慢性腎臟病患者的血紅蛋白變異性

應(yīng)俊 張曉輝 黃堅 陳江華

慢性腎臟病患者的血紅蛋白變異性

應(yīng)俊 張曉輝 黃堅 陳江華

Hb變異性是指Hb水平隨時間在某一水平附近波動，目前常用的評估方法有Hb標(biāo)準差、Hb殘余標(biāo)準差、跨閾值波動及周期性波動法。慢性腎臟?。–KD）患者發(fā)生Hb變異性的機制可能有很多。目前Hb變異性與CKD患者臨床預(yù)后的關(guān)系還有爭議，腹膜透析患者Hb變異性較血液透析患者小。臨床工作中應(yīng)盡可能實現(xiàn)患者的個體化管理以降低Hb變異性。

慢性腎臟病 Hb變異性 評估方法 發(fā)生機制 臨床預(yù)后

近年來慢性腎臟病（CKD）的發(fā)病率不斷上升，我國成年人CKD的患病率為10.8%，并有逐年增高的趨勢[1]。CKD患者由于內(nèi)源性促紅細胞生成素（EPO）分泌缺乏，腎性貧血多不可避免，目前推薦腎性貧血Hb的治療目標(biāo)為110～120g/L。如今，促紅細胞生成素制劑（ESA）和鐵劑的廣泛應(yīng)用已徹底改變了CKD患者貧血的現(xiàn)狀。但在ESA治療腎性貧血的過程中，甚至是通過治療Hb已達目標(biāo)范圍的患者，如在一段時間內(nèi)對Hb水平進行多次檢驗，會發(fā)現(xiàn)Hb仍在不斷波動，且波動幅度大的患者獲益可能小于預(yù)期。因此，Hb波動對CKD患者預(yù)后的潛在影響已引起臨床醫(yī)生的高度重視。

1 Hb變異性的定義及現(xiàn)狀

Hb變異性是指Hb隨時間變化在某一水平附近上下波動。2003年Berns等[2]最早描述了接受ESA治療的血液透析患者中存在Hb波動現(xiàn)象。健康人受人體氧和狀態(tài)的影響，Hb也可以有一定程度波動，但波動幅度往往＜10g/L[3]。CKD患者較健康人具有更高的Hb波動性[4]，研究表明無論是否使用ESA或處于透析狀態(tài)，CKD患者中均普遍存在Hb變異性[5]。Hb變異性主要分為患者間及患者自身的變異性，本文旨在闡述后者。Ofsthun等[6]對41 919例透析患者進行了維期2年的觀察，＞50%的患者在1.2～6個月內(nèi)Hb可出現(xiàn)約11g/ L的波動。Lacson等[7]對65 000例透析患者進行維期1年的觀察，提示只有38%的患者Hb維持在110～120g/L的目標(biāo)范圍內(nèi)。Fishbane等[8]分析了281例血液透析患者Hb變化軌跡，高達90%的患者存在Hb變異性。美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)的研究將血液透析患者按Hb水平分為3組，分別為＜110g/L組、110～125g/L目標(biāo)組、＞125 g/L組，經(jīng)過3個月的觀察期，3組患者的Hb水平都表現(xiàn)出了顯著的波動性[9]。因此，各種研究證實Hb具有復(fù)雜的波動軌跡，在一定時間內(nèi)，只簡單地觀察Hb水平是不全面的。

2 Hb變異性的評價方法

2009年Thomas等[10]通過對美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助中心數(shù)據(jù)庫中144 980例血液透析患者進行研究，闡述了4種評估Hb變異性的方法，包括Hb標(biāo)準差、Hb殘余標(biāo)準差、跨閾值波動法、Hb周期性波動法。

Hb標(biāo)準差是指觀察期內(nèi)每一次Hb實測水平與平均Hb水平之間差值的統(tǒng)計學(xué)匯總，由此體現(xiàn)了每月Hb的變化程度。其優(yōu)點是可以用單一、量化的方式表現(xiàn)Hb變異性，便于理解。但它不能展現(xiàn)Hb變化的方向及趨勢。

Hb殘余標(biāo)準差是將患者的Hb水平做線性回歸，計算每一Hb實測水平相對于回歸線的剩余標(biāo)準差，回歸線的坡度表示Hb增長或減少的趨勢。其優(yōu)點是它可以量化Hb的波動趨勢，同時展現(xiàn)Hb增高或降低的變化，這種方法被Yang等[11]用于預(yù)測血液透析患者Hb變異性與預(yù)后的關(guān)系。其缺點是很多患者的Hb變異并非線性，且它不能反映Hb的動力學(xué)模式。

跨閾值波動法是根據(jù)患者Hb起始值、變化方向及變化幅度對Hb變異的情況進行分類。歸類為如下6組：持續(xù)目標(biāo)范圍波動、持續(xù)低水平波動、持續(xù)高水平波動、低水平小幅波動、高水平小幅波動、大幅波動組。其被Altunoren等[12]用于評價血液透析患者Hb變異性對病死率及心血管參數(shù)的影響。它可以更深入地探索Hb波動的本質(zhì)，但無法對Hb變異性進行量化描述。

Fishbane和Berns[8]最先定義了Hb周期性波動的方法，是指Hb水平從低到高（從高到低）或循環(huán)的波動模式，并要求在1個月內(nèi)，Hb的波動幅度≥15g/L[13]。它較其他方法更能體現(xiàn)Hb波動的模式。Fishbane等[8]研究顯示超過90%的血液透析患者經(jīng)歷Hb周期性波動。

總而言之，目前尚沒有用于描述Hb變異性大小的單一標(biāo)準，鑒于其各有利弊，在評估患者的Hb變異性時可聯(lián)合運用。

3 Hb變異性的發(fā)生機制

3.1 藥物因素 ESA的藥代動力學(xué)、使用頻率、途徑（靜脈注射對比皮下注射）及患者對ESA的反應(yīng)性都可能對CKD患者的Hb變異性產(chǎn)生影響。ESA治療時間間隔延長、劑量減少有利于提高CKD患者的Hb穩(wěn)定性，目前一些治療腎性貧血的新型藥物正在研發(fā)、使用，如半衰期較長的二代ESA，紅細胞生成刺激因子（ESAs）及持續(xù)紅細胞生成素受體激動劑（CERA）在藥劑穩(wěn)定性和藥物動力學(xué)方面較第一代ESA具有更大的優(yōu)勢[14]。另外可口服給藥、不直接激活EPO受體的促紅細胞生成劑，缺血誘導(dǎo)因子（HIF）穩(wěn)定劑也正處于實驗運用中[15]。而用于合成Hb的藥物如鐵劑[16-17]，CKD患者降壓的一線藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑也會影響Hb變異性[18-19]，特別是在藥物開始或停止使用的階段。

3.2 患者因素 Hb變異性因患者的種族、年齡、性別而產(chǎn)生差異。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)黑人、高齡、女性患者的Hb變異性較白人、低齡、男性患者小[20-22]。Altunoren等[12]對348例血液透析患者分析認為，合并有糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化心臟病的患者的Hb變異性更大，并且患者的基礎(chǔ)腎功能情況、營養(yǎng)狀況、透析充分性亦與Hb波動性密切相關(guān)。若患者合并有炎癥、感染、腫瘤、鐵缺乏等疾病，也會對ESA治療產(chǎn)生極大的影響[11]。由此可見，在臨床工作中應(yīng)積極改善透析患者的營養(yǎng)狀況、氧化應(yīng)激及透析充分性來降低Hb變異性。

3.3 醫(yī)療相關(guān)因素 各個透析中心對貧血管理理念的不同直接影響Hb變異性的高低。目前在腎臟病預(yù)后質(zhì)量（K/DOQI）等指南影響下，大多數(shù)臨床醫(yī)生都將“Hb 110～120g/L”作為腎性貧血治療的靶目標(biāo)。但另有研究指出，為達到盈利性目的，某些透析中心的患者被給予更大劑量的ESA，從而使患者具有高于其他透析中心的Hb水平[23]。同樣，由于受到醫(yī)療保險政策的限制，部分透析中心的患者得不到應(yīng)有的ESA資源，從而使Hb水平持續(xù)在目標(biāo)值下限波動。故合理制定醫(yī)療保險政策、調(diào)整血常規(guī)監(jiān)測頻率、個體化使用ESA等有助于降低Hb變異性。

4 Hb變異性對預(yù)后的影響

有學(xué)者提出Hb變異會導(dǎo)致組織局部反復(fù)缺血、缺氧，從而造成器官功能障礙、損失，特別是心肌細胞在缺血、缺氧的狀態(tài)下，心臟需代償性增加心輸出量，心肌細胞工作量增加，從而引起心肌細胞肥大，導(dǎo)致左心室質(zhì)量指數(shù)增加、心室肥厚，再加上本身尿毒癥對心臟的影響，最終加速心力衰竭。另外，Hb水平變異可致自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受累，發(fā)生自主神經(jīng)功能紊亂等癥狀，導(dǎo)致患者猝死[11]。

Hb變異性是否為CKD預(yù)后的獨立危險因素，目前仍具爭議。2007年針對FMC數(shù)據(jù)庫中的34 963例血液透析患者進行回顧性分析[11]，結(jié)果表明Hb變異性每增加10g/L，死亡風(fēng)險將增加1.33倍。而2011年對美國醫(yī)保與醫(yī)務(wù)服務(wù)中心數(shù)據(jù)庫的研究[24]認為CKD患者的死亡預(yù)后與疾病嚴重程度相關(guān)，在對疾病嚴重程度進行風(fēng)險控制后，CKD患者的死亡預(yù)后與Hb變異性無關(guān)?！巴肝鲱A(yù)后與實踐模式研究”（DOPPS）是目前全球范圍內(nèi)腎性貧血相關(guān)的最大研究，其第三階段研究證實Hb變異性與死亡預(yù)后強烈相關(guān)，變異性＞17g/L的患者比＜11g/L的患者死亡風(fēng)險增加了19%[25]，優(yōu)化Hb變異性的管理有助于提高血液透析患者生存率。2012年臺灣學(xué)者對363例腹膜透析患者進行了維期2年的回顧性研究[26]，結(jié)果顯示Hb變異性不能預(yù)測患者預(yù)后。

5 Hb變異性在腹膜透析患者與血液透析患者中的比較

血液透析和腹膜透析是目前國內(nèi)外采用的兩種基本透析方式。Hb變異性最先在血液透析患者中被發(fā)現(xiàn)，它同樣存在于腹膜透析患者中[27]。北京大學(xué)人民醫(yī)院透析中心發(fā)現(xiàn)血液透析患者的Hb變異性明顯高于腹膜透析患者，且血液透析患者同期使用的ESA劑量亦高于腹膜透析患者[28]。腹膜透析患者Hb變異性較小的原因可能是：（1）血液透析失血量多于腹膜透析，包括血管通路的出血、透析過程中體外循環(huán)引起的失血、穿刺針脫落等；（2）腹膜透析對中分子毒素清除優(yōu)于血液透析，從而使骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險降低；（3）血液透析可加重終末期腎病患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，如透析器膜與管路的生物不相容性導(dǎo)致機體產(chǎn)生反應(yīng)，引起白細胞、單核細胞、補體的變化，細胞因子活化等改變，目前我省透析器多為不可重復(fù)、一次性使用，可加重上述炎癥反應(yīng)發(fā)生；（4）腹膜透析有利于保護終末期腎病患者的殘余腎功能，而余留的腎功能仍能分泌一定量的EPO，有助于促進骨髓造血。

6 個體化治療降低Hb變異性

臨床實際工作中醫(yī)師往往會參照患者Hb水平調(diào)整ESA的劑量，忽略Hb變異性的影響[10]，從而引起Hb過度波動及各種并發(fā)癥發(fā)生，如高血壓、PLT增高及血栓事件等。對腎性貧血進行個體化管理更有助于降低患者的Hb變異性[29]。目前國內(nèi)各透析中心對于Hb的監(jiān)測頻率大多為每1～2月1次，提高Hb的監(jiān)測頻率有助于降低CKD患者的Hb變異性[30]。目前國外已有針對透析患者Hb水平和ESA水平自動預(yù)測ESA敏感性及用量的軟件程序出現(xiàn)，以協(xié)助臨床簡化貧血的管理[31]。Carlo Barbieri等[32]對752例患者進行了為期12個月的回顧性分析，研究支持具有臨床決策能力的人工智能有利于優(yōu)化腎性貧血的管理。計算機程序控制的ESA個體化治療有望成為腎性貧血治療的最新趨勢。

[1] Zhang L,Wang F,Wang L,et al.Prevalence of chronic kidney disease in China:a cross.Sectional Survey[J].Lancet,2012,379 (9818):815-822.

[2] Berns J S,Elzein H,Lynn R I,et al.Hemoglobin variabilityin epoetin-treated hemodialysis patients[J].Kidney In,2003,64(4): 1514-1521.

[3] Feng Q Z,Zhao Y S,Li Y F,et al.Effect of hemoglobin concentration on the clinical outcomes in patients acute myocardial infarction and the factors related to haemoglobin[J].BMC Res Notes,2011,4(1):1-8.

[4] Boudville N C,Djurdjev O,Macdougall I C,et al.Hemoglobinvariabilityinnondialysis chronic kidney disease:examiningthe association with mortality[J].Clin J Am SocNephrol,2009,4(7): 1176-1182.

[5] Szeto C C,Kwan B C,Chow K M,et al.Haemoglobin variability in Chinese pre-dialysisCKD patients not receiving erythropoietin [J].NephrolDial Transplant,2011,26(9):2919-2924.

[6] Ofsthun N J,LaBrecque J,Keen M,et al.The association of mortality and hospitalization with hemoglobinand missed dialysis treatments in stage 5 chronic kidney diseasepatients with and without cardiac comorbidities[J].Nephrol Dial Transplant,2005, 20(10):268-274.

[7] Lacson E J,Ofsthun N,Lazarus J M.Effect of variability in anemia management on hemoglobin outcomes in ESRD[J].Am J Kidney Dis,2003,41(1):111-124.

[8] Fishbane S,Berns J S.Hemoglobin cycling in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin[J].Kidney Int,2005,68(3):1337-1343.

[9] Collins A J,Kasiske B,Herzog C,et al.Excerpts from the UnitedStates Renal Data System 2006 Annual Data Report[J].Am J KidneyDis,2008,51(1):1-320.

[10] Thomas J,Arneson,David Zaun,et al.Comparison of methodologies to characterize haemoglobin variability in the US Medicare haemodialysis population[J].Nephrol Dial Transplant, 2009,24(5):1378-1383.

[11] Yang W,Israni R K,Brunelli S M,et al.Hemoglobin variability and mortality in ESRD[J].J Am SocNephrol,2007,18(12): 3164-3170.

[12] Altunoren O,Dogan E,Sayarlioglu H,et al.Effect of hemoglobin variability on mortality and some cardiovascular parameters in hemodialysis patients[J].Renal Failure,2013,35(6):819-824.

[13] 唐政.血紅蛋白穩(wěn)定性的評價方法[J].腎臟病與透析腎移植雜志, 2014,23(2):161-162.

[14] Jelkmann W.The ESA scenario gets complex:from biosimilarepoetins to activintraps[J].Nephrol Dial Transplant,2015,30(4): 553-559.

[15] Mario Bonomini,Lucia Del Vecchio,Vittorio Sirolli,et al.New Treatment Approaches for the Anemia of CKD[J].Am J KidneyDis,2016,67(1):133-142.

[16] Aronoff G R.Safety of intravenous iron in clinical practice:Implications for anemia management protocols[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(12):245-275.

[17] Kalantar-Zadeh,Regidor D L,Mc Allister C J,et al.Time-dependent associations between iron and mortality in hemodialysis patients[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(10):3070-3080.

[18] Hayashi K,Hasegawa K,Kobayashi S.Effects of angiotensinconverting enzyme inhibitors on the treatment of anemia with erythropoietin[J].Kidney Int,2001,60(5):1910-1916.

[19] Ishani A,Weinhandl E,Zhao Z,et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia, and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunction[J].J Am Coll Cardiol,2005,45(3): 391-399.

[20] Maraldi C,Ble A,Zuliani G,et al.Association between anemia and physical disability in older patients:Role of comorbidity[J]. Aging＆ClinExp Res,2006,18(6):485-492.

[21] Powers J S,Krantz S B,Collins J C,et al.Erythropoietin response to anemia as a function of age[J].J Am GeriatrSoc, 1991,39(1):30-32.

[22] Warnock D G,McClellan W,McClure L A,et al.Prevalence of chronic kidney disease and anemia among participants in the Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke(REGARDS)Cohort Study:Baseline results[J].Kidney Int,2005,68 (4):1427-1431.

[23] Thamer M,Zhang Y,Kaufman J,et al.Dialysis facility ownership and epoetin dosing in patients receiving hemodialysis[J]. JAMA,2007,50(4):538-541.

[24] Weinhandl E D,Peng Y,Gilbertson D T,et al.Hemoglobin variability and mortality:confounding by disease severity[J].Am J Kidney Dis,2011,57(2):255-265.

[25] Pisoni R L,Bragg-Gresham J L,Fuller D S,et al.Facility-level interpatlent hemoglobin variability in hemodialysis centers participating in the dialysis outcomes and practice patterns study (DOPPS):associations with mortality,patient characteristics, and facility practices[J].Am J Kidney Dis,2011,57(2): 266-275.

[26] Chen H C,Chen K H,Lin Y J,et al.Hemoglobinvariability does not predictmortality in peritoneal dialysis patients[J].Chang GungMed,2012,35(1):79-87.

[27] Goncalves S M,DalLago E A,de Moraes T P,et al.Lack of adequatepredialyiscare and previous hemodialysis,butnot hemoglobinvariability,areindependentpredictors ofanemia-associated mortalityin incident Brazilian peritoneal dialysis patients:results from the 5BRAZPD study[J].Blood Purif,2012, 34(34):298-305.

[28] 程艷娟,王梅.血紅蛋白變異性與透析患者預(yù)后的關(guān)系[J].中華腎臟病雜志,2013,29(4):253-257.

[29] Adam E,Gaweda,George R,et al.Individualized anemia management reduces hemoglobin variability in hemodialysis patients[J].J Am Soc Nephrol,2014,25(1):159-166.

[30] 李萍,陳孜.血紅蛋白檢測頻率對血紅蛋白變異的影響及與血液透析患者預(yù)后的關(guān)系研究[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2015,14 (3):148-151.

[31] Brier M E,Gaweda A E.Predictive modeling for improved anemia management in dialysis patients[J].Current Opinion in Nephrology＆Hypertension,2011,20(6):573-576.

[32] Carlo Barbieri,Manuel Molina,Pedro Ponce,et al.An international observational study suggeststhat artificial intelligence for clinical decisionsupport optimizes anemia management inhemodialysis patients[J].Kidney International,2016,90(2): 422-429.

2016-10-27）

（本文編輯：李媚）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.14.2016-1732

金華市科學(xué)技術(shù)研究計劃公益類項目（2017-4-027）

321000 金華市中心醫(yī)院腎內(nèi)科（應(yīng)俊、黃堅）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎臟病中心（張曉輝、陳江華）

陳江華，E-mail：chenjianghua@zju.edu.cn