4周后測(cè)定小鼠血漿TC、TG和LDL-C水平，HE染色觀察肝臟病理組織變化，流式細(xì)胞儀檢測(cè)肝臟巨噬細(xì)胞及其亞型比例和巨噬細(xì)胞表面受體CD206，CD36表達(dá)水平。結(jié)果顯示：治療后ApoE-/-—高脂組和ApoE-/-—高脂加中藥組其TC、TG、LDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示黃連解毒湯無(wú)降低血脂作用。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)方案比較，可能是歐陽(yáng)學(xué)認(rèn)等[1]實(shí)驗(yàn)方案中未設(shè)置空白對(duì)照組，各組實(shí)驗(yàn)期間飲食均為低脂膳食，不能排除飲食因素對(duì)結(jié)果的影響。馬雅鑾等[6]實(shí)驗(yàn)雖未能證明黃連解毒湯的降脂作用，但通過(guò)觀察小鼠肝臟組織病理變化及肝臟巨噬細(xì)胞及其亞型比例和巨噬細(xì)胞表面受體CD206，CD36表達(dá)水平顯示：ApoE-/-—高脂加中藥組其肝臟脂肪化程度較ApoE-/-—高脂組輕，同時(shí)巨噬細(xì)胞比例略有降低(P>0.05)但CD206+M2型巨噬細(xì)胞明顯降低(P<0.05)。ApoE-/-—高脂加中藥組其肝臟脂肪化程度較ApoE-/-—普食組相仿。提示黃連解毒湯對(duì)高脂膳食ApoE-/-小鼠肝臟具有保護(hù)作用，推測(cè)其機(jī)理可能與M2型巨噬細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)、組織損傷修復(fù)等功能有關(guān)。而李彤等[8]通過(guò)細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)，得出黃連解毒湯干預(yù)可顯著降低炎癥單核細(xì)胞比例(P<0.05)，可抑制輔助性T細(xì)胞1亞群因子(Th1因子)作用下使M2型泡沫細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)錄，顯著增高精氨酸酶1(Arg1)基因表達(dá)水平，顯著降低一氧化氮合酶2(NOS2)基因表達(dá)水平等，肯定黃連解毒湯通過(guò)調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的功能性分化，從而減緩、抑制高脂血癥引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化可能。

劉煜德等[9]觀察黃連解毒湯對(duì)肺衣原體感染后高膽固醇飲食兔動(dòng)脈硬化影響，將部分兔分為正常組，其后以肺炎衣原體感染造模，分為黃連解毒湯高劑量[3.34 g/(kg·d)]組、低劑量[1.67 g/(kg·d)]組、陽(yáng)性藥(阿奇霉素)[20 mg/(kg·d)]組和模型組(生理鹽水)，灌胃給藥6周；人肺炎衣原體抗體(Cpn IgG)陰性者作為高膽固醇組，不予藥物干預(yù)。治療結(jié)束后取主動(dòng)脈弓近左頸總動(dòng)脈分義處血管，測(cè)定和計(jì)算最大血管內(nèi)膜厚度(MTI)、動(dòng)脈粥樣硬化病變占管周百分比(PLCI)、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積指數(shù)(IPA)。結(jié)果：高膽固醇組和模型組比較，其MTI、PLCI、IPA顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而黃連解毒湯高劑量組、低劑量組、阿奇霉素組與模型組比較其MTI、PLCI、IPA顯著降低。提示：黃連解毒湯及阿奇霉素對(duì)于Cpn感染合并高膽固醇飲食引起動(dòng)脈粥樣硬化損害有治療作用。但該實(shí)驗(yàn)與正常組比較顯示并不能完全使動(dòng)脈硬化完全恢復(fù)正常。

有研究通過(guò)檢測(cè)血液中一氧化氮(NO)[10-13]、血管內(nèi)皮素(ET)[14-15]兩種血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物及炎癥因子高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)[16-17]、白細(xì)胞介素2(IL-2)[18]、白細(xì)胞介素6(IL-6)[13，19]、腫瘤壞死因子(TNF-α)[16，20]、纖溶系統(tǒng)激活劑(t-PA)[21-22]、纖溶系統(tǒng)抑制因子(PAI-1)、細(xì)胞間黏附因子(ICAM-1)，從黃連解毒湯抑制炎癥反應(yīng)、抑制纖溶系統(tǒng)、調(diào)節(jié)異常血脂等方面綜合考慮，得出黃連解毒湯具有降脂、保護(hù)血管內(nèi)皮、改善動(dòng)脈粥樣硬化的結(jié)論。

2 降血壓、抗血栓、抑制腫瘤血管生成

張志偉等[23]研究黃連解毒湯對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)內(nèi)皮功能的保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)設(shè)正常組，SHR分為黃連解毒湯組(生藥15 g/kg)、卡托普利組(0.017 5 g/kg)和模型組，模型組與空白組均以蒸餾水20 mg/kg灌胃，余以相應(yīng)藥物灌胃6周。分別于0、1周、2周、4周、6周多次測(cè)量實(shí)驗(yàn)前后血壓求取平均值,并測(cè)量血壓后檢測(cè)大鼠腹主動(dòng)脈血的血清血栓素(TXA2)、6-酮前列環(huán)素(6-K-PG)、ET-1、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、血管血友病因子(vWF)及NO、超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)0周～6周，黃連解毒湯隨著給藥時(shí)間延長(zhǎng)對(duì)SHR有降血壓作用，且與治療前比較給藥第1周即有顯著降壓效果(P<0.05)，其降壓效果在第2周仍持續(xù)(P<0.01)。張娟[24]觀察黃連解毒湯對(duì)高血壓大鼠的影響亦得到相似結(jié)論。張志偉等[23]實(shí)驗(yàn)血清學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果示：與模型組比較，黃連解毒湯和卡托普利組能增加6-K-PG、NO、SOD含量(P<0.05或P<0.01)，降低TXA2、ET-1、MDA、AngⅡ(P<0.05或P<0.01)，提示黃連解毒湯能顯著增加SHR血清中6-K-PG、NO等舒血管因子，降低縮血管因子TXA2、ET-1水平，保護(hù)SOD活性、降低vWF，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)高血壓病的治療起積極作用。另一方面，該作者在研究黃連解毒湯與血栓前狀態(tài)相關(guān)文章[21]中發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能降低vWF和同型半胱氨酸(Hcy)(P<0.05)，降低纖溶系統(tǒng)抑制因子、纖溶系統(tǒng)激活劑，從而平衡凝血和抗凝系統(tǒng)防止血栓性事件的發(fā)生。劉煜德等[9]從測(cè)定高、中、低全血黏度、血漿黏度和紅細(xì)胞壓積，并計(jì)算紅細(xì)胞聚集指數(shù)、變形指數(shù)和剛性指數(shù)等方面考慮，黃連解毒湯能改善血液黏稠度，減少血液流變學(xué)紊亂，從而減少血栓形成。

孫燕等[25]觀察黃連解毒湯對(duì)小鼠肉瘤血管生成作用的研究表明：大劑量黃連解毒湯能減少小鼠S180肉瘤的瘤重，具有明顯腫瘤抑制作用。從免疫組化分析，各劑量黃連解毒湯均對(duì)血管生成因子環(huán)氧化酶2(COX-2)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)表達(dá)有抑制作用，大劑量、中劑量黃連解毒湯可明顯抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，從而推測(cè)黃連解毒湯抑瘤作用可能通過(guò)抑制血管生成因子調(diào)控腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

3 抗氧化、抑制炎癥因子、保護(hù)心肌細(xì)胞

付曉春等[26-27]研究黃連解毒湯對(duì)大鼠的心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)使用SD大鼠心肌缺血再灌注模型隨機(jī)相應(yīng)分為7組給藥7 d，末次給藥24 h后復(fù)制大鼠心肌缺血灌注模型，檢測(cè)心肌組織抗氧化酶SOD、脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)物MDA、炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)及心肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)含量和活性，同時(shí)觀察再灌注室性心動(dòng)過(guò)速(VT)、室顫(VF)發(fā)生率和死亡率，測(cè)定心肌梗死區(qū)面積得到試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，黃連解毒湯組MDA含量下降(P<0.01)、SOD活性上升(P<0.01)，炎癥因子TNF-α、IL-1β及心肌損傷標(biāo)志物CK、CK-MB的含量和活性均降低(P<0.05或P<0.01)。與對(duì)照組比較，黃連解毒湯低劑量組、中劑量組、高劑量組大鼠VT發(fā)生率下降25.0%、50.0%(P<0.05)、62.5%(P<0.01)；VF發(fā)生率分別降低25.0%、25.0%、37.5%(P<0.05)；黃連解毒湯高劑量組小鼠死亡率下降12.5%(P<0.05)。其余各劑量組與對(duì)照組比較心肌梗死區(qū)面積均顯著減少(P<0.05)。由此提示，黃連解毒湯對(duì)大鼠的心肌缺血再灌注損傷起保護(hù)作用，能減少大鼠心肌梗死面積、降低心律失常發(fā)生率、病死率，推測(cè)其保護(hù)作用可能與抑制氧自由基形成、對(duì)抗自由基對(duì)心肌的損傷、穩(wěn)定細(xì)胞膜、減少炎癥因子釋放、抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)。

綜上所述，黃連解毒湯對(duì)心血管系統(tǒng)降脂作用有待商榷之外，其通過(guò)調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的功能性分化，從而減緩、抑制高脂血癥引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊、減輕動(dòng)脈粥樣硬化、防止肝臟脂肪樣變；通過(guò)增加SHR血清中6-Keto-PGF1a、NO等舒血管因子，降低縮血管因子TXA2、ET-1水平，保護(hù)SOD活性、降低vWF，而對(duì)高血壓病起積極作用；通過(guò)平衡凝血和抗凝系統(tǒng)、改善血液黏稠度，減少血液流變學(xué)的紊亂而抑制血栓形成；通過(guò)抑制血管生成因子調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)；通過(guò)抗氧化、抑制炎癥因子起保護(hù)心肌細(xì)胞等多方面作用均有實(shí)驗(yàn)提供相關(guān)數(shù)據(jù)支持。亦有文獻(xiàn)報(bào)道黃連解毒湯可保護(hù)已受損臟器[28-30]及減輕藥物對(duì)肝臟的副作用[31-32]。有相關(guān)研究[33-36]顯示黃連解毒湯中黃芩、黃連的主要成分對(duì)細(xì)胞P450酶存在不同程度抑制，其中對(duì)CYP2D6有明顯抑制作用，臨床上20%藥物均抑制此酶代謝，提醒黃連解毒湯合用降壓藥物、抗心律失常藥、抗病毒藥物、抗抑郁藥物時(shí)應(yīng)當(dāng)調(diào)整藥量。黃正橋[37]研究顯示黃芩可能使凋亡基因Bax表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡；有研究顯示梔子可能有肝損傷作用[38-40]。因此，黃連解毒湯在心血管系統(tǒng)方面藥理研究有待深入、其應(yīng)用具有廣大前景。

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(本文編輯薛妮)

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院(廣州 510000)

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R541 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.05.013

1672-1349(2017)05-0562-04

2016-10-05)

引用信息：韋燕妮，黃啟輝.黃連解毒湯治療心血管系統(tǒng)疾病的藥理研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(5)：562-565.