頭孢曲松治療梅毒的研究進(jìn)展

劉宏業(yè) 韓 燕 尹躍平

·綜述·

頭孢曲松治療梅毒的研究進(jìn)展

劉宏業(yè) 韓 燕 尹躍平

青霉素是治療梅毒的一線藥物，頭孢曲松憑借其理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和臨床療效，成為最有可能的青霉素替代藥物。本文對頭孢曲松治療梅毒的進(jìn)展進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

梅毒； 頭孢曲松

梅毒是由梅毒螺旋體感染引發(fā)的慢性、多階段性傳播疾病。幾乎可侵犯全身各器官，也可通過胎盤引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)及胎傳梅毒，或者長期潛伏，并可增加HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)，是嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題。由于尚無有效疫苗，抗菌素仍是梅毒治療的重要手段。盡管青霉素是公認(rèn)的一線用藥，但卻并不適用于所有患者，尤其是青霉素過敏者。頭孢曲松屬第三代頭孢菌素，具有抗菌譜廣、有效血漿濃度高，半衰期長(約8 h)，組織穿透力強(qiáng)，能通過胎盤屏障，對孕婦及胎兒危害小，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度高等特點(diǎn)。自1982 年世界衛(wèi)生組織推薦應(yīng)用頭孢曲松治療梅毒以來，已有不少臨床研究顯示了頭孢曲松治療梅毒的有效性。我國《性傳播疾病臨床診療與防治指南》(2014)明確將頭孢曲松列為青霉素的替代性藥物，用于治療早期梅毒、神經(jīng)梅毒、眼梅毒、晚期胎傳梅毒和妊娠梅毒[1]。2014版歐洲梅毒診療指南建議頭孢曲松可用于伴有出血性疾病的早期梅毒(包括一期、二期和早期潛伏梅毒)；對于神經(jīng)、眼、耳梅毒，頭孢曲松被列為二線治療[2]。2015版美國性傳播疾病治療指南中建議對青霉素過敏的早期梅毒，潛伏梅毒及神經(jīng)梅毒患者，可選擇頭孢曲松作為替代治療[3]。截止目前，國內(nèi)外已有不少學(xué)者對頭孢曲松治療不同類型梅毒的療效進(jìn)行了評價(jià)。

1 頭孢曲松對早期梅毒的治療

頭孢曲松在不同類型梅毒的治療中均顯示出了良好的療效，尤其是對于早期梅毒的治療。王松挺等[4]將102例早期梅毒患者隨機(jī)分為三組，A組給予芐星青霉素240萬U，分兩側(cè)臀部肌肉注射，每周1次，共3次；B組給予普魯卡因青霉素80萬U，肌肉注射，每日1次，連用15日；C組給予頭孢曲松1 g靜脈注射，日1次，連用10日。發(fā)現(xiàn)三組的療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，頭孢曲松治療組發(fā)生血清固定者明顯低于芐星青霉素治療組。表明頭孢曲松可替代芐星青霉素和普魯卡因青霉素用于早期梅毒的治療。秦家碧等[5]采用薈萃分析評價(jià)了2012年以前國內(nèi)頭孢曲松治療早期梅毒的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，也得出了類似的結(jié)論，認(rèn)為頭孢曲松治療早期梅毒療效與芐星青霉素和普魯卡因青霉素相當(dāng)。Clement等[6]對1965年1月至2014年7月滿足納入條件的102篇文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)在早期梅毒的治療上，一些小樣本研究證實(shí)頭孢曲松肌肉注射的療效與青霉素相當(dāng)，其中大多數(shù)采用肌肉注射頭孢曲松1～2 g，每日1次，共10～15天，血清學(xué)反應(yīng)率可達(dá)65%～100%，治療失敗的通常是晚期梅毒或合并HIV感染者。

2 頭孢曲松對潛伏梅毒、血清固定和血清復(fù)發(fā)梅毒的治療

臨床上，部分梅毒患者僅有血清學(xué)異常而缺乏臨床癥狀。在不同情況下表現(xiàn)為潛伏梅毒、血清固定、血清復(fù)發(fā)。閆寧等[7]將88例潛伏梅毒患者隨機(jī)分為觀察組45例(早期潛伏梅毒23例,晚期潛伏梅毒22例)和對照組43例(早期潛伏梅毒22例,晚期潛伏梅毒21例)。觀察組采用頭孢曲松鈉2 g/d,連用14 d,休息1周后芐星青霉素240萬U,1次/周，連續(xù)3次；對照組應(yīng)用芐星青霉素240萬U,1次/周，連續(xù)3次；治療后的第3，6，9，12，18，24個(gè)月復(fù)查RPR和TPPA，隨訪至治療后的第24個(gè)月時(shí)，觀察組中早期潛伏梅毒患者有16例血清RPR轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為69.57%，晚期潛伏梅毒患者有6例血清RPR轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率27.27%；對照組中早期潛伏梅毒患者有8例血清RPR轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為36.36%，晚期潛伏梅毒患者有2例血清RPR轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為9.52%。發(fā)現(xiàn)頭孢曲松鈉聯(lián)合芐星青霉素治療早期潛伏梅毒的效果較單一使用芐星青霉素顯著，表現(xiàn)在血清RPR陰轉(zhuǎn)時(shí)間縮短，轉(zhuǎn)陰率高，血清固定率降低，對晚期潛伏梅毒患者的治療效果與單純使用芐星青霉素沒有差異。

湯海玲等[8]對60例非HIV感染的梅毒血清固定患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松治療組在療后3個(gè)月，6個(gè)月的治療總有效率明顯高于對照組。

在對梅毒血清復(fù)發(fā)患者的治療上，陸星顯[9]等對28例非HIV感染的血清復(fù)發(fā)患者(其中1例為早期無癥狀神經(jīng)梅毒)給予靜脈注射頭孢曲松2 g，每日1次，共14 d的治療，療后12個(gè)月RPR滴度下降4倍的有24例，轉(zhuǎn)陰的有22例，所有病例均未出現(xiàn)血清和臨床復(fù)發(fā)。

以上研究表明頭孢曲松對早期潛伏梅毒、血清固定、血清復(fù)發(fā)的梅毒治療均表現(xiàn)出較好的療效。

3 頭孢曲松對神經(jīng)梅毒(眼梅毒)、妊娠梅毒和胎傳梅毒的治療

神經(jīng)梅毒、妊娠梅毒和胎傳梅毒均是臨床上比較棘手的情況，約25%～60%的早期梅毒患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，多無臨床癥狀。約10%的三期梅毒患者發(fā)生神經(jīng)梅毒。在治療神經(jīng)梅毒方面，于增照等[10]將確診的28例無癥狀神經(jīng)梅毒和4例梅毒性腦膜炎隨機(jī)分成兩組，均住院接受治療，其中頭孢曲松鈉組17例，予頭孢曲松鈉2 g/d靜脈滴注，連續(xù)14 d；青霉素組15例，應(yīng)用水劑青霉素治療，400萬U/次靜脈滴注，每4 h 1次，連續(xù)14 d。兩組療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明頭孢曲松鈉是治療早期神經(jīng)梅毒的有效藥物。衡鯤[11]回顧分析了12例神經(jīng)梅毒使用青霉素與頭孢曲松治療的療效比較，發(fā)現(xiàn)頭孢曲松治療組6例血清學(xué)及腦脊液TRUST明顯改善，臨床癥狀均好轉(zhuǎn)，僅1例血清學(xué)腦脊液TRUST無變化；而青霉素組1例血清學(xué)腦脊液TRUST有好轉(zhuǎn)，2例血清學(xué)腦脊液TRUST無變化，2例復(fù)發(fā)，表明頭孢曲松治療神經(jīng)梅毒能明顯改善腦脊液和血清學(xué)指標(biāo)。Veys等[12]報(bào)道了1例二期眼梅毒患者應(yīng)用頭孢曲松治療有效的病例：患者男，59歲，表現(xiàn)為右眼亞急性視野缺損，實(shí)驗(yàn)室檢查確診為眼梅毒，給予靜脈注射頭孢曲松2 g/天，連續(xù)14 d后眼底達(dá)到完全功能性恢復(fù)。

任何階段的妊娠梅毒均可通過胎盤傳染給胎兒，特別是早期妊娠梅毒的胎傳風(fēng)險(xiǎn)最高，導(dǎo)致流產(chǎn)、死產(chǎn)和先天性梅毒等，危害極大。因此一旦發(fā)現(xiàn)，均應(yīng)接受正規(guī)治療。張長英等[13]選擇2006年2月至2012年12月住院分娩的妊娠梅毒孕婦160例分別應(yīng)用芐星青霉素、頭孢曲松、阿奇霉素治療，比較治療后新生兒結(jié)局，結(jié)果顯示妊娠早期(<12周)接受芐星青霉素治療組足月產(chǎn)率最高，達(dá)90%。新生兒先天梅毒發(fā)生率應(yīng)用芐星青霉素治療組為13.6%，應(yīng)用頭孢曲松治療組為20.0%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孫靜茹[14]將100例梅毒孕婦隨機(jī)分為頭孢曲松鈉治療組及芐星青霉素治療組，每組50例。對比兩組患者先天梅毒的發(fā)病率。結(jié)果頭孢曲松鈉與芐星青霉素在預(yù)防先天性梅毒的效果方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。程寄吾等[15]將146例胎傳梅毒患兒分為青霉素治療組與頭孢曲松治療組，觀察兩組分別在第1、3月齡的RPR、IgM-TPPA轉(zhuǎn)陰率及顯性梅毒患兒的臨床治愈率，發(fā)現(xiàn)青霉素組無論在 RPR滴度下降幅度還是 IgM-TPPA轉(zhuǎn)陰率方面皆明顯優(yōu)于頭孢曲松組。以上研究表明頭孢曲松用于神經(jīng)梅毒和妊娠梅毒是安全有效的，而對早期胎傳梅毒的治療尚需進(jìn)一步的論證研究。

4 頭孢曲松在晚期梅毒及合并HIV感染中的應(yīng)用

Schummer等[16]報(bào)道了1例應(yīng)用頭孢曲松成功治療合并HIV及HCV感染的晚期梅毒病例：男性患者，49歲，頭面、四肢出現(xiàn)結(jié)節(jié)性皮損數(shù)周，組織病理學(xué)和血清學(xué)確診為三期梅毒，患者在接受靜脈注射頭孢曲松14 d后皮損消退。Psomas等[17]回顧分析了116例早期梅毒的患者，所有患者中80% HIV-1陽性，15.5%為早期潛伏梅毒，17.2%表現(xiàn)為二期梅毒伴神經(jīng)或眼癥狀，52例給予芐星青霉素治療，49例接受頭孢曲松治療，發(fā)現(xiàn)血清學(xué)反應(yīng)時(shí)間是同步的，并認(rèn)為頭孢曲松可以作為合并HIV感染的早期梅毒患者的青霉素替代治療。Spornraft-Ragaller等[18]回顧性分析了24例合并HIV感染的梅毒患者的治療效果，其中12例患者接受了不同劑量的青霉素治療至少兩周，另外12例患者被給予靜脈注射頭孢曲松1～2 g/d，共10～21 d的治療。療后3個(gè)月，接受青霉素治療的全部12例患者VDRL滴度下降≥4倍；接受頭孢曲松治療的患者中有11例VDRL滴度降低≥4倍。療后6個(gè)月，91%的患者滴度轉(zhuǎn)陰。表明在合并HIV感染的梅毒治療上頭孢曲松和青霉素的療效相當(dāng)。

3 結(jié)語

綜上所述，近年來國內(nèi)外絕大多數(shù)關(guān)于頭孢曲松治療梅毒的研究均表明該藥對不同類型梅毒，特別對于早期梅毒有較好的治療作用，表明其可作為青霉素的替代藥物。但必須注意到頭孢曲松同樣也存在過敏的問題，并與青霉素間存在約5%～10%的交叉過敏，在對此類患者的治療上應(yīng)當(dāng)慎重。另外不同國家和地區(qū)的診療指南對頭孢曲松的使用建議并不統(tǒng)一，這可能導(dǎo)致治療的混亂。與我國指南相比，歐美診療指南對頭孢曲松治療梅毒的建議顯得更為謹(jǐn)慎。美國指南同時(shí)強(qiáng)調(diào)了這種應(yīng)用的局限性：一方面由于頭孢曲松治療梅毒的有效劑量和療程尚不明確；另一方面，缺少大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來支持其在梅毒治療中的作用[19]，關(guān)于其抗梅毒螺旋體的基礎(chǔ)性研究則更為少見。需要強(qiáng)調(diào)的是，頭孢曲松作為第三代頭孢菌素的代表藥物，盡管抗菌譜廣泛，但國內(nèi)外的藥物說明書中均未提及頭孢曲松的抗梅毒螺旋體作用，適應(yīng)癥中也未涉及到梅毒的治療。這一方面提示我們要在應(yīng)用頭孢曲松治療梅毒的臨床實(shí)踐中提高警惕，對使用頭孢曲松替代青霉素治療的患者要進(jìn)行嚴(yán)密的血清學(xué)及臨床隨訪；另一方面也表明亟待開展關(guān)于頭孢曲松治療梅毒的基礎(chǔ)性研究和大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)，明確頭孢曲松治療梅毒的最佳劑量及療程，驗(yàn)證頭孢曲松的抗梅毒螺旋體作用及其治療梅毒的價(jià)值。

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(收稿：2016-04-04 修回：2016-05-16)

Update of syphilis treatment with ceftrixone

LIUHongye,HANYan,YINYueping.

InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Nanjing210042,China

YINYueping,E-mail:yinyp@ncstdlc.org

Penicillin is the first line drug in the treatment of syphilis. However, by virtue of brilliantly pharmacological and pharmacokinetic characters, ceftriaxone will be the most likely to become the substitute for penicillin in syphilis treatment. The update of ceftriaxone in the treatment of syphilis was reviewed.

syphilis; ceftriaxone

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，南京，210042

尹躍平，E-mail: yinyp@ncstdlc.org