病毒性腦炎腦膜炎癥候群病原學(xué)研究進(jìn)展

申辛欣 馬學(xué)軍

102206 北京，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所中心實(shí)驗(yàn)室

·綜述·

病毒性腦炎腦膜炎癥候群病原學(xué)研究進(jìn)展

申辛欣 馬學(xué)軍

102206 北京，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所中心實(shí)驗(yàn)室

腦炎腦膜炎癥候群是由細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)等多種病原體感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。病毒性腦炎腦膜炎較為常見(jiàn)，主要病原體為蟲(chóng)媒病毒、腸道病毒、副粘病毒、皰疹病毒、彈狀病毒和腺病毒等。本文概述了病毒性腦炎腦膜炎癥候群病原學(xué)研究進(jìn)展，并展望了病毒性腦炎腦膜炎癥候群研究發(fā)展趨勢(shì)。

Fund programs: National Key Research and Development Plan (2016TFC1202700, 2016YFC120090); Beijing Municipal Science & Technology Commission Project (D151100002115003);Guangzhou Municipal Science & Technology Commission Project (2015B2150820)

腦炎腦膜炎癥候群是由細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)等多種病原體感染引起的以急性起病、發(fā)熱、頭痛、嘔吐，伴有不同程度意識(shí)障礙或腦膜刺激征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。引起細(xì)菌性腦膜炎常見(jiàn)的病原體有腦膜炎奈瑟菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、b型流感嗜血桿菌、結(jié)核分枝桿菌等；而導(dǎo)致病毒性腦炎腦膜炎的病原體主要為蟲(chóng)媒病毒、腸道病毒、副粘病毒、皰疹病毒、彈狀病毒和腺病毒等幾大類。通常，由寄生蟲(chóng)所致的腦膜炎較為少見(jiàn)，偶然有惡性瘧原蟲(chóng)、弓形蟲(chóng)、帶絳蟲(chóng)、新型隱球菌等的相關(guān)報(bào)道[2]。目前，從臨床報(bào)告病例分析，最常見(jiàn)的腦炎腦膜炎病例主要是由病毒性病原體感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)所導(dǎo)致[3],本研究就病毒性腦炎腦膜炎癥候群病原學(xué)研究進(jìn)展及發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行綜述。

1 引起病毒性腦炎腦膜炎癥候群的相關(guān)病原體

病毒性腦炎腦膜炎是由不同的病毒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。目前，能夠引起這類疾病的病毒主要有以下幾類：

1.1 腸道病毒 主要有以下4種，分別為脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、艾柯病毒和腸道病毒71型。腸道病毒具有世界性分布的特點(diǎn)，多數(shù)感染無(wú)癥狀，直接或間接感染是常見(jiàn)的傳播方式。腸道病毒性腦炎常年發(fā)生，通常發(fā)病以兒童為主，流行期主要為夏秋季，一般為散發(fā)，較少發(fā)生大流行。目前，腸道病毒是我國(guó)病毒腦炎和腦膜炎的主要致病因素。腸道病毒71型(Entervirus-71,EV-71)引起腦炎的死亡率很高，近幾年在亞洲發(fā)生多次EV-71的暴發(fā)流行[4]。脊髓灰質(zhì)炎病毒(Poliovirus, PV)具有典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嗜性，潛伏期為7-14 d，常發(fā)生在夏秋季。PV感染的臨床特征包括非特異性發(fā)熱、無(wú)菌性腦膜炎和麻痹性脊髓灰質(zhì)炎等，約90%脊髓灰質(zhì)炎病毒感染為亞臨床型。受益于我國(guó)多年的計(jì)劃免疫策略，現(xiàn)在由PV引起的新生兒和學(xué)齡前兒童病毒性腦炎病例已經(jīng)很少有報(bào)道?？滤_奇病毒(Coxsackie，Cox)包括A組24個(gè)血清型和B組6個(gè)血清型，目前發(fā)現(xiàn)能夠引起腦膜腦炎的有A組的2、4、7、9、10、23血清型和B組的1-6血清型；在這些病毒中，可以引起腦癱的為A組2、7、9、23血清型和B組2、5血清型，此外，A組3血清型可導(dǎo)致小腦的共濟(jì)失調(diào)和神經(jīng)炎[5]。艾柯病毒(ECHO virus, ECHO)有34個(gè)血清型，大部分型別可引起腦膜炎，其流行珠(4、6、9、11、30型)可侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起無(wú)菌性腦炎流行。目前在我國(guó)流行的主要是?？刹《?0型以及埃可病毒6型[6-10]。柯薩奇病毒和艾柯病毒感染引起的臨床表現(xiàn)與PV引起的腦炎相似，但無(wú)明顯的運(yùn)動(dòng)障礙，常呈自限性，一般1-2周內(nèi)可自行恢復(fù)，只有約10%的病例會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害[11]。

1.2 蟲(chóng)媒病毒 主要有乙型腦炎病毒、登革病毒、西尼羅河病毒、裂谷熱、東方馬腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、寨卡病毒、布尼亞病毒等。乙型腦炎病毒(Japanese encephalitis virus, JEV)是引起流行性乙型腦炎的主要病原體。它的感染區(qū)域主要局限在亞洲地區(qū)[12]有明顯的季節(jié)性，每年7-9月為發(fā)病高峰期，人被蚊蟲(chóng)叮咬后，多數(shù)出現(xiàn)隱性感染；臨床癥狀以高熱、意識(shí)障礙、驚厥、呼吸衰竭及腦膜刺激癥為主。該病毒主要侵犯14歲以下的青少年，大約有30%-50%的患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙和神經(jīng)損傷[12,13]。登革病毒感染主要分布在全球熱帶和亞熱帶地區(qū)，其中以東南亞國(guó)家的流行最為嚴(yán)重，我國(guó)的南方地區(qū)也有較為嚴(yán)重的流行。人群對(duì)登革熱病毒普遍易感，在流行區(qū)兒童發(fā)病率較高，大多數(shù)登革休克綜合征病例發(fā)生于兒童，該病毒也將是今后全球范圍內(nèi)病毒性腦炎的重要致病因[14]。西尼羅河病毒(West nile virus, WNV)感染病例主要分布于非洲、中東、東南亞、歐洲及澳大利亞，1999年傳入美洲后，在全美迅速擴(kuò)散[15]。2004年8月在中國(guó)新疆暴發(fā)人感染W(wǎng)NV[16]。2011年在新疆蚊蟲(chóng)標(biāo)本中分離出WNV，利用ELISA方法在2011年采集的發(fā)熱和腦炎患者檢測(cè)到WNV IgM抗體，并通過(guò)PRNT90在采集的雙份血請(qǐng)檢測(cè)到抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)，從而證實(shí)了人群感染W(wǎng)NV[17]。2010年在中國(guó)上海家養(yǎng)動(dòng)物和鳥(niǎo)中檢測(cè)到WNV特異性抗體[18,19]?；颊?、隱性感染者、受感染的候鳥(niǎo)為傳染源，伊蚊和庫(kù)蚊是主要傳播媒介。人群對(duì)WNV普遍易感，以兒童發(fā)病較多。WNV引起的腦炎起病急，伴有高熱、頭痛、意識(shí)障礙、神經(jīng)反射異常、遲緩性癱瘓等癥狀。裂谷熱病毒(Rift valley fever virus, RVFV)引起的裂谷熱最早發(fā)生在肯尼亞，并主要在索馬里、坦桑尼亞等非洲地區(qū)流行，以節(jié)肢動(dòng)物為傳播媒介，亦可通過(guò)血液、乳汁等途徑傳播。人類感染該病主要以流產(chǎn)和肝炎為特征，也可以伴有腦炎等并發(fā)癥。東方馬腦炎病毒(Eastern equine encephalitis virus，EEEV)1933年首先在美國(guó)東部沿海地區(qū)馬群中發(fā)現(xiàn)并分離到病毒，中國(guó)的人和畜群中也存在 EEEV的感染，主要分布在福建等沿海和偏遠(yuǎn)地區(qū)[20,21]。西方馬腦炎病毒(Western equine encephalitis virus，WEEV)1930年在美國(guó)加利福尼亞流行并分離到該病毒。何海懷等1990年從新疆分離出WEEV，但目前尚未發(fā)現(xiàn)西方馬腦炎在人類或畜類的流行[20]。委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus， VEEV)主要經(jīng)蚊蟲(chóng)叮咬傳播，還可經(jīng)實(shí)驗(yàn)室感染[22],研究報(bào)道氣溶膠也是重要的傳播途徑,從而導(dǎo)致嚴(yán)重的腦炎癥狀[23.24]；1935年首次在哥倫比亞馬群中發(fā)生流行，具有典型的雨季特征；發(fā)病流行僅限于美洲熱帶和亞熱帶森林、沼澤地區(qū)，我國(guó)尚未有暴發(fā)流行報(bào)道。寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)于1947年首次從非洲恒河猴的標(biāo)本中分離，此后在蚊蟲(chóng)和發(fā)熱患者標(biāo)本中也分離到了該病毒。2007年，ZIKV在太平洋地區(qū)的YAP島首次流行， 2015年以來(lái)在南美洲多個(gè)國(guó)家流行并引起胎兒及新生兒的小頭畸形、格林巴利綜合征和病毒性腦炎等嚴(yán)重疾病，成為全世界關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。對(duì)ZIKV全基因組序列的進(jìn)化分析顯示，ZIKV可以分為兩個(gè)基因型，2015年以來(lái)在南美洲流行的毒株屬于亞洲型ZIKV[25]。ZIKV在人群中大規(guī)模流行的原因，可能與ZIKV E基因部分氨基酸發(fā)生變異有關(guān)，部分氨基酸的突變有利于病毒在人群中傳播[26]。布尼亞病毒有明顯的自然界循環(huán)差異性，其中加利福尼亞腦炎病毒(CEV)和LaCrosse 腦炎病毒主要分布在美國(guó)的中西部地區(qū)，在節(jié)肢動(dòng)物媒介和小型哺乳動(dòng)物中循環(huán)傳播。這兩種病毒每年在美國(guó)大約引起100例左右的病毒性腦炎和腦膜炎病例。我國(guó)尚未見(jiàn)由該病毒引起的腦炎腦膜炎病例報(bào)告。

1.3 皰疹病毒 主要有單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒等。單純皰疹病毒(Herpes simplex virus, HSV)為雙鏈線狀DNA病毒，有兩個(gè)血清型。該病毒主要經(jīng)黏膜感染并侵入人體，先在局部繁殖并導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)末梢感染。少數(shù)人發(fā)生局部黏膜或皮膚的皰疹，偶然也可以引起皰疹病毒性腦炎。目前， HSV腦炎也呈全球范圍分布，致死率很高但治療手段尚不完善，患者出現(xiàn)長(zhǎng)期的認(rèn)知及神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。帶狀皰疹病毒(Varicella-zoster virus, VZV)與其他皰疹病毒類似，可以產(chǎn)生潛伏性感染。病毒活化造成顯性感染通常是由于細(xì)胞介導(dǎo)免疫抑制，最常見(jiàn)的與年齡相關(guān)的免疫衰老(Age-related immunosenescence)。巨細(xì)胞病毒(Cytomegalo virus, CMV)具有嚴(yán)格種屬特異性，CMV感染可引起腦炎，也是最常見(jiàn)的導(dǎo)致兒童聽(tīng)力損傷的感染因素。

1.4 其他病毒 如腮腺炎病毒、麻疹病毒、狂犬病毒和某些腺病毒等。麻疹病毒(Measles virus)可以引起麻疹和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥亞急性硬化性全腦炎，患者表現(xiàn)為大腦功能漸進(jìn)性衰退、運(yùn)動(dòng)障礙、昏迷死亡。腮腺炎病毒(Mumps virus)除可以引起腮腺炎以外，亦可以引起病毒性腦炎?？袢《?Rabies virus, RV)主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，無(wú)有效的治療方法，一旦發(fā)病，病死率幾乎達(dá)100%，是病死率最高的傳染病?？袢〔《局饕ㄟ^(guò)破損的皮膚或黏膜侵入人體，經(jīng)神經(jīng)末梢上行進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致致死性的感染。其感染者廣泛分布在東南亞、非洲、拉丁美洲并散在分布在其他地區(qū)，每年造成17 000萬(wàn)人死亡，分布在100多個(gè)國(guó)家。我國(guó)2000年以后病例數(shù)激增[27]。腺病毒(Adeno virus)自20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)并成功分離腺病毒以來(lái)，已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了100余個(gè)血清型，其中人腺病毒有49種，分為A、B、C、D、E和F 6個(gè)亞群(Subgroup)，其中主要以3、5、6、7和12型腺病毒可以引起腦膜腦炎[28]。

2 病毒性腦炎腦膜炎癥候群研究發(fā)展趨勢(shì)

隨著我國(guó)疾病監(jiān)測(cè)體制的不斷完善，監(jiān)測(cè)已經(jīng)成為及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病流行的主要手段之一。筆者認(rèn)為病毒性腦炎腦膜炎的研究發(fā)展趨勢(shì)應(yīng)包括進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)病毒性腦炎腦膜炎相關(guān)病原體的遺傳和功能學(xué)方面的基礎(chǔ)理論研究，為疾病治療提供研究靶點(diǎn)；要利用多種分子生物學(xué)技術(shù)手段建立病毒性腦炎腦膜炎相關(guān)病原體的基因突變監(jiān)測(cè)體系，當(dāng)這些可突變監(jiān)測(cè)指標(biāo)確定之后，通過(guò)觀察突變對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致病力的影響確定突變對(duì)人類致病性的實(shí)際威脅。此外，在實(shí)際監(jiān)測(cè)中以流行病學(xué)方法觀察引起人類疾病的幾率，防止出現(xiàn)因病原體毒力變化而導(dǎo)致的人群暴發(fā)流行，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不典型疾病流行的模式；要進(jìn)一步完善適合不同層次的病毒性腦炎腦膜炎癥候群病原學(xué)監(jiān)測(cè)技術(shù)平臺(tái)，如實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Quantitative Real-time PCR)通過(guò)實(shí)時(shí)檢測(cè)反應(yīng)管中熒光強(qiáng)度來(lái)指示目標(biāo)模板的擴(kuò)增狀態(tài)，具有快速、特異、批量、準(zhǔn)確定量、減少污染等優(yōu)點(diǎn)，常用于病毒的快速檢測(cè)，適用于在基層疾控系統(tǒng)應(yīng)用?；贕eXP多重基因表達(dá)遺傳分析系統(tǒng)建立的一種多重逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(mRT-PCR)方法，可同時(shí)檢測(cè)與病毒性腦炎相關(guān)的乙型腦炎病毒等8種蟲(chóng)媒病毒[29]，適用于在有條件的省疾控系統(tǒng)應(yīng)用。高通量測(cè)序技術(shù)(Next-generation sequencing, NGS)領(lǐng)域的迅猛發(fā)展，使得我們能獲得標(biāo)本中更加完整和豐富的病毒核酸信息, 如Benjamin以及Chan的研究表明NGS在腦脊液或腦組織檢測(cè)病毒DNA或者RNA是一種非常有效的方法[30,31]，Karol等的研究表明NGS在腦脊液中可檢測(cè)人皰疹病毒Ⅰ型(Human Herpesvirus 1,HHV-1)[32]。要加強(qiáng)NGS技術(shù)應(yīng)用于病毒性腦炎腦膜炎癥候群病原學(xué)的研究，提高我國(guó)發(fā)現(xiàn)病毒性腦炎腦膜炎相關(guān)的新病原體的技術(shù)能力，進(jìn)而闡明病原體致病機(jī)制、跨物種傳播等一系列重要的疾病防控問(wèn)題。 我們相信，隨著這些技術(shù)和策略的綜合運(yùn)用，我國(guó)病毒性腦炎腦膜炎的防控將提升到一個(gè)更高的水平，進(jìn)一步降低發(fā)生嚴(yán)重疾病流行的風(fēng)險(xiǎn)。

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Research advances in the etiology of viral encephalitis meningitis syndromes

ShenXinxin,MaXuejun

DepartmentofCoreFacility,NationalInstituteforViralDiseaseControlandPrevention,ChineseCenterforDiseaseControlandPrevention,Beijing102206,ChinaCorrespondingauthor:MaXuejun,Email:maxj@ivdc.chinacdc.cn

Encephalitis meningitis syndrome is a disease of the central nervous system which is caused by bacteria, viruses, parasites and other pathogens. Viral encephalitis meningitis is more common，and the major pathogens include arbovirus, enterovirus, paramyxovirus, herpes simplex virus, rhabdovirus, adenovirus, etc. Here we briefly review the literature regarding the development of the etiology of viral encephalitis meningitis syndrome, meanwhile the development trend of the research on viral meningitis syndrome is also discussed.

Encephalitis meningitis syndrome；viruses

馬學(xué)軍，Email：maxj@ivdc.chinacdc.cn

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.01.016

腦炎腦膜炎癥候群；病毒

國(guó)家重大研究計(jì)劃 (2016TFC1202700, 2016YFC120090)；北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)課題 (D151100002115003)；廣州市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)課題(2015B2150820)

2016-11-11)