四磨湯和華法林聯(lián)用致國際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高

榮春蕾，管鴿，周鵬，陳玉善，邱承杰

（1．河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；2．河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

四磨湯和華法林聯(lián)用致國際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高

榮春蕾1，管鴿1，周鵬1，陳玉善2，邱承杰2

（1．河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；2．河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

目的：探討1例四磨湯與華法林聯(lián)用導(dǎo)致的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高。方法：通過查閱文獻(xiàn)，分析四磨湯導(dǎo)致INR升高的原因。結(jié)果：四磨湯中去氫木香烴內(nèi)酯、木香烴內(nèi)酯和檳榔堿這3種成分，對凝血系統(tǒng)有一定的影響。結(jié)論：服用華法林的患者同時服用中藥應(yīng)更為頻繁地監(jiān)測INR。

四磨湯；華法林；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；藥品不良反應(yīng)

華法林是一種香豆素類口服抗凝藥物，臨床上用于治療深靜脈血栓、房顫等，然而此類藥物治療窗窄、個體差異大，在不同的個體間達(dá)到相同抗凝效果的劑量可能相差10～20倍[1]，再加上容易發(fā)生出血或栓塞等不良反應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到限制。對華法林個體差異的遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)影響因素的研究表明，合并用藥情況對于華法林劑量影響較大。

1 臨床資料

患者，女，53歲，因“間斷胸悶心悸20年，再發(fā)加重伴腹脹10余天”，于2015年11月26日入院。入院診斷：風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣狹窄，心律失常，心房纖顫，心功能Ⅳ級。查體：體溫（T）36.0℃，脈搏（P）88次/min，呼吸（R）22次/min，血壓（BP） 134/90 mmHg?；颊呗悦嫒?，呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率126次/min，心律不齊，心尖部第一心音（S1）強(qiáng)弱不等，脈短絀，心尖區(qū)可聞及2/6級舒張期隆隆樣雜音，余瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音，未聞及額外心音，雙下肢輕度凹陷性水腫。入院情況：患者10余天前出現(xiàn)腹脹，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予四磨湯口服液（湖南漢森制藥股份有限公司，批號：1507324）20 mL，3次/d，口服，服用3天后患者癥狀好轉(zhuǎn)自行停藥?；颊?015年11月6日開始服用華法林，11月10日國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為1.91，患者1周后復(fù)查INR為7.11。患者入院后急查INR為7.07，停用華法林，給予維生素K110 mg，肌內(nèi)注射，第2天復(fù)查INR為4.79，第3天INR為1.82。

2 討論

本例患者服用華法林后，定期復(fù)查INR，依從性好。在服用華法林期間出現(xiàn)腹脹，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予四磨湯對癥處理，從藥物的適應(yīng)證看并不存在問題，故考慮患者INR升高是由兩種藥物聯(lián)用后引起。

四磨湯源于《重訂嚴(yán)氏濟(jì)生方》，全方由木香、枳殼、烏藥、檳榔組成，有順氣降逆，消積止痛之功[2]。該藥說明書中記載的不良反應(yīng)和藥物相互作用均為“尚不明確”。通過對國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站以及國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫的檢索，未見有四磨湯相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道，但是分別對四磨湯組成藥物的檢索，還是發(fā)現(xiàn)了一些端倪。有報(bào)道顯示，木香中的揮發(fā)油、去氫木香烴內(nèi)酯和木香烴內(nèi)酯等成分具有抑制腺苷二磷酸（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集作用[3]。枳殼中的川陳皮素有抑制血小板聚集作用；體外實(shí)驗(yàn)表明，枳殼水提液具有一定的抑制血栓形成作用[4]。烏藥的體外實(shí)驗(yàn)表明該藥具有抗凝血酶作用[5]。檳榔中的檳榔堿可對抗血栓形成，并且和劑量成正相關(guān)，其分子機(jī)制可能是通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活物（t-PA）和抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放的纖溶酶原激活物抑制劑（PAZ-1）的活性，間接激活纖溶系統(tǒng)，發(fā)揮抗血栓作用[6]。這四種藥物或多或少對凝血系統(tǒng)都有一定的影響，但畢竟四磨湯不是這四種藥物簡單的加和，四種藥物經(jīng)過加工制劑后，是否還保有原藥的某些成分？帶著這樣的問題，又檢索了數(shù)據(jù)庫，僅發(fā)現(xiàn)湖南中醫(yī)藥大學(xué)對四磨湯口服液作了高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜，其中謝峰等[7]對四磨湯口服液中四種藥物主要有效成分的HPLC指紋圖譜進(jìn)行研究，報(bào)道了四磨湯中確有去氫木香烴內(nèi)酯、木香烴內(nèi)酯和檳榔堿的成分，而這三種成分對凝血系統(tǒng)的確有影響。有關(guān)四磨湯的報(bào)道有限，但在有限的證據(jù)中發(fā)現(xiàn)了四磨湯影響凝血系統(tǒng)的證據(jù)，推測去氫木香烴內(nèi)酯、木香烴內(nèi)酯和檳榔堿這三種成分應(yīng)該就是與華法林聯(lián)用后導(dǎo)致INR升高的原因。

華法林是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物。薈萃分析顯示[8]，華法林可使腦卒中相對危險(xiǎn)度降低64%，全因死亡率顯著降低26%。但該藥治療窗窄、個體差異大，易發(fā)生出血或栓塞等不良反應(yīng)，為其臨床合理應(yīng)用提出了較高的要求。由于中藥成分復(fù)雜、作用靶點(diǎn)多樣等特點(diǎn)，中藥對華法林抗凝作用的影響越來越得到重視。目前報(bào)道[9]的影響華法林作用的中藥有人參、西洋參、貫葉連翹、丹參及其制劑（包括丹參提取物、丹參片、丹參注射液、丹參酮ⅡA、復(fù)方丹參滴丸）、銀杏葉及其制劑（包括銀杏葉提取物、銀杏葉片、銀杏葉注射液）、當(dāng)歸、紅花、枸杞、鹿蹄草、全蝎、疏血通注射用、新癀片、生脈飲、龜苓膏等。

對于已知對華法林抗凝作用有影響的中藥，在聯(lián)用過程中可以規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，但大部分的中藥數(shù)據(jù)是缺失的，有關(guān)中藥影響華法林作用的試驗(yàn)研究還很不成熟，臨床研究以病例報(bào)道為主，報(bào)道中缺少對不良事件分析即因果關(guān)系的理論探索與實(shí)驗(yàn)支持，臨床試驗(yàn)存在觀察時間短，納入病例少等不足，導(dǎo)致現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)不強(qiáng)，臨床案例僅能起到警示的作用。所以，對于長期服用華法林的患者，首先依從性是很重要的一個方面，通過健康教育，提高患者自我效能，促進(jìn)自我管理是目前降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，減少抗凝并發(fā)癥的主要措施之一。本例患者就受益于依從性好，所以并未造成過大的損害。其次對于必須要使用中藥的患者，要求充分考慮到中藥有效成分對華法林抗凝作用的影響，加強(qiáng)凝血指標(biāo)的監(jiān)測。2003年美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心臟病學(xué)會（ACC）華法林治療指南中強(qiáng)調(diào)當(dāng)患者同時服用華法林和中藥時應(yīng)更為頻繁地監(jiān)測INR[10]。

本文報(bào)道的四磨湯和華法林聯(lián)用后導(dǎo)致INR升高的病例，旨在提高臨床醫(yī)生及藥師對四磨湯在臨床使用中給予重視，為臨床用藥提供一些警示信息。

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[3]侯鵬飛,陳文星,趙新慧,等.木香揮發(fā)性成分氣質(zhì)聯(lián)用分析及其抑制血小板聚集作用的研究[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2008,14(7):26-30.

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本文編輯：蘇日力嘎

International Normalized Ratio Elevation Associated with Combination of Simo Decoction and Warfarin

Rong Chun-lei1, Guan Ge1, Zhou Peng1, Chen Yu-shan2, Qiu Cheng-jie2
（1. Pharmaceutical Department, 2. Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Henan University of TCM, Henan Zhengzhou 450000, China）

Objective：To discuss a clinical case of elevation of International Normalized Ratio (INR) caused by Simo Decoction application. Methods：The reasons for elevation of INR caused by Simo Decoction application was analyzed by consulting the relevant documents. Results：The components in Simo Decoction, hydrogen costunolide, costunolide and arecoline, showed a certain effect on coagulation system. Conclusion：The INR of patients treated by warfarin combined with Simo Decoction should be monitored more frequently.

Simo Decoction; Warfarin; International Normalized Ratio; Adverse Drug Reaction

R595.3

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.04.023

2016-12-06

江蘇省常州四藥臨床藥學(xué)基金（CZSYJJ14029）

榮春蕾，女，碩士，主管中藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：rongchunlei@hotmail.com

周鵬，男，碩士，副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)及藥學(xué)信息化。E-mail：15890617667@139.com