PET診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究進(jìn)展

王孟嬌，李 勇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 PET-CT室，黑龍江 哈爾濱150001)

PET診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究進(jìn)展

王孟嬌，李 勇*

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 PET-CT室，黑龍江 哈爾濱150001)

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，是導(dǎo)致嚴(yán)重心腦血管事件的重要危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化的臨床結(jié)局心肌梗死和中風(fēng)是全世界最常見(jiàn)的兩大死亡原因。然而，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展緩慢，通常僅在進(jìn)展期由于癥狀和急性事件發(fā)作才被查到。因此，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的早期診斷和治療顯得尤為重要。

1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的診斷方法

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可以在頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后顯現(xiàn)，然后進(jìn)行組織學(xué)分析觀察[1]，但手術(shù)前斑塊的早期發(fā)現(xiàn)也至關(guān)重要。目前常用的診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影像學(xué)方法有：數(shù)字減應(yīng)血管造影(DSA)、CT血管成像(CTA)、磁共振成像血管造影(MRA)、頸動(dòng)脈超聲檢查及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(PET-CT)等核技術(shù)。

DSA用于判斷動(dòng)脈狹窄程度，它是目前公認(rèn)的檢查動(dòng)脈狹窄性病變的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于它是一種有創(chuàng)性檢查，輻射劑量大，而且無(wú)法估計(jì)管壁、斑塊內(nèi)部情況，因此限制了它在臨床上的廣泛應(yīng)用。

CTA是確定頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度的有效工具，與頸動(dòng)脈狹窄的“金標(biāo)準(zhǔn)”DSA相比有較高的靈敏度和特異度[2]。然而，CTA只能顯示鈣化的數(shù)量，沒(méi)有提供動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)部病理生理信息，因此不能用于預(yù)測(cè)易損斑塊，對(duì)于斑塊的轉(zhuǎn)歸、療效評(píng)估、預(yù)后判斷仍缺少可信的價(jià)值。

MRA一次顯像可以同時(shí)獲得頸動(dòng)脈斑塊的形態(tài)和功能信息，能夠綜合評(píng)價(jià)斑塊的易損性[3]。同時(shí)MRA避免了輻射照射和腎毒性造影劑，具有較好的診斷價(jià)值。但由于MRA分辨率及序列復(fù)雜等原因，較小的斑塊會(huì)有遺漏，而且具有禁忌證(如植入裝置、幽閉空間恐懼癥)的患者無(wú)法采用MR影像技術(shù)進(jìn)行診斷，采集時(shí)間長(zhǎng)，因此MR技術(shù)在臨床上的應(yīng)用程度并不高。

超聲檢查目前在臨床應(yīng)用最為廣泛，其操作簡(jiǎn)單方便、價(jià)格低廉且可以對(duì)斑塊性質(zhì)進(jìn)行初步定性及定量分析，從而有助于對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的早期臨床篩選，是一種應(yīng)用最廣泛的方法[4]?？墒?，超聲檢查受操作者主觀性診斷影響大，所以其準(zhǔn)確性及可重復(fù)性受到質(zhì)疑，作為一種客觀的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)仍有許多需要改進(jìn)的方面。

PET-CT是分子影像學(xué)最重要的方法。不僅可以在分子水平上判斷斑塊內(nèi)部不同細(xì)胞的代謝情況，也可以通過(guò)CT影像對(duì)斑塊進(jìn)行精確定位，從而在動(dòng)脈粥樣斑塊的治療方案選擇、療效評(píng)估及預(yù)后判斷方面提供很大的幫助，也是目前最具優(yōu)勢(shì)和潛力的影像學(xué)方法[5]。

2 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展及特征

動(dòng)脈粥樣硬化是一種血管危險(xiǎn)因素促使血管內(nèi)皮功能紊亂、細(xì)胞黏附因子表達(dá)以及炎癥細(xì)胞與血管壁黏附的生物學(xué)活化過(guò)程[6]。單核細(xì)胞遷入血管內(nèi)皮下間隙，轉(zhuǎn)化成促炎的巨噬細(xì)胞，隨后吞噬氧化脂蛋白形成“泡沫細(xì)胞”，并分泌刺激因子，促進(jìn)單核細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞進(jìn)一步聚集[7]。在進(jìn)一步發(fā)展中，巨噬細(xì)胞凋亡并釋放脂質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)含物；隨后，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊越來(lái)越缺氧，經(jīng)歷新生血管形成并發(fā)展為微鈣化[7]。在這種環(huán)境下，巨噬細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)降解保護(hù)性纖維帽[6]。纖維帽的降解促使斑塊破裂，血栓形成，最終導(dǎo)致嚴(yán)重心腦血管事件的發(fā)生。

3 18F-FDG PET-CT動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成像的機(jī)制

3.1巨噬細(xì)胞在斑塊生物學(xué)的作用

研究表明，在不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈病變中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的密度增加，巨噬細(xì)胞聚集與動(dòng)脈粥樣硬化的體積成比例[8]。而且，巨噬細(xì)胞不僅參與動(dòng)脈粥樣硬化的起始和進(jìn)展；它們還分泌破壞纖維帽的MMP和組織因子。組織因子在急性斑塊破裂后一旦暴露于血管腔內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)引起凝血塊形成的有效促凝血?jiǎng)?，?dǎo)致臨床事件[9]。

3.218F-FDGPET動(dòng)脈粥樣硬化成像背景

18F-FDG作為用于PET成像最常見(jiàn)的放射性標(biāo)記物，它是一種葡萄糖類似物。靜脈內(nèi)給藥后，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)18F-FDG進(jìn)入能利用葡萄糖的細(xì)胞中。在細(xì)胞質(zhì)中，18F-FDG被己糖激酶磷酸化為18F-FDG-6-磷酸，因其缺少糖酵解必需的2位羥基而不能進(jìn)行糖酵解，使其停留于細(xì)胞內(nèi)。18F-FDG進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的量與細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量、活性及細(xì)胞供氧情況相關(guān)，因此18F-FDG攝取量與各類細(xì)胞生物的代謝需求呈正比關(guān)系，可以反映細(xì)胞的代謝水平。

在臨床實(shí)踐中，18F-FDG PET-CT的主要應(yīng)用是在腫瘤的診斷、分期、療效評(píng)估等方面。然而，18F-FDG 并不是腫瘤的特異性顯像劑，它只是反應(yīng)不同細(xì)胞利用葡萄糖的能力，不但可以進(jìn)行腫瘤細(xì)胞活性的判斷，也可以進(jìn)行其它細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)活性的判斷。隨著不同研究的進(jìn)一步發(fā)展，18F-FDG在非腫瘤的疾病方面的應(yīng)用逐漸增加，特別是在代謝旺盛的炎癥性疾病的應(yīng)用方面受到較大關(guān)注。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的本質(zhì)是由巨噬細(xì)胞、多種炎性細(xì)胞參加及血管內(nèi)膜應(yīng)激反應(yīng)性炎癥的一種宏觀體現(xiàn)，因此18F-FDG做為顯像劑是可能的，隨后，在2001年的報(bào)道中這種假設(shè)被證實(shí)[10]。隨后愈來(lái)愈多的研究表明，18F-FDG PET-CT對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化成像具有廣泛性用途和價(jià)值。

3.318F-FDG攝取與巨噬細(xì)胞活性的相關(guān)性及其意義

對(duì)8個(gè)頸動(dòng)脈區(qū)至少70%狹窄并且近期出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作的患者進(jìn)行前瞻性研究時(shí)發(fā)現(xiàn)[11]，手術(shù)切除的斑塊，可以見(jiàn)到有大量的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并且18F-FDG攝取值和巨噬細(xì)胞密度之間存在很強(qiáng)相關(guān)性，因此18F-FDG攝取可以預(yù)示斑塊的易損性。通過(guò)18F-FDG攝取值的變化來(lái)評(píng)估斑塊易損性變化的變化，可及時(shí)采取相應(yīng)治療措施，預(yù)防臨床事件的發(fā)生。

4 其它正電子顯像劑的應(yīng)用

動(dòng)脈粥樣硬化18F-FDG PET-CT成像主要針對(duì)斑塊炎癥。然而，發(fā)生在細(xì)胞水平的其它幾個(gè)重要的病理過(guò)程，包括缺氧、新生血管形成和微鈣化，也可以用特異顯像劑進(jìn)行量化分析。

4.1缺氧

粥樣斑塊內(nèi)缺乏正常血管，缺氧是所有細(xì)胞所面臨的主要微環(huán)境，而18F-FMISO(18F-硝基咪唑)PET成像能直接量化核心內(nèi)缺氧現(xiàn)象，具有較高的靈敏度。Mateo[12]等人的研究也證明，高脂血癥兔模型的動(dòng)脈粥樣硬化區(qū)域內(nèi)FMISO攝取值明顯高于正常組織。這些研究均表明，F(xiàn)MISO對(duì)乏氧性區(qū)域的定性和定位具有較高診斷價(jià)值。

4.2新生血管形成

新生血管形成通常發(fā)生在易損斑塊內(nèi)，而新血管易碎、易出血，會(huì)進(jìn)一步增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。新型血管顯像藥物68Ga-NOTA-RGD旨在靶向整合蛋白αvβ3，能使其在血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)?，F(xiàn)已證明：在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型和患者中，采用68Ga-NOTA-RGD做為示蹤劑，能獲得滿意的PET-CT圖像[14]。而無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化的對(duì)照組中，攝取變化不明顯。另外，研究人員既可以觀察到該藥物具有良好的示蹤動(dòng)力學(xué)；也可以觀察到該藥物在主動(dòng)脈攝取值與血清中hs-CRP含量增加之間具有確定的相關(guān)趨勢(shì)(r=0.89;P=0.10)[13]。

4.3微鈣化

血管鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化的另一個(gè)重要特征。重要的是，血管鈣化的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)鈣化的大小而不同。微鈣化(鈣化沉積小于50 lm)主要發(fā)生在纖維帽中，并可能導(dǎo)致機(jī)械斑塊不穩(wěn)定，而宏觀鈣化可能賦予斑塊穩(wěn)定性[14]。雖然使用常規(guī)醫(yī)學(xué)成像可以檢測(cè)到宏觀鈣化，但在結(jié)構(gòu)成像中無(wú)法檢測(cè)到微量鈣化。

18F-NaF(18F-氟化鈉)是腫瘤學(xué)用于檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移的PET / CT放射性示蹤劑，其中18F氟化物替代羥基磷灰石中的羥基。回顧性研究表明，該示蹤劑也被血管壁攝取，攝取水平與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)因子負(fù)荷相關(guān)[15]。18F-NaF吸收意味著活動(dòng)性鈣化，而活動(dòng)性鈣化則是對(duì)慢性炎癥狀態(tài)細(xì)胞的反應(yīng)。

Vesey等人[16]證實(shí)，與對(duì)照組及對(duì)側(cè)無(wú)癥狀斑塊相比，臨床確定的頸動(dòng)脈致?lián)p斑塊18F-NaF攝取增加。而且，18F-NaF攝取與斑塊高危特征、及斑塊負(fù)荷相關(guān)，并能預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此，開(kāi)發(fā)能夠成像微鈣化的技術(shù)能改善腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后并指導(dǎo)新的治療策略。

5 新型成像示蹤劑和技術(shù)發(fā)展

5.1動(dòng)脈成像的其他示蹤劑

目前還有以下正在研究多種用于發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的新型PET示蹤劑。①68Ga-DOTATATE，動(dòng)脈攝取與冠狀動(dòng)脈鈣化和動(dòng)脈硬化性心血管疾病(ASCVD)危險(xiǎn)因素負(fù)荷密切相關(guān)，該示蹤劑是通過(guò)巨噬細(xì)胞和損傷內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的上調(diào)生長(zhǎng)抑素受體2來(lái)識(shí)別動(dòng)脈炎癥[17]。②針對(duì)活化巨噬細(xì)胞具有更高特異性的其他示蹤劑包括11C-PK11195(靶向易位蛋白受體)和18F-FMCH(靶向巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜)[18,19]。③FDG異構(gòu)體18F-FDM(18F-氟脫氧甘露糖)，攝取與主動(dòng)脈粥樣硬化病變中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)強(qiáng)烈相關(guān)，與FDG攝取量相當(dāng)[20]。④68Ga-pentixafor，可以檢測(cè)巨噬細(xì)胞豐富區(qū)域CXCR4，有望成為評(píng)估高危動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的最有價(jià)值的示蹤劑[21]。

雖然這些示蹤劑有可能進(jìn)一步推動(dòng)PET成像的斑塊生物學(xué)發(fā)展，但仍需要其他的臨床轉(zhuǎn)化研究來(lái)證明結(jié)果的一致性，并且需要探究這些新型示蹤劑預(yù)測(cè)臨床血管事件結(jié)果的價(jià)值。

5.2PET/MR血管成像

PET/MR作為最先進(jìn)的PET與MR融合影像設(shè)備，同時(shí)具有MR和PET影像的優(yōu)勢(shì)，因此在評(píng)價(jià)血管炎癥方面有可能優(yōu)于PET / CT影像。但是目前，該設(shè)備在臨床方面應(yīng)用量較少，還需大量的后續(xù)研究。

總之，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是影響人類健康的重大疾病之一，對(duì)其早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療，可以大大提高人類的生存質(zhì)量和生命期限。PET作為最先進(jìn)的分子影像學(xué)技術(shù)，對(duì)心腦血管事件的預(yù)防和預(yù)后判斷起到不可忽視的作用。但由于PET高昂的檢查費(fèi)用以及客觀存在的輻射風(fēng)險(xiǎn)，使其廣泛應(yīng)用受到一定的制約。如果能進(jìn)一步發(fā)展低劑量設(shè)備，適當(dāng)篩選患者，PET將成為最具發(fā)展?jié)摿Φ挠跋駥W(xué)方法，對(duì)于心腦血管疾病診治水平的提升作用將是巨大的。

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*通訊作者

1007-4287(2017)12-2212-03

2017-02-15)