美羅培南致藥物性肝損傷1例

吳玉婷（泰州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 泰州 225300）

美羅培南致藥物性肝損傷1例

吳玉婷（泰州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 泰州 225300）

1例85歲男性患者，診斷為重癥肺炎合并I型呼吸衰竭。給予美羅培南（1.0 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶急速升高，考慮為藥物性肝損傷。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，詳細(xì)排查患者正在使用的藥物，探討可能藥物與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，考慮為美羅培南導(dǎo)致的藥物性肝損害，與臨床醫(yī)生積極溝通停用該藥物，給予護(hù)肝治療，并加強(qiáng)對(duì)患者肝功能的監(jiān)護(hù)，最終患者好轉(zhuǎn)出科。

美羅培南；藥物性肝損傷；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1 臨床資料

患者，男性，85歲，主因活動(dòng)后胸悶、氣短加重，伴發(fā)熱3 d于2015年10月25日入院。11月16日夜間22：00出現(xiàn)血壓下降、胸悶、氣短、喘憋加重，脈氧飽和度低，轉(zhuǎn)入ICU。血?dú)夥治觯篜H 7.45，PCO227.5 mm Hg，PO250.9 mm Hg；WBC 7.68 × 109·L-1，N% 93.0%，PCT 0.48 ng·mL-1，AST 29 IU·L-1，ALT 27 IU·L-1，尿素42.03 mmol·L-1、肌酐145.0 μmol·L-1。診斷：重癥肺炎，I型呼吸衰竭。根據(jù)患者病情，11月17日給予莫西沙星聯(lián)合氨曲南抗感染治療，同時(shí)給予比索洛爾、蘭索拉唑等輔助治療。11月20日生化ALT 28 IU·L-1，AST 41 IU·L-1。11月21日患者間斷低熱，行床旁胸片示右肺感染較前加重，停用莫西沙星、氨曲南，改為美羅培南（深圳市海濱制藥有限公司，批號(hào)：9150910118）。11月25日生化ALT 209 IU·L-1，AST 351 IU·L-1，轉(zhuǎn)氨酶升高。藥師考慮為藥物性肝損傷，比索洛爾、蘭索拉唑和美羅培南都可能引起，建議停用，醫(yī)師部分采納，停用比索洛爾，給予硫普羅寧保肝。11月28日肝功能示：ALT 161 IU·L-1，AST 288 IU·L-1，停用蘭索拉唑，加用多烯磷脂酰膽堿保肝。11月29日生化：ALT 191 IU·L-1，AST 334 IU·L-1。12月1日肝功能ALT 219 IU·L-1，AST 306 IU·L-1。12月2日痰培養(yǎng)兩次回報(bào)銅綠假單胞菌，美羅培南耐藥、哌拉西林他唑巴坦敏感，停用美羅培南，更換為哌拉西林他唑巴坦，12月3日生化ALT 138 IU·L-1，AST 99 IU·L-1，加用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺保肝。12月7日復(fù)查肝功能ALT 79 IU·L-1，AST 60 IU·L-1，12月12日生化ALT 45 IU·L-1，AST 28 IU·L-1，后逐漸恢復(fù)正常，最終患者好轉(zhuǎn)出科。

2 討論

2.1 美羅培南致藥物性肝損傷判定依據(jù)

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）為排他性診斷， 《藥物性肝損傷診治指南》[1]對(duì)于疑似病例建議采用因果關(guān)系評(píng)分表（RUCAM）量化評(píng)分系統(tǒng)。從用藥至病發(fā)時(shí)間、病程、易感因素、伴隨用藥、排除其余病因、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應(yīng)7個(gè)方面進(jìn)行量化評(píng)分，分為極有可能（＞ 8分）、很可能（6 ～ 8分）、可能（3 ～ 5分）、可能無(wú)關(guān)（1 ～ 2分）和無(wú)關(guān)（≤0分）5個(gè)等級(jí)。該患者無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病，相關(guān)肝臟病毒學(xué)檢查和自身免疫性肝病抗體均為陰性。雖然嚴(yán)重感染時(shí)也可造成肝臟毒性反應(yīng)，但患者當(dāng)時(shí)感染相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)加重表現(xiàn)，據(jù)此不能排除轉(zhuǎn)氨酶升高與藥物使用無(wú)關(guān)。而且患者藥物性肝損傷出現(xiàn)與美羅培南有合理的時(shí)間關(guān)系，符合藥品已知不良反應(yīng)類型，能夠除外其他藥物導(dǎo)致的肝損傷，患者未再次使用美羅培南，RUCAM評(píng)分為7分（很可能），依據(jù)如下：1）美羅培南與肝損傷出現(xiàn)有合理性時(shí)間關(guān)系。患者使用美羅培南前肝酶正常，隨著治療的進(jìn)展，ALT與AST進(jìn)行性升高，ALT比AST的肝臟特異性更強(qiáng)，ALT最高達(dá)到219 IU·L-1＞5最大上限（ULN），且停用美羅培南后肝酶指標(biāo)下降迅速，停藥5 d后下降幅度超80%，停藥10 d后基本恢復(fù)正常水平。從時(shí)間上看，美羅培南所致藥物性肝損傷可能性極大。首次用藥出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在5 ～ 90 d內(nèi)，如果停藥后幾天臨床表現(xiàn)消失而轉(zhuǎn)氨酶1周內(nèi)下降超50%以上，則對(duì)DILI診斷十分有意義[2]。2）符合美羅培南已知的不良反應(yīng)類型，美羅培南已知不良反應(yīng)包括AST升高、ALT升高、ALP升高、肝功能障礙、肝衰竭等。查閱國(guó)內(nèi)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，截止至2016年9月，美羅培南有5例靜脈給藥導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道，國(guó)外未查找到直接報(bào)道案例。2007年Almyroudis等[3]對(duì)6154例大樣本研究結(jié)果顯示，美羅培南所致肝損傷的發(fā)生率略高于亞胺培南，ALT升高美羅培南為5.20%。文獻(xiàn)佐證肝損傷符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。3）排除其他藥物引起藥物性肝損傷?；颊呷隝CU時(shí)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均正常。11月25日發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高后，臨床藥師對(duì)患者正在使用的藥品進(jìn)行整理，列出可能引起肝損的藥物：鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液、注射用蘭索拉唑、富馬酸比索洛爾片、注射用美羅培南。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外均有莫西沙星致肝損傷的報(bào)道。國(guó)外報(bào)道莫西沙星致肝損傷發(fā)生率為0.1% ～ 7.3%[4]?；颊咴贗CU莫西沙星治療5 d，停藥4 d后發(fā)現(xiàn)肝酶升高，莫西沙星半衰期為12 h，一般5個(gè)t1/2后才能代謝完全。文獻(xiàn)報(bào)道莫西沙星所致肝損傷一般在用藥后5 ～ 10 d出現(xiàn)，也有停藥后5 ～ 30 d出現(xiàn)遲發(fā)性肝損傷的個(gè)例報(bào)道[5]，翻查患者用藥史，轉(zhuǎn)科前已用莫西沙星15 d，肝功能正常，綜合評(píng)定RUCAM評(píng)分為5分（可能）?；颊呒韧眠^(guò)質(zhì)子泵抑制劑，無(wú)明顯不良反應(yīng)。11月28日停用蘭索拉唑肝酶仍上升，查閱國(guó)內(nèi)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)蘭索拉唑、比索洛爾均未見相關(guān)肝損傷報(bào)道，比索洛爾11月26日停藥后轉(zhuǎn)氨酶仍高，由此可排除。

2.2 藥物引起肝損傷可能的機(jī)制分析

美羅培南主要的排泄通道為腎臟，膽管排泄僅為2%，經(jīng)過(guò)12 h的代謝后，約有70%的藥物以原形從尿中排泄[6]。隨著其年齡增加，肝腎功能逐漸減退，可影響藥物經(jīng)腎臟的排泄，加上組織器官功能減退，靶器官對(duì)部分藥物敏感性增高，均可能誘發(fā)ADR的發(fā)生。尤其對(duì)于高齡老人，高齡老年患者個(gè)體差異大，用藥增多，多種藥物同時(shí)攝入加重肝臟代謝負(fù)擔(dān)，協(xié)同導(dǎo)致肝臟損傷。臨床實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)于慢性腎功能不全患者，尤其是出現(xiàn)少尿或無(wú)尿時(shí)，其藥物t1/2明顯延長(zhǎng)，血藥濃度增加，ADR風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。該患者肌酐145.0 μmol·L-1，高齡85歲，以EPI公式計(jì)算出肌酐清除率Ccr為37.56 mL·min-1，美羅培南1.0 g，q 8 h，一直未調(diào)整劑量或給藥時(shí)間，臨床藥師建議調(diào)整為1.0 g，q 12 h。考慮患者發(fā)生肝損傷可能與高齡、腎臟代謝障礙有關(guān)，再加上劑量未作調(diào)整，t1/2延長(zhǎng)，血藥濃度高，從而引發(fā)不良反應(yīng)。

也有文獻(xiàn)提到β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物引起肝損傷的機(jī)制主要由免疫反應(yīng)所致[8]，常伴有嗜酸性粒細(xì)胞升高。但該例患者的外周血嗜酸性粒細(xì)胞并無(wú)明顯變化，所以是否由免疫反應(yīng)所致，尚有待進(jìn)一步探究。

患者兩次痰培養(yǎng)結(jié)果示銅綠假單胞菌，為革蘭陰性菌。當(dāng)革蘭陰性菌死亡后，其細(xì)胞壁中脂多糖成分內(nèi)毒素將釋放。肝臟固定的巨噬細(xì)胞對(duì)正常人的內(nèi)毒素解毒至關(guān)重要，但大量的內(nèi)毒素可引起吞噬細(xì)胞過(guò)度活化和吞噬功能低下，介導(dǎo)并加劇內(nèi)毒素血癥所致的肝損傷[9]。因此，臨床藥師認(rèn)為患者的肝功能異常也可能與抗菌藥物快速殺死細(xì)菌所致內(nèi)毒素的釋放有關(guān)。

2.3 肝功能異常的治療對(duì)策

DILI原則上應(yīng)立即停用肝損藥物。本例患者12月2日藥敏結(jié)果提示對(duì)美羅培南耐藥、哌拉西林他唑巴坦敏感，改用哌拉西林他唑巴坦治療5 d后患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)。另外，相關(guān)指南[1]不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)用，也不推薦預(yù)防性用藥來(lái)減少DILI的發(fā)生。該患者先后給予硫普羅寧、多烯磷脂酰膽堿和復(fù)方二氯醋酸二異丙胺3種保肝藥，藥師認(rèn)為此三聯(lián)用藥方案欠妥。

綜上，通過(guò)本次病例，對(duì)于藥源性肝損害，除藥物自身因素外，對(duì)患者年齡、伴發(fā)疾病、肝腎功能、多種藥物聯(lián)用等個(gè)體化因素都必須綜合考慮，治療過(guò)程中要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，必要時(shí)使用護(hù)肝藥物。臨床藥師認(rèn)為本例患者高齡且腎功能差可能是誘發(fā)肝損傷的主要原因，對(duì)于高齡或合并肝、腎功能不全患者，應(yīng)適當(dāng)減少給藥劑量或延長(zhǎng)給藥間隔。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診治指南[J].中華肝臟病雜志，2015，23（11）：810-820.

[2] Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL,et al. ACG clinical guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury[J]. Am J Gastroenterol, 2014, 109(7): 950-966.

[3] Almyroudis NG, Sutton DA, Lindent P,et al. Zygomycosis in solid organ transplant recipients in a tertiary transplant center and review of the literature[J]. Am J Transplant, 2006, 6(10): 2365-2374.

[4] 賈王平，郭代紅，朱曼，等.莫西沙星相關(guān)性肝損害及血細(xì)胞減少的自動(dòng)檢測(cè)研究[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2016，13（5）：306-309.

[5] Franco Hidalgo S, Prieto de Paula JM, Garcia Lorenzo R,et al. Moxif l oxacin and hepatic toxicity[J]. Gastroenterol Hepatol, 2009, 32(10): 719-720.

[6] Sweetman SC. Martindale: The Complete Drug Reference[M]. Thirty-sixth edition.The Pharmaceutical Press, 2009: 297.

[7] Cies JJ, Moore WS 2nd, Conley SB,et al. Pharmacokinetics of continuous infusion meropenem with concurrent extracorporeal life support and continuous renal replacement therapy: a case report[J]. J Pediatr Pharmacol Ther, 2016, 21(1): 92-97.

[8] 計(jì)倩，張忠元.美羅培南致藥物性肝損傷2例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，35（1）：102-103.

[9] 齊海宇，肖紅麗，陰赪宏，等.內(nèi)毒素血癥急性肝損傷的特點(diǎn)及致病機(jī)制[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2014，21（2）：144-146.

One case of drug-induced liver injury caused by meropenem

WU Yu-ting(Taizhou People's Hospital, Taizhou 225300, China)

One 85-year-old male patient was suffered from severe pneumonia complicated with type I respiratory failure. After given meropenem (1.0 g, q 8 h, ivgtt) anti-infective treatment, his transaminase rapidly rose, which was considered as drug-induced liver injury. Clinical pharmacists took pharmaceutical care on the patient, investigated the used drugs for the patient in detail, and discussed the relationship between the possible drugs and adverse reactions. Clinical pharmacists considered the liver injury was induced by meropenem. Consequently, meropenem was stopped, and liver protection therapy was given. Besides, clinical pharmacists also strengthened the monitoring of liver function. Finally, the patient was discharged with a good health condition.

R969.3

B

1672 – 8157(2017)01 – 0066 –03

2016-09-28

2016-11-28）

吳玉婷，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：353715088@qq.com