高效液相色譜技術(shù)在中藥配方顆粒質(zhì)量控制中應(yīng)用現(xiàn)狀

陳紅林 楊撿美 汪蘭 夏新華 黃本東 肖利輝 胡波 譚桂林

摘要：中藥配方顆粒是中藥飲片改革的新成果，在國內(nèi)外有著廣泛的應(yīng)用前景。建立切實可行的中藥配方顆粒質(zhì)量控制標準是中藥配方顆粒規(guī)范化、國際化的前提條件。高效液相色譜技術(shù)的不斷發(fā)展，使其成為中藥配方顆粒質(zhì)量控制與評價中必不可少的技術(shù)手段。本文對近年來高效液相色譜技術(shù)在中藥配方顆粒有效成分含量測定、指紋圖譜建立、原藥材鑒別及化學成分研究等方面的應(yīng)用作一綜述，為中藥配方顆粒質(zhì)量控制提供參考。

關(guān)鍵詞：中藥配方顆粒；高效液相色譜法；質(zhì)量控制；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.12.034

中圖分類號：R283.6 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）12-0133-04

Application Status of HPLC Technology in Quality Control of TCM Dispensing Granules CHEN Hong-lin1，2， YANG Jian-mei1，2， WANG Lan1，2， XIA Xin-hua2，3， HUANG Ben-dong1， XIAO Li-hui1， HU-Bo1，2， TAN Gui-lin3 （1. Hunan Warrant Pharmaceutical Co.， Ltd， Changsha 410208， China； 2. Hunan Engineering Research Center of TCM Dispensing Granules， Changsha 410208， China； 3. School of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China）

Abstract： TCM dispensing granules are new achievements in the reform of TCM and have a vast application prospect at home and abroad. A viable quality control standard is a prerequisite for the standardization and internationalization of TCM dispensing granules. With the continuous development of HPLC， HPLC has become an essential technique for quality control of TCM dispensing granules. This article reviewed the application of HPLC in dispensing granules， such as the determination of effective components， the establishment of fingerprint， the identification of the original materia medica and chemical components in recent years， in order to provide references for quality control of TCM dispensing granules.

Key words： TCM dispensing granules； HPLC； quality control； review

中藥配方顆粒是以符合炮制規(guī)范的中藥飲片為原料，經(jīng)現(xiàn)代工藝提取精制而成的供臨床調(diào)劑用的顆粒制劑，是傳統(tǒng)飲片的補充形式。中藥配方顆?；谔幏秸{(diào)配方便性和準確性而誕生，具有隨證加減的優(yōu)勢和特色，克服了傳統(tǒng)中藥湯劑煎熬費時、服用不便、工藝粗放等缺點，順應(yīng)了現(xiàn)代社會對藥物的基本要求，是中藥飲片與時俱進的產(chǎn)物。

配方顆粒的出現(xiàn)在國內(nèi)外有著廣闊的市場前景，但在飲片原有性狀與顯微鑒別特征消失后如何控制其質(zhì)量，是目前生產(chǎn)研究中的難點與熱點。高效液相色譜法（HPLC）依托多種檢測器及種類豐富的色譜柱，流動相選擇廣，適用性強，適合大多數(shù)中藥成分的分離分析，成為中藥質(zhì)量評價研究中重要方法

通訊作者：夏新華，E-mail：xiaxinhua001@163.com

之一，在中藥配方顆粒失去飲片外形后的質(zhì)量檢驗與鑒別等方面具有應(yīng)用優(yōu)勢。茲就HPLC技術(shù)近年在中藥配方顆粒質(zhì)量控制中的應(yīng)用作一綜述，為中藥配方顆粒質(zhì)量控制提供思路。

1 中藥配方顆粒含量測定研究

有效成分的含量是影響中藥藥效的關(guān)鍵因素，建立必要的有效成分含量檢測手段是質(zhì)量控制的關(guān)鍵，同樣在中藥配方顆粒質(zhì)量標準中有效成分的含量測定也不可或缺。中藥所含化學成分復(fù)雜，其療效是多組分、多靶點的綜合表現(xiàn)，HPLC具有分離和測定的雙重作用，在中藥配方顆粒有效成分含量測定中不僅能對單一有效成分進行含量測定，還能建立起多指標成分的定量方法。

張氏等[1]采用HPLC測定甘草配方顆粒中甘草酸含量，采用Agilent Extend-C18柱，并對流動相系統(tǒng)進行比較和調(diào)整研究，在甲醇-0.2 mol/L醋酸銨系統(tǒng)中甘草酸分離效果較好，流速為1.0 mL/min，250 nm波長檢測，甘草酸在0.492～7.872 μg呈現(xiàn)良好線性關(guān)系，方法精密度、重復(fù)性良好，測定結(jié)果準確。積雪草配方顆粒的活性成分積雪草苷屬于紫外末端吸收的化合物，紫外檢測器無法檢測。曹氏等[2]首次采用HPLC-蒸發(fā)光散射檢測器（ELSD）法測定了積雪草配方顆粒中積雪草苷的含量，積雪草苷在23.2～580 μg/mL范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系，此分析方法簡便，且結(jié)果準確，適用于積雪草配方顆粒劑的質(zhì)量控制。而在玄參配方顆粒研究中，3種主要成分哈巴苷、哈巴俄苷和肉桂酸在高效液相單一波長下同時檢出干擾較大，定量誤差大。周氏等[3]通過紫外吸收波長考察發(fā)現(xiàn)，210、278 nm雙波長檢測能準確定量三者含量，故可為玄參配方顆粒的質(zhì)量控制及標準研究提供參考依據(jù)。

除小檗堿外，巴馬汀、黃連堿、表小檗堿、藥根堿等生物堿也是黃連的主要有效成分。在僅有小檗堿一個對照品的基礎(chǔ)上，劉氏等[4]通過高效液相一測多評法實現(xiàn)了黃連配方顆粒中上述成分的同步含量測定。在線性范圍內(nèi)，成分的量與檢測器響應(yīng)成正比，以小檗堿為內(nèi)標，建立該組分與其他組分之間的相對校正因子，計算其他組分含量，建立了黃連配方顆粒一測多評的多指標質(zhì)量控制方法。在對三七配方顆粒4種皂苷R1、Rg1、Re、Rb1進行HPLC分離時，李氏等[5]采用了溶劑/流速雙梯度-整體柱的方法。三七中Rg1和Re同屬于20（S）-原人參三醇類，結(jié)構(gòu)性質(zhì)相近，而R1和Rb1極性相差較大，應(yīng)用一般的十八烷基填充柱因柱壓限制難以對4個組分進行分離，且耗時長，因此李氏等[5]采用整體柱，通過對乙腈濃度、流速進行雙梯度優(yōu)化，20 min內(nèi)完成了三七配方顆粒中4種皂苷成分質(zhì)量分析。在建立炒蒼耳子配方顆粒多成分質(zhì)量控制標準研究中，Chen B等[6]運用超高效液相色譜，采用小粒徑填料的Acquity BEH C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm），選取炒蒼耳子中與臨床抗炎療效相關(guān)的5種酚酸類成分——新綠原酸、綠原酸、咖啡酸、隱綠原酸和洋薊素作定量分析，10 min內(nèi)實現(xiàn)了此5種綠原酸類化合物的同時測定，分析時間短，準確性高。此外，另有應(yīng)用HPLC分別對配方顆粒銀翹散[7]、荷葉[8]、紫花地丁[9]中有效物質(zhì)含量進行了測定，為上述配方顆粒質(zhì)量控制提供了簡便、快速、可行的檢測方法。

2 中藥配方顆粒指紋圖譜研究

在中藥配方顆粒質(zhì)量控制研究中，其多組分的特性，要求采用與之相適應(yīng)的、能提供豐富鑒別信息的檢測方法評價質(zhì)量。指紋圖譜是近年迅速發(fā)展起來的中藥質(zhì)量控制模式中的一種，是建立在中藥化學成分系統(tǒng)研究基礎(chǔ)上，能較全面反映中藥中所含化學成分種類與含量，進而對質(zhì)量進行整體描述和評價的方法。在現(xiàn)階段，中藥絕大多數(shù)有效成分未明確的情況下，指紋圖譜的建立能大大提高中藥質(zhì)量控制的技術(shù)水平及科技含量。HPLC能實現(xiàn)中藥中絕大多數(shù)成分的分離分析檢測，在中藥配方顆粒的指紋圖譜的研究中，HPLC技術(shù)應(yīng)用最為廣泛。

梁氏等[10]采用HPLC-線性梯度洗脫法對12批不同廠家虎杖配方顆粒進行研究，通過采用SunFire C18色譜柱，乙腈-0.05%磷酸溶液1.0 mL/min流速梯度洗脫，230 nm波長檢測，確定了14個共有峰，且相似度評價均大于0.98，獲得的指紋圖譜穩(wěn)定可靠，為虎杖配方顆粒質(zhì)量控制和評價提供了參考。陳氏等[11]對淫羊藿、骨碎補等單味配方顆粒按處方量混合制成的補腎壯骨配方顆粒HPLC指紋圖譜進行了研究，采用Inertsil C18柱，乙腈-水梯度洗脫，流速為1 mL/min，檢測波長285 nm，柱溫30 ℃。10批樣品共標定了9個共有峰且相似度>0.930，獲得的圖譜可清晰反映主要藥味骨碎補與淫羊藿藥材指紋特征。超高效液相色譜較常規(guī)HPLC峰容量、靈敏度、分析效率及分辨率有很大提高。在三七配方顆粒指紋圖譜分析研究中，胥氏等[12]采用超高效液相色譜法，Agilent poroshell 120EC C18色譜柱（100 mm×4.6 mm，2.7 μm），乙腈-水為流動相梯度洗脫，流速為1.0 mL/min，203 nm波長檢測，提高了工作效率，超高效液相建立的三七配方顆粒的指紋圖譜只需23 min，為中藥配方顆粒的快速質(zhì)量控制提供了可靠的方法。應(yīng)用HPLC對中藥配方顆粒進行指紋圖譜的研究[13-15]，為配方顆粒全面和整體的質(zhì)量評價提供了參考。

3 中藥配方顆粒鑒別研究

中藥配方顆粒的原材料鑒別、真?zhèn)舞b別、優(yōu)劣鑒別等是控制配方顆粒質(zhì)量的有效途徑，目前HPLC技術(shù)在該方面研究相對較少。蘇氏等[16]對黃連中的川連（味連、雅連）及云連配方顆粒進行了HPLC分析，結(jié)果云連的色譜圖與味連和雅連有明顯差別，云連缺少表小檗堿的色譜峰，據(jù)此可鑒別川連（味連、雅連）和云連，從而對藥材來源進行鑒別。王氏等[17]對白鮮皮配方顆粒的HPLC特征圖譜進行了研究，選擇了Megres5-C18色譜柱（Hanbon，250×4.6 mm，5 μm），用二極管陣列檢測器（DAD）記錄白鮮皮配方顆粒樣品溶液的三維吸收圖，發(fā)現(xiàn)在228 nm左右可檢測到最多的色譜峰，同時主要有效成分黃柏酮和梣酮均可得到較好的檢測，以乙腈-0.1%磷酸系統(tǒng)進行梯度洗脫，流速1 mL/min，6個共有峰組成了白鮮皮配方顆粒的特征圖譜，共有峰具有專屬性，相對保留時間比較穩(wěn)定，為白鮮皮配方顆粒質(zhì)量控制提供了檢測依據(jù)，可用于鑒別白鮮皮配方顆粒的真?zhèn)?。楊氏等[18]對半夏及其炮制品姜半夏不同提取部位的HPLC特征圖譜進行研究，通過HPLC梯度洗脫建立半夏及其炮制品姜半夏的水及75%、95%乙醇提取部位的特征圖譜，分別建立了半夏及其炮制品姜半夏不同部位的HPLC特征圖譜共有模式，確認了肌苷、鳥苷、腺苷、琥珀酸、鹽酸麻黃堿、6-姜辣素6個特征峰。與半夏HPLC特征圖譜相比，姜半夏在保留時間18.3、73.5 min附近新增2個峰（10號峰、19號峰6-姜辣素），首次建立了半夏及其炮制品姜半夏不同提取部位HPLC特征圖譜。該方法穩(wěn)定、簡便、可靠，可有效控制半夏及姜半夏飲片的質(zhì)量。

4 中藥配方顆?；瘜W成分研究

化學成分是藥物發(fā)揮作用的基礎(chǔ)，HPLC高效的分離特性結(jié)合質(zhì)譜（MS）強大的結(jié)構(gòu)表征能力，為中藥提取物快速確定已知化合物，以及鑒別未知化合物或微量成分提供了有效方法，為中藥配方顆?；瘜W成分快速分離鑒別創(chuàng)造了條件。

Li S L等[19]以三黃瀉心湯為例，采用超高效液相色譜-光電二極管陣列檢測器-飛行時間質(zhì)譜法（UPLC-PDA-TOF/MS），快速對傳統(tǒng)湯劑和配方顆粒進行了全成分分析，總共鑒定出了39種化合物。利用最小二乘判別分析（OPLS-DA）對差異成分進行鑒別，發(fā)現(xiàn)合煎湯劑小檗堿、巴馬汀、表小檗堿、黃芩苷、wonogoside和2-O-golloyl-1-O-cinnamoylglucose明顯降低，而大黃素明顯升高。Ma C H等[20]采用UPLC-PDA-TOF/MS技術(shù)對三拗湯配方顆粒和傳統(tǒng)湯劑化學成分一致性進行對比分析，總共鑒定了42個化合物，其中麻黃堿、偽麻黃堿、去甲偽麻黃堿、甘草苷G2、甘草苷H2，苦杏仁苷等14個化合物在煎煮過程中發(fā)生了改變。Shang E X等[21]通過UPLC-QTOF-MS技術(shù)對桃紅四物湯配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑的化學成分對比研究，發(fā)現(xiàn)芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、沒食子酸、苦杏仁苷和羥基紅花黃色素A在兩者含量上具有顯著差異，并提出用線性回歸分析對配方顆粒的用量比例進行優(yōu)化，將桃紅四物湯（當歸∶川芎∶白芍∶熟地黃∶桃仁∶紅花）配方顆粒比例調(diào)整為2.5∶0.2∶1∶0.5∶0.6∶0.1，以保持配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑成分含量的一致。

5 其他應(yīng)用

Zhang X L等[22]將HPLC及UPLC-PDA-QTOF- MS/MS技術(shù)用于快速尋找配方顆粒質(zhì)量控制的特征化學標記物，以川芎配方顆粒為例，首先對川芎生藥材、傳統(tǒng)煎劑及配方顆粒HPLC指紋圖譜進行了構(gòu)建，采用中位數(shù)法產(chǎn)生對照指紋圖譜，找出其特征峰，進一步利用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對特征峰進行鑒定，從而找出特征成分并進行定量分析，川芎中3個主要峰成分鑒定為阿魏酸、川芎內(nèi)酯I和川芎內(nèi)酯H。定量結(jié)果顯示，阿魏酸及川芎內(nèi)酯H含量低于1.0 mg/g，川芎內(nèi)酯I含量為4.40 mg/g，適合作為川芎配方顆粒質(zhì)量控制的定量標志物，而阿魏酸及川芎內(nèi)酯H則作為配方顆粒質(zhì)量評價的定性指標，此方法為其他中藥配方顆粒的質(zhì)量評價指標的建立提供了參考。Chen H G等[23]采用HPLC-二極管陣列檢測器-蒸發(fā)光檢測器（HPLC-DAD-ELSD）聯(lián)用技術(shù)，結(jié)合藥效學和血清藥物化學的方法，對黃芪配方顆粒進行質(zhì)量評估。黃芪顆粒灌胃大鼠之后對血液進行鑒定發(fā)現(xiàn)毛蕊-7- O-β-D-葡萄糖苷、芒柄花苷、毛蕊異黃酮苷、黃芪甲苷、芒柄花素能夠吸收入血，指定這五者作為生物標志物對黃芪顆粒進行質(zhì)量控制，通過HPLC-DAD- ELSD聯(lián)用技術(shù)實現(xiàn)了這5個成分的同時定量。

6 展望

中藥配方顆粒是中藥飲片新形式改革的產(chǎn)物，是中藥飲片現(xiàn)代化的成果，建立嚴格的質(zhì)量標準保證其安全性、有效性是一項長期而艱巨的任務(wù)，也是實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的重要基礎(chǔ)和關(guān)鍵。

在配方顆粒質(zhì)量控制研究中，HPLC在技術(shù)層面上提供了有力支持。隨著更小顆粒填料色譜柱和超高壓輸液泵的使用，HPLC向著超高效液相色譜技術(shù)的發(fā)展，分離分析速度大大提高；HPLC與質(zhì)譜聯(lián)用，更實現(xiàn)了對微量成分檢測和未知成分的鑒別。HPLC技術(shù)的發(fā)展能夠滿足現(xiàn)代中藥研究中對高效能分析儀器的迫切需要，對我國中藥科學研究和質(zhì)量監(jiān)測具有重大意義。目前HPLC在中藥配方顆粒質(zhì)量控制研究中以有效成分含量測定和建立指紋圖譜為主。隨著高效液相色譜儀與多種檢測器聯(lián)用技術(shù)，多波長檢測技術(shù)以及“一測多評”等方法的發(fā)展，越來越多的配方顆粒含量測定向著多指標成分定量的中藥質(zhì)量控制模式發(fā)展。中藥多成分的特點也使其質(zhì)量控制體系立足于中藥特色，越來越多的中藥配方顆粒指紋圖譜得以建立，確保其質(zhì)量，做到國際認可。HPLC同高分辨質(zhì)譜的聯(lián)用結(jié)合藥效學指標更為中藥配方顆粒指紋圖譜基礎(chǔ)之上的“譜效相關(guān)”質(zhì)量控制模式的建立提供了強有力的支持。

此外，中藥外源性有害物質(zhì)如重金屬、農(nóng)藥殘留等一直是國際社會關(guān)注的焦點，目前中藥材及中藥飲片安全研究報道中，HPLC技術(shù)的應(yīng)用也較為普遍[24-25]，但在中藥配方顆粒中尚無相關(guān)研究，今后可在配方顆粒中進行相關(guān)限量檢測，為配方顆粒規(guī)范化提供更加系統(tǒng)的研究思路?？傊琀PLC技術(shù)的不斷發(fā)展使其在中藥配方顆粒質(zhì)量控制中成為一種必不可少的分析手段，解決了諸多傳統(tǒng)質(zhì)量控制方面的技術(shù)問題，為建立專屬性強的鑒別方法和更加客觀的質(zhì)量評價方法提供了技術(shù)支持，其應(yīng)用能夠?qū)υ幉?、中間產(chǎn)品、成品全程監(jiān)控，以便更好地保證中藥配方顆粒安全、穩(wěn)定、有效。筆者建議，中藥配方顆粒的研發(fā)單位及生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強技術(shù)合作與交流，采取切實可行的辦法解決中藥配方顆粒失去飲片外形后其品種的真?zhèn)舞b別和質(zhì)量評價技術(shù)問題，為中藥配方顆粒的健康發(fā)展提供一個新的研究技術(shù)平臺。

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（收稿日期：2015-10-13；編輯：梅智勝）