神經(jīng)結(jié)節(jié)病的診治進展

王 芬綜述， 張 明審校

神經(jīng)結(jié)節(jié)病的診治進展

王 芬綜述， 張 明審校

結(jié)節(jié)病(SA)是一種病因不明的多系統(tǒng)肉芽腫性疾病，可能是基因易感人群暴露于不明抗原的一種過度的肉芽腫性反應(yīng)結(jié)果[1]。1877年英國醫(yī)生Hutchinson首次報道了1例皮膚結(jié)節(jié)病，后來的研究發(fā)現(xiàn)，它可累及全身各個系統(tǒng)，以肺部和胸內(nèi)淋巴系統(tǒng)最為常見，神經(jīng)系統(tǒng)受累較少見，不到5%的結(jié)節(jié)病患者侵犯神經(jīng)系統(tǒng)[1]，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)，稱為神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病(neurosarcoidosis，NS)。在1%的情況下，它只侵犯神經(jīng)系統(tǒng)，稱為孤立性神經(jīng)結(jié)節(jié)病[2]。近年來其發(fā)病率呈增高趨勢，但關(guān)于該病的研究只有少量的報道，該病常無特征性癥狀及體征，臨床表現(xiàn)多樣，臨床極易誤診。本研究通過對NS的研究進展予以綜述，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 流行病學(xué)

結(jié)節(jié)病是一種全球性疾病，所有種族、年齡、性別均可發(fā)病[3]。70%的患者發(fā)病年齡在25歲～45歲。在歐洲和日本，年齡超過50歲的女性是結(jié)節(jié)病的第二發(fā)病高峰[4,5]。年齡小于15歲或大于70歲極少發(fā)病。大多數(shù)研究表明婦女的患病率稍高一些，且發(fā)病率呈增高趨勢[6]。NS平均發(fā)病年齡介于33～41歲之間，較其他類型結(jié)節(jié)病遲發(fā)[7]。約50%的患者合并全身性疾病，30%～70%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[7]。所有系統(tǒng)的結(jié)節(jié)病因為肺部、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致的死亡率為1%～5%[6]。

2 臨床表現(xiàn)

NS的神經(jīng)系統(tǒng)任何部分均可受累，臨床表現(xiàn)多樣，顱神經(jīng)、下丘腦和垂體是最常受累部位[3]。臨床表現(xiàn)主要取決于肉芽腫的位置和大小。

2.1 顱神經(jīng)病變 顱神經(jīng)病變是其最常見的臨床表現(xiàn)。任何顱神經(jīng)均可能受到影響，多發(fā)性顱神經(jīng)麻痹較常見。約50%～75%的成人NS患者中出現(xiàn)顱神經(jīng)病變，可能與結(jié)節(jié)性肉芽腫易侵犯基底部軟腦膜，導(dǎo)致基底腦膜炎有關(guān)[8]。常見的非特異性癥狀包括頭痛、共濟失調(diào)、疲勞、惡心、嘔吐、認知功能障礙、抑郁、震顫等[9]。最常受累的第7對顱神經(jīng)，可出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)面神經(jīng)病變，表現(xiàn)為面神經(jīng)麻痹或舌前三分之二味覺減弱或喪失。Heerfordt’s綜合征是一種顱神經(jīng)病變(主要是面神經(jīng))，以葡萄膜炎、腮腺腫大、發(fā)熱三聯(lián)征為主要特征，該綜合征高度提示結(jié)節(jié)病[3]。約38%的患者可累及視神經(jīng)，常發(fā)生在育齡女性，出現(xiàn)視神經(jīng)炎、視乳頭水腫、視野缺損與盲點擴大、視力下降等[10]。與視神經(jīng)相比，顱神經(jīng)支配的眼外肌(3,4,6)的影響較小[10]。第8對顱神經(jīng)受累可導(dǎo)致聽覺或前庭功能障礙，但它可能是無癥狀的，僅腦干聽覺誘發(fā)電位檢測到異常[11]。

2.2 無菌性腦膜炎 高達40%的患者可出現(xiàn)急性或慢性腦膜炎[11]。可表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、頸強直，有時表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變及多發(fā)性神經(jīng)病?；啄な苡绊懯强沙霈F(xiàn)顱神經(jīng)病變。腦脊液檢查可出現(xiàn)特征性改變。慢性腦膜炎較常見，需要長期治療，而急性腦膜炎對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好[3]。

2.3 下丘腦、垂體功能障礙 下丘腦和垂體功能障礙比較常見的，通常是由于室管膜下肉芽腫性浸潤在第三腦室。隨著性腺機能減退，尿崩癥、高泌乳素血癥、自主神經(jīng)功能障礙是最常見的內(nèi)分泌表現(xiàn)[12]。

2.4 顱內(nèi)占位、腦積水 以顱內(nèi)占位的形式發(fā)病者較少，可單發(fā)或多發(fā)，鄰近腦實質(zhì)或腦實質(zhì)的肉芽腫可表現(xiàn)類似于膠質(zhì)瘤、腦膜瘤。橋小腦角肉芽腫與神經(jīng)鞘瘤表現(xiàn)相似。顱內(nèi)占位可能是無癥狀的，但可以阻礙腦室系統(tǒng)，導(dǎo)致腦積水，也可引起癲癇發(fā)作[12]。

2.5 癲癇發(fā)作 7%～22%的NS患者中可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可表現(xiàn)為全面性或局灶性發(fā)作[11]。其病因包括腦膜浸潤與皮質(zhì)刺激，實質(zhì)性腫塊，下丘腦功能障礙相關(guān)的代謝紊亂，還可能與肉芽腫性小血管炎相關(guān)。腦電圖有助于診斷。出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常需抗驚厥藥控制。

2.6 脊髓損害 在最近的一項研究中，約14%的NS患者中出現(xiàn)脊髓損害[13]。多呈亞急性或慢性病程，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)通常出現(xiàn)在診斷后2 y[11]，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病不同，脊髓結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)出現(xiàn)更晚，發(fā)病年齡更大[14]，可引起蛛網(wǎng)膜炎、馬尾神經(jīng)功能障礙、硬膜內(nèi)和硬膜外病變、髓內(nèi)和髓外病變。臨床表現(xiàn)包括腰痛、腿痛、無力、感覺減退或缺失、截癱、大小便障礙等。脊髓MRI對脊髓損害的診斷具有較高價值。

2.7 周圍神經(jīng)病 NS患者中約4%～20%發(fā)生周圍神經(jīng)病變[11]，臨床呈急性、亞急性或反復(fù)發(fā)作性，可發(fā)生于結(jié)節(jié)病的各個階段?？杀憩F(xiàn)為單神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)根病變、Guillain-Barre綜合征、對稱性多發(fā)性神經(jīng)病等。尺神經(jīng)和腓神經(jīng)是最常受影響，AIDP和多發(fā)性單神經(jīng)病變常合并顱神經(jīng)病變[11]。臨床表現(xiàn)為感覺異常、受影響肌肉無力或腱反射消失、神經(jīng)痛。此外，患者可能會出現(xiàn)對稱性感覺運動神經(jīng)病變。

2.8 肌病 結(jié)節(jié)性肌病通常是無癥狀的，常在尸檢中發(fā)現(xiàn)及確診，有癥狀的肌病患者小于1%，通常伴有其他系統(tǒng)的結(jié)節(jié)病[11]?？杀憩F(xiàn)對稱近端四肢無力、肌肉疼痛和僵硬，偶爾可捫及結(jié)節(jié)[10]。肌肉活檢可明確診斷。血清肌酸激酶有時升高。

3 輔助檢查

3.1 實驗室檢查 ACE以往被認為與血壓的調(diào)控有關(guān)，經(jīng)研究證實，它是第一個被公認為活動性結(jié)節(jié)病的生化標(biāo)志物[15]。血清ACE升高可見于結(jié)節(jié)病，連續(xù)的血清ACE水平被作為結(jié)節(jié)病疾病進展的標(biāo)志[16]，少部分患者還可出現(xiàn)高鈣血癥、血沉增快。當(dāng)軟腦膜受累時，腦脊液會出現(xiàn)如下改變[11]：40%～70%白細胞增多，以淋巴細胞升高為主；40%～73%蛋白升高；10%～20%出現(xiàn)低糖；53%出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶和IgG指數(shù)增高；24%～55%腦脊液血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)升高。但也有1/3的患者腦脊液檢查可無特征性改變。腦脊液ACE識別NS的特異性高(94%～95%)，但不敏感(24%～55%)[17]。類似于血清ACE，腦脊液ACE水平正常不能排除結(jié)節(jié)病的診斷，然而，腦脊液ACE升高提示應(yīng)進一步評估NS的可能性。

3.2 影像學(xué) Sharma[18]基于過去30 y37例NS的分析，其中有29例顯示胸腔內(nèi)異常，故胸部X線可作為常規(guī)篩查手段。此外，還可行腹部彩超、心臟彩超等檢查排外多系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。CT掃描可顯示腦積水、顱內(nèi)鈣化，增強CT可顯示腫瘤樣病變鄰近白質(zhì)水腫或占位效應(yīng)，但對于許多中樞性NS的CT表現(xiàn)不如MRI敏感[19]。MRI是NS首選的影像學(xué)診斷技術(shù)。軟腦膜受累時T1WI表現(xiàn)為彌漫性或結(jié)節(jié)性軟腦膜增厚和強化。腦實質(zhì)病變T2WI可表現(xiàn)為多個小的、無強化的腦室周圍白質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)高信號，這種影像學(xué)改變也可在多發(fā)性硬化(MS)中觀察到[20]。不同于MS，NS側(cè)腦室周圍白質(zhì)病變，通常不會出現(xiàn)Dawson手指征。MRI還能很好的顯示顱神經(jīng)受累，在增強T1WI可表現(xiàn)為單向或雙側(cè)顱神經(jīng)增粗或強化。垂體、下丘腦和硬腦膜受累也有類似影像學(xué)表現(xiàn)[20]。NS脊髓病變的影像學(xué)特點根據(jù)受累部位不同而改變。椎管內(nèi)病變表現(xiàn)為在T2WI高信號，T1WI低信號。椎管外病變，特別是軟脊膜受累，通常表現(xiàn)為線性或小病灶強化[21]。

3.3 神經(jīng)電生理檢查 肌電圖(EMG)和神經(jīng)傳導(dǎo)研究(NCS)可以提示大纖維神經(jīng)病變和肌病，當(dāng)周圍神經(jīng)受損，NCS可以提示感覺或運動神經(jīng)傳導(dǎo)異常，表現(xiàn)為無/小電位和速度降低[22]。經(jīng)過適當(dāng)?shù)募に睾?或免疫抑制治療EMG和NCS可以改善[22]。視覺誘發(fā)電位、腦干誘發(fā)電位和瞬目反射有助于顱神經(jīng)病變的檢測，35%患者腦干聽覺異常，43%患者視覺誘發(fā)電位異常，而體感誘發(fā)電位很少檢測到異常[22]。腦電圖可以檢測由NS引起的急性腦膜腦炎早期階段和癲癇樣放電。

3.4 組織學(xué) 病變部位的組織學(xué)活檢是診斷結(jié)節(jié)病的金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)節(jié)病的特征性病變是非干酪樣上皮樣細胞肉芽腫。上皮樣細胞肉芽腫是由高度活化的單核吞噬細胞(上皮樣細胞和巨核細胞)和淋巴細胞組成。巨噬細胞的泡漿中可見包涵體，包含星形小體和紹曼小體[6]。肉芽腫的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)無特性，可見于分支桿菌和真菌感染，或為異物或外傷的組織反應(yīng)，亦可見于第三期梅毒、淋巴瘤等，應(yīng)行鑒別。但在器官中見到同樣的組織病變，結(jié)合臨床資料，可診斷本病。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于NS發(fā)病率低，缺乏對其病因的認識，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)難以構(gòu)建。然而，Zajicek JP等[23]和Hoitsma E[3]等先后提出NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并對診斷進行分類，包括明確診斷、很可能診斷、可能診斷。可采用以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)NS的臨床表現(xiàn)；(2)排除其他可能的原因；(3)神經(jīng)系統(tǒng)組織活檢；(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的實驗室檢查：腦脊液蛋白、細胞升高，存在寡克隆區(qū)帶，MRI提示結(jié)節(jié)性病灶，胸部影像學(xué)檢查異常，血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平升高；(5)系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病的證據(jù)。由于神經(jīng)活檢困難，只有在少數(shù)情況下可診斷明確，具備以上(1)、(2)、(3)可確診NS；(1)、(2)、(4)、(5)診斷為很可能NS；僅具備(1)、(2)兩項，不具備(3)、(4)、(5)項診斷為可能NS。

5 治 療

目前尚無治愈結(jié)節(jié)病的方法，治療僅僅是改變?nèi)庋磕[過程及其臨床預(yù)后[1]。NS的治療主要是基于臨床經(jīng)驗，缺乏大型的前瞻性多中心研究。當(dāng)前的治療手段包括藥物治療、放射治療和手術(shù)治療，以藥物治療為主要手段。

5.1 藥物治療 糖皮質(zhì)激素仍然是結(jié)節(jié)病的一線治療藥物。糖皮質(zhì)激素治療NS確切機制尚不清楚，但可能是由于已知的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。這些作用包括干擾白細胞和成纖維細胞，抑制白細胞進入炎癥部位，抑制多種體液因子如參與肉芽腫形成中的細胞因子釋放[24]。尤其是，糖皮質(zhì)激素能拮抗巨噬細胞的分化和抑制其功能。他們阻斷細胞因子如IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子的釋放[24]。糖皮質(zhì)激素還可以通過與T細胞受體結(jié)合進而抑制T細胞活性。一般情況下，起始劑量通常是40 mg/d，由于NS的激素劑量通常高于其他部位的結(jié)節(jié)病，故NS推薦1 mg/(kg·d)的起始劑量[3]。在嚴(yán)重的情況下，推薦使用靜脈點滴甲基強的松龍1000 mg/d維持使用3 d，以達到高負荷的起始劑量，然后減量至1 mg/(kg·d)強的松維持6～8 w，強的松小于10～25 mg/d或等效劑量的其他類型激素，在少部分患者中癥狀趨于復(fù)發(fā)[3]。急性起病患者的療程通常為3～6 m，慢性病程患者可能需要低劑量激素維持?jǐn)?shù)年[1]。長期應(yīng)用激素治療應(yīng)注意相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，如高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、感染及神經(jīng)精神癥狀等。

當(dāng)激素治療6～8 w效果不佳或不能耐受激素的不良反應(yīng)時，可加用免疫抑制劑，如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺。在安全性和有效性的基礎(chǔ)上，甲氨蝶呤和硫唑嘌呤可優(yōu)先使用[3]。甲氨蝶呤是結(jié)節(jié)病的二線治療藥物，由于甲氨蝶呤有延遲效應(yīng)，它必須聯(lián)合糖皮質(zhì)激素以迅速起效[1]。一般推薦每周口服或皮下注射10～25 mg，主要的不良反應(yīng)包括貧血、中性粒細胞減少、肝功能異常、肺炎等，故需同時口服葉酸1 mg/d，定期監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。硫唑嘌呤已被用于治療激素難治性NS，常用口服劑量為2～3 mg/kg，潛在的不良反應(yīng)與甲氨蝶呤相似，但硫唑嘌呤較甲氨喋呤具有更高的感染率[25]。

作為第三線治療，抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)生物制品如英夫利昔單抗和阿達木單抗已被用于治療NS。抗TNF-α治療之前，應(yīng)排除結(jié)核感染。關(guān)于阿達木單抗治療NS的數(shù)據(jù)較少，英夫利昔單抗較其更常用，通常推薦在第1周、第3周、第5周靜脈注射3 mg/kg的負荷劑量，以后每6 w給藥一次[3]。Sodhi 等[26]回顧了4例NS受試者，最初予環(huán)磷酰胺治療病情仍迅速進展，隨后用英夫利昔單抗治療，4例受試者臨床癥狀快速好轉(zhuǎn)，且影像學(xué)表現(xiàn)與臨床反應(yīng)是一致，提示英夫利昔單抗治療難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病可能比環(huán)磷酰胺更有效，但仍需大型的前瞻性研究來進一步證實。

5.2 放射治療 對于藥物治療效果不佳或手術(shù)禁忌證的情況，推薦顱腦放射治療[11]。Bruns等[27]報道了1例原發(fā)性肺結(jié)節(jié)病合并孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病的病例，MRI顯示左側(cè)基底節(jié)明顯結(jié)構(gòu)性病變，手術(shù)治療后繼續(xù)口服糖皮質(zhì)激素，但效果不佳，故予20Gy低劑量顱腦放射治療后病情穩(wěn)定。

5.3 手術(shù)治療 當(dāng)出現(xiàn)腦積水時可行腦室腹腔引流術(shù)，對于腦實質(zhì)或脊髓占位性病變可行手術(shù)解除占位，術(shù)后需繼續(xù)口服激素治療[3]。

6 預(yù) 后

急性或亞急性起病的患者比慢性病程患者預(yù)后好。盡管32%的顱神經(jīng)病變或無菌性腦膜炎可能會復(fù)發(fā)，但其預(yù)后是最好的[10]。周圍神經(jīng)病變、慢性腦膜炎、癲癇發(fā)作通常表明慢性病程，預(yù)后差[18]。

7 小 結(jié)

由于對NS發(fā)病率低，對其認識不夠和對該疾病的報道少，其誤診率較高，錯誤的診斷可能延誤病情或使治療不當(dāng)造成嚴(yán)重后果，組織學(xué)診斷雖是金標(biāo)準(zhǔn)，但腦活體組織檢查術(shù)困難，應(yīng)結(jié)合臨床、影像，特別應(yīng)著重于應(yīng)用MRI增強、腦脊液檢查，同時建議行胸部X線、彩超等檢查排外多系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。NS治療目前仍是以糖皮質(zhì)激素為主，放射治療、手術(shù)治療都有報道，但使用較少。

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1003-2754(2017)04-0380-03

R745.7

2017-02-14；

2017-03-30

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330700)

張 明，E-mail：15070089225@163.com