甜菊糖苷與萊鮑迪苷A的藥理特性與毒副作用分析

何玉龍 ，李紅俠

（1.甘肅省武威市涼州區(qū)西營鎮(zhèn)農(nóng)技站，甘肅武威 733000；2.黑龍江大學(xué)農(nóng)作物研究院/中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院甜菜研究所；3.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北方糖料作物資源與利用重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，哈爾濱 150080）

甜菊糖苷與萊鮑迪苷A的藥理特性與毒副作用分析

何玉龍1，李紅俠2，3*

（1.甘肅省武威市涼州區(qū)西營鎮(zhèn)農(nóng)技站，甘肅武威 733000；2.黑龍江大學(xué)農(nóng)作物研究院/中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院甜菜研究所；3.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北方糖料作物資源與利用重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，哈爾濱 150080）

綜述了甜菊糖苷與萊鮑迪苷A對動物或人體調(diào)節(jié)血糖、心血管和腎功能的藥理特性與毒副作用（遺傳毒性、致癌性和生殖致畸性）研究進(jìn)展。全面掌握甜菊糖苷與萊鮑迪苷A的藥理機(jī)理與毒副作用，對于拓寬甜菊糖的臨床開發(fā)應(yīng)用渠道、提升產(chǎn)業(yè)附加值具有重要的實(shí)踐指導(dǎo)意義。

甜菊糖苷；萊鮑迪苷A；藥理特性；毒副作用；分析

甜葉菊是原產(chǎn)于巴拉圭和巴西的多年生草本植物，除做甜味劑外，因其葉片內(nèi)含有調(diào)節(jié)和維持體內(nèi)各種代謝過程所必需的重要營養(yǎng)素和礦物質(zhì)，具有重要的藥用價值和商業(yè)開發(fā)前景[1]。甜葉菊多樣性極豐富，在北美和南美已發(fā)現(xiàn)230種甜葉菊植物，甜葉菊葉片中含有高甜度的甜菊糖即甜菊醇糖苷 （steviol glycosides，SGs），最主要的天然成分是貝殼杉烯二萜苷，含有甜菊糖苷（stevioside，STV），萊鮑迪苷 A（Reb A）、B、C、D、E，杜爾可苷A和甜菊雙糖苷。四環(huán)二萜甜菊糖包括STV和Reb A，是由一個二萜貝殼杉烯骨架連接大量葡萄糖單元組成，最甜且無毒。STV（三糖苷甜菊醇）是最主要的貝殼杉烯二萜苷，占干葉含量的3%～8%；而Reb A比STV等其它甜菊糖更甜、味道更美[2]。STV和Reb A除在飲料、醬油、各種海洋食品、泡菜，糖果和焙烤食品等食品中廣泛應(yīng)用外[2]，還具有藥物活性，在醫(yī)藥臨床上具有降糖、抗腫瘤、防齲齒、降壓、抗炎和抗氧化活性等作用[2-4]。進(jìn)行甜菊糖苷與萊鮑迪苷A的藥理特性和毒副作用的分析研究，對于拓寬甜菊糖的臨床開發(fā)應(yīng)用渠道、提升產(chǎn)業(yè)附加值具有重要的實(shí)踐指導(dǎo)意義。

1 STV和Reb A的藥理特性

現(xiàn)階段國內(nèi)文獻(xiàn)資料對于STV和Reb A藥理特性方面的研究不多，國外的研究異?；钴S[5-36]。STV和Reb A作為甜葉菊最常見的活性成分，具有調(diào)節(jié)糖代謝、增強(qiáng)心血管系統(tǒng)和腎臟功能的作用。

1.1 調(diào)節(jié)糖代謝

1.1.1 促進(jìn)胰島素分泌 大量的臨床研究表明，STV和Reb A可直接影響胰腺的胰島β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，提高2型糖尿病患者的治療效果，是目前公認(rèn)的促胰島素和降糖藥物，同時通過改善葡萄糖代謝降低胰島素阻力，抑制脂肪酸和膽汁酸的分解增強(qiáng)胰島素分泌，有助于控制體重[6]。STV直接作用于β細(xì)胞，在不改變K+-ATP通道活性和cAMP的情況下，抑制胰腺的α細(xì)胞的血糖素分泌[7]，增強(qiáng)胰島素分泌，達(dá)到降低血糖的效果，是一種有效的降糖藥[8]。但是低濃度的STV可顯著影響骨骼肌肉的葡萄糖運(yùn)輸[9]。通過平衡調(diào)節(jié)血糖水平，提高胰島素分泌促進(jìn)胰島素利用。據(jù)研究，STV能減緩大鼠肝臟糖異生作用，降低磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）的基因表達(dá)，使胰腺中脂肪酸長期積累的α細(xì)胞和β細(xì)胞停止活動[10]，在脂肪酸代謝中基因上調(diào)表達(dá)，使氧化、轉(zhuǎn)化和因α細(xì)胞分泌過多產(chǎn)生的脂肪酸達(dá)平衡[11]。

1.1.2 降低胰島素敏感性 Gregersen等人對糖尿病人胰島素敏感性進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1mg STV能降低餐后血糖水平18%，使血清中胰島素與葡萄糖比值增加40%[2]。Abudula等研究表明，在16.7 mM葡萄糖的存在下，高濃度10-6mM的Reb A可顯著增加ATP/ADP比，但不改變細(xì)胞內(nèi)cAMP水平和減少K+-ATP通道電導(dǎo)。為此，在糖尿病的預(yù)防和控制過程中使用低卡路里、甜味、優(yōu)良、天然的STV和Reb A來替代食糖[2]，能促進(jìn)MIN6細(xì)胞的胰島素分泌、降低葡萄糖依賴性、平衡能量攝入、改善糖代謝調(diào)節(jié)和促進(jìn)胰腺康復(fù)。

1.2 增強(qiáng)抗氧化性

天然低熱量甜味劑Reb A具有抗脂質(zhì)過氧化、降血脂和抗氧化性能。Saravanan等利用Reb A對鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)糖尿病大鼠的調(diào)整和保護(hù)作用進(jìn)行研究分析，并測定了抗氧化測定和血脂分析值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Wistar大鼠患糖尿病后進(jìn)行Reb A（200mg/kg體重）口服后，其脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物、胰島素、血糖、酶、非抗氧化酶和血脂水平都接近正常[12]。

1.3 增強(qiáng)心血管系統(tǒng)功能

二萜類化合物中的STV和Reb A是心血管疾病治療中具有巨大潛力的最新原型藥物，對促進(jìn)心血管收縮和降壓起著重要作用[13]，如降低血液膽固醇的含量、維持血脂水平，提高血液凝固、細(xì)胞再生、抑制腫瘤生長、增強(qiáng)血管功能[14]。甜葉菊葉的生物學(xué)特性價值主要在于STV和Reb A，由于熱量低可對增強(qiáng)人體心臟保健而產(chǎn)生有益的影響，如降低高血壓、調(diào)節(jié)心跳、放松血管、抑制血管收縮和利尿[15]。

1.3.1 預(yù)防動脈粥樣硬化 STV通過改善胰島素信號和抗氧化作用，抑制胰島素抵抗肥胖小鼠的動脈粥樣硬化的形成。STV具有促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、胰島素信號傳遞和增強(qiáng)白色內(nèi)臟脂肪組織的抗氧化防御能力的作用，通過減少斑塊的巨噬、血脂和氧化低密度脂蛋白量，達(dá)到減少和抑制主動脈弓的斑塊體積[18]。

1.3.2 服用耐受性良好 與服用安慰劑比，患者耐受性良好、無副作用，有顯著優(yōu)越的生活質(zhì)量。服用安慰劑，更多的患者出現(xiàn)左心室肥厚，常引起高血壓和心肌異常增厚[19]。服用安慰劑條件下雙盲的研究測試表明，輕度至中度高血壓患者每天3次口服STV 250 mg劑量用一年，其收縮壓和舒張壓可顯著長期降低[4]。

1.3.3 降低血管阻力 研究表明，STV通過促進(jìn)腎血管擴(kuò)張、降低腎血管阻力使動脈壓下降。這種舒張作用是由于在鈣通道阻滯劑維拉帕米的作用下鈣通道阻滯，提高STV的效應(yīng)，而CaCl2液降低STV的血管擴(kuò)張反應(yīng)[2]。STV誘導(dǎo)松弛并不受亞甲基藍(lán)（鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑）的影響，呈現(xiàn)放松并非由環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）-NO途徑調(diào)節(jié)，STV主要是通過抑制胞外Ca2+內(nèi)流誘導(dǎo)血管舒張；STV可誘導(dǎo)高血壓大鼠血壓降低[18]。

1.3.4 降低與穩(wěn)定血壓 STV通過抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流和血管擴(kuò)張劑前列腺素的釋放影響血管阻力，在一般情況下有助于降低血壓，也導(dǎo)致細(xì)胞外液量減少，并產(chǎn)生利尿和尿鈉排泄。正常和低血壓人服用76%的Reb A和82%安慰劑其平均靜息收縮壓/舒張壓分別為110.0/70.3和110.7/71.2mm汞柱，與安慰劑相比，Reb A不顯著改變靜息收縮壓/舒張壓、平均動脈壓、心率或24h動態(tài)血壓反應(yīng)。說明血壓正常及低血壓健康成人服用1000mg/d劑量的Reb A不產(chǎn)生任何臨床上重要的變化[19]，也就是Reb A可使過高血壓下降，而正常或低血壓不會下降，可穩(wěn)定血壓。

1.4 改善腎功能

1.4.1 無腎毒性 大鼠皮下注射STV（1.5g/kg體重）3 h以后血液尿素氮增加，當(dāng)注射約180%和132%的劑量9h，血尿素氮和肌酐水平增加到最大，在這個時間點(diǎn)STV引起堿性磷酸酶、糖尿和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶顯著增加，但蛋白尿、N乙酰葡糖醛酸酶（NAG）或谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶沒有顯著的變化。STV誘導(dǎo)腎臟組織病理學(xué)檢測未發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過氧化，STV在近曲小管引起腎毒而不是其他腎小管或腎小球，最有可能是由于細(xì)胞內(nèi)ATP的消耗和微絨毛的破壞和核功能障礙導(dǎo)致產(chǎn)生細(xì)胞容積調(diào)節(jié)缺陷[20]。

1.4.2 利尿排鈉 STV可使全身血管擴(kuò)張，加重低血壓、利尿、和正常及高血壓大鼠的尿鈉排泄。由于傳入和傳出小動脈的血管舒張，STV不斷向正常和高血壓大鼠增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率[2]。長期口服攝入或急性靜脈注射STV導(dǎo)致血漿容量減少產(chǎn)生利尿排鈉。STV的輸入直接進(jìn)入大鼠動脈誘導(dǎo)利尿，這種反應(yīng)是由于減少近端腎小管重吸收，說明STV的目標(biāo)是在腎的近端小管[21]。對兔子體外微灌注STV，STV不會永久性地改變對氨基馬尿酸的運(yùn)輸，不會損害腎小管功能（正常人體攝入水平）[22]。

1.4.3 緩解腎臟對乙酰氨基酚過量誘導(dǎo)的氧化脅迫 Hashemi研究了Reb A對對乙酰氨基酚誘導(dǎo)小鼠腎臟氧化脅迫的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Reb A不能阻止對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的氧化脅迫，但可降低對乙酰氨基酚的代謝活性物質(zhì)尤其是N-乙酰對苯醌亞胺的轉(zhuǎn)化而減弱脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生谷胱甘肽-對乙酰氨基酚綴合物。因此，Reb A作為可緩解小鼠腎臟對乙酰氨基酚過量誘導(dǎo)的氧化脅迫[23]。

2 STV與Reb A的毒副作用

2.1 無遺傳毒性

通過對STV、Reb A體外和體內(nèi)DNA損傷情況進(jìn)行試驗(yàn)檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沒有任何證據(jù)表明甜菊糖可誘導(dǎo)DNA損傷；在STV誘導(dǎo)大鼠和小鼠的DNA鏈斷裂和小鼠染色體損傷微核試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給大鼠和小鼠STV劑量高達(dá)2000mg/kg體重時，未發(fā)生遺傳毒性；在STV粗晶體的另一項(xiàng)研究也表明STV無致突變性。2005年食品添加劑聯(lián)合專家委員會也認(rèn)為，沒有任何證據(jù)顯示STV和Reb A在體外或體內(nèi)有遺傳毒性[26]。由此20個專家與國際食品安全機(jī)構(gòu)共同得出結(jié)論：甜菊糖、STV和Reb A可廣泛使用沒有遺傳毒性[2]。

2.2 無潛在致癌性

甜葉菊抗炎防癌作用是由于水溶性和生物活性化合物如葉綠素、葉黃素、STV和Reb A，增強(qiáng)細(xì)胞的吞噬免疫功能，保護(hù)身體免受潛在威脅[25-26]。STV和Reb A作為甜葉菊最重要的次生代謝產(chǎn)物，其粗晶體化合物具有非突變性。FAO/WHO食品添加劑專家委員會1999年明確宣布：STV沒有潛在致癌性[2]。

2.2.1 抑制體外癌細(xì)胞生長 STV的水解產(chǎn)物異甜菊醇能抑制人類體外癌細(xì)胞的生長 （LD50值為84～167μmol）和DNA復(fù)制[3]。通過對STV致膀胱癌作用的研究發(fā)現(xiàn)，口服24個月85%純度STV沒有引起Wistar大鼠腫瘤癥狀或腫瘤性病變，無膀胱腫瘤或癌前病變現(xiàn)象發(fā)生[2]，最大注射劑量STV（600mg/kg體重/d）的亞慢性狀態(tài)條件下沒有呈現(xiàn)毒性反應(yīng)[27]。對培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞和在鼠傷寒沙門氏菌菌株TA98和TA100的STV致染色體突變性研究結(jié)果顯示，STV沒顯示出對血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的染色體任何顯著的影響，濃度25mg/片時對TA98未產(chǎn)生誘變，但50mg/片的濃度可直接致突變性[28]。

2.2.2 抑制腫瘤細(xì)胞生長 STV能降低腫瘤細(xì)胞生長和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞凋亡，減緩腫瘤促進(jìn)劑（TPA）的小鼠皮膚癌誘導(dǎo)作用，減輕身體壓力。相關(guān)研究表明：低濃度STV能使Bax和細(xì)胞色素c釋放到胞液的表達(dá)增強(qiáng)，加速血清饑餓的細(xì)胞凋亡，減少罹患乳腺癌的風(fēng)險[29]。由甲醇和乙醇溶劑提取的甜菊糖（SGs）對Caco癌細(xì)胞具有抗性，IC50值分別為10和12μg/mL，抗CaSki細(xì)胞毒性的IC50值分別為20和5μg/mL[30]。用鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌的細(xì)菌反應(yīng)突變試驗(yàn)進(jìn)行Reb A毒性的測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Reb A濃度高達(dá)5000μg/片菌落數(shù)量沒有明顯增加，Reb A對這兩種細(xì)菌是非致突變[31]。就Reb A對小鼠骨髓細(xì)胞的致突變性進(jìn)行測試，結(jié)果顯示，最大劑量為5000μg/mL時多色未成熟紅細(xì)胞發(fā)生率未顯著增加。

2.3 無生殖致畸性和胚胎毒性

甜葉菊或其提取物是否具有一定的避孕效果存在著爭議。巴拉圭馬托格洛索印第安人部落用甜葉菊葉做茶或飲料作為男性或女性口服避孕藥，國內(nèi)外立法機(jī)構(gòu)尚未提到STV誘導(dǎo)生殖系統(tǒng)致畸或胚胎毒性[2]。通過對一個倉鼠和兩個大鼠交配期間喂養(yǎng)不同劑量STV進(jìn)行科學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在STV處理期間，交配性能、生育、懷孕、胎兒的數(shù)量，以及后代的生長和生育能力均不受影響，沒有畸形胎產(chǎn)生；在交配前和交配期間用96%純度的STV喂養(yǎng)Wistar雄性大鼠60d、交配前喂養(yǎng)雌性大鼠14d、懷孕期間喂養(yǎng)雌性大鼠7d，結(jié)果表明均沒有影響生育或交配，也沒有發(fā)育畸形的胎兒[2]。將95.6%純度的STV用蒸餾水溶解，每天一次喂養(yǎng)懷孕6～15d的26個四組Wistar孕鼠，妊娠20d檢測大鼠死亡和畸形胎兒情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)STV口服喂養(yǎng)孕鼠無致畸作用[32]。眾多研究結(jié)論，純STV和Reb A對男性或女性生殖系統(tǒng)無不良影響，STV無慢性毒性、亞慢性毒性和生殖毒性[32-33]，高劑量STV不會引起任何毒性。但有部分研究表明，可影響男性的生殖器官和生殖性能，例如降低精囊重量、精子、線粒體和睪丸間質(zhì)細(xì)胞的增殖[2]。后來的研究證明高純度Reb A對生殖是安全的，男性大劑量用28d和90d試驗(yàn)進(jìn)行睪丸組織病理學(xué)檢查表明，男性和女性生殖系統(tǒng)沒有觀察到不利影響[2]。

3 每日可接受攝入量（ADI）

甜菊糖的攝入量與其相對分子質(zhì)量密切相關(guān)，按照Reb A其重量的0.33倍，STV其重量0.4倍，換算甜菊醇當(dāng)量。依照FAO/WHO聯(lián)合食品添加劑專家委員會規(guī)定，甜菊糖ADI為0～2mg/kg體重/d的甜菊醇當(dāng)量。Reb A的ADI是0～12mg/kg體重/d，STV的ADI為0～4mg/kg體重/d[2]。 美國FDA已批準(zhǔn)SGs（STV和Reb A為主要成分）是一種安全的膳食補(bǔ)充劑，在人類足夠的每日攝入量（ADI）為7.9mg/kg體重，大鼠為25mg/kg體重[34]，1994通過了膳食補(bǔ)充劑健康與教育法（DSHEA），允許使用SGs作為膳食補(bǔ)充劑的成分[31]。

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Pharmacological Characteristics and Toxicity Analysis of Stevioside and Rebaudioside A

HE Yu-long1,LI Hong-xia2,3*
（1.Agricultural Technology Station of Xiying Town,Liangzhou District,Wuwei 733000,Gansu;2.Crop Academy of Heilongjiang University/Sugar Beet Research Institute of Chinese Academy of Agricultural Sciences,Harbin 150080,Heilongjiang;3.Key Laboratory of North Sugar Crop Resource and Utilization,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Harbin 150080,Heilongjiang）

The research progress of stevioside and rebaudioside A on animal or human body to regulate blood sugarand pharmacologicalproperties ofcardiovascularand renalfunction and toxicity （genotoxicity,carcinogenicity and reproductive teratogenicity）was reviewed.A comprehensive grasp of the pharmacological mechanism of stevioside and rebaudioside A and toxicity for clinical application to widen the applied channel of steviol glycosides,and upgrading the industrial added value has important practical significance.Key words:stevioside;rebaudioside A;pharmacological properties;toxicity;analysis

S566.9

B

1007－2624（2017）06－0067－04

10.13570/j.cnki.scc.2017.06.021

2017-05-18

何玉龍（1984-），男，甘肅民勤人，大學(xué)?？疲r(nóng)藝師，從事農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣與服務(wù)工作。Email：13893521922@163.com

李紅俠（1962-），男，黑龍江雞西人，副研究員，主要從事甜菜遺傳育種研究，Email：hongxia_918@hotmail.com