糖原累積病的診療進(jìn)展

熊倩倩綜述， 漆學(xué)良審校

糖原累積病的診療進(jìn)展

熊倩倩綜述， 漆學(xué)良審校

糖原累積病(glucogen storage disease,GSD)是基因缺陷導(dǎo)致糖原代謝中酶缺乏或活性降低，引起機體能量代謝障礙和糖原在組織中過多沉積，引起的一類遺傳代謝性疾病。肝臟、骨骼肌、腦是糖原代謝的主要場所,也是GSD主要受累器官,其它受累器官還有脾臟、心臟、腎臟和小腸等。糖原累積病根據(jù)酶缺陷及轉(zhuǎn)運體的不同，已分為十六型，大多為常染色體隱性遺傳。臨床多表現(xiàn)為運動不耐受、肌無力、運動誘發(fā)的肌肉疼痛及肌痙攣，嚴(yán)重時可出現(xiàn)橫紋肌溶解，伴肌紅蛋白尿等，國內(nèi)相關(guān)報道較少[1]。GSD根據(jù)累及臟器和臨床表現(xiàn)不同，可分為肝GSD和肌GSD，其中Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉受累為主，Ⅶ型僅累及肌肉，Ⅰ、Ⅲb、Ⅳ、Ⅵ型主要累及肝臟[2]。GSD的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化檢測、病理特點及基因檢測等手段。

本文回顧十余年來糖原累積病的相關(guān)文獻(xiàn)，將GSD的各型基因突變相關(guān)功能缺陷酶、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及病理特點進(jìn)行介紹，并對近年來的治療相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 GSD0型

GSD0型為19號染色體上的GYS1基因突變使糖原合成酶1(Glycogen synthetase 1)缺乏的一種罕見常染色體隱性遺傳病，糖原合成酶1存在于骨骼肌和心肌中，可參與約90%的糖原合成，在快速和持續(xù)運動中為肌肉提供能量。現(xiàn)有的病例報道較少，臨床表現(xiàn)變異性大，多10歲以內(nèi)起病，累及心肌可出現(xiàn)心肌肥厚，甚至猝死；還有易疲勞、運動耐量及肌力下降，但葡萄糖耐量實驗正常，肌肉活檢過碘酸-雪夫(PAS)染色淡染，肌纖維內(nèi)糖原減少，Ⅰ型纖維占主導(dǎo)，可見線粒體增多，肌肉中糖原合成酶缺失。也有在動物上表現(xiàn)為變異型的報道[3]，主要表現(xiàn)為橫紋肌溶解即運動后的發(fā)作性疼痛，低碳水化合物飲食或者定期鍛煉可能減輕癥狀。還有由GYS2基因缺陷所致的肝臟中的糖原合成酶2，常表現(xiàn)為嬰兒斷奶期間出現(xiàn)空腹低血糖，餐后高血糖及高乳酸血癥，與血糖低相關(guān)的癇性發(fā)作，當(dāng)白天多次給予高蛋白飲食，夜間予生玉米淀粉可使癥狀有所改善。

2 GSDⅠ型

GSDⅠ型稱葡萄糖-6-磷酸酶(Glucose-6-phosphatase,G6Pase)缺乏癥,G6Pase是糖異生途徑的關(guān)鍵酶，是糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖的最后一步，對維持正常血糖水平發(fā)揮重要作用，不累及肌肉。G6Pase由位于17q21染色體上的G6PC1、G6PC2、G6PC3基因家族共同編碼[4]，G6PC1在肝、腎、小腸表達(dá)，G6PC2主要在胰腺表達(dá)，G6PC3在全身各器官均有表達(dá)。根據(jù)具體酶缺陷不同分為3個亞型，臨床癥狀基本相似。GSDⅠa型是G6PC1基因突變導(dǎo)致先天性葡萄糖-6-磷酸酶所致，占GSDⅠ型的80%， GSDⅠa型又稱為Von Gierke病，表現(xiàn)為出生數(shù)月出現(xiàn)空腹后低血糖、低血糖性驚厥、肝臟腫大、意識障礙、睡眠呼吸暫停、高乳酸血癥、高尿酸血癥、高脂血癥等癥狀，遠(yuǎn)期還包括肝腺瘤、胰腺炎、痛風(fēng)、腎功能衰竭、肺動脈高壓、多囊卵巢、骨質(zhì)疏松、血小板下降及輕度的認(rèn)知下降等， 患兒體型身材矮小，四肢短，生長遲緩，骨齡落后同齡實際年齡2～3歲，但顯肥胖，尤其是兩頰及臀部皮下脂肪豐滿，呈現(xiàn)“娃娃狀”表觀，5～6歲后以出血、感染為主要臨床表現(xiàn)，青春期后可并發(fā)痛風(fēng)，隨著年齡增長，低血糖發(fā)作減輕，感染也易于控制，可繼續(xù)生長至成年，嬰幼兒臨床表現(xiàn)明顯，一般預(yù)后不佳，目前并無特殊療法，治療上以對癥支持治療為主，結(jié)合少食、多餐、低嘌呤飲食療法。GSDⅠb型是位于11q23號染色體上的SLC37A4突變使葡萄糖-6-磷酸微粒體轉(zhuǎn)化酶T1缺乏，使胞質(zhì)中的6-磷酸葡萄糖不能進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中轉(zhuǎn)化，又稱Crohn 病，臨床表現(xiàn)于GSDⅠa型相似，患者逐漸發(fā)展出現(xiàn)慢性中性粒細(xì)胞減少癥。GSDⅠc型是磷酸鹽微粒體轉(zhuǎn)化酶T2缺乏；GSDⅠd型是磷酸鹽微粒體轉(zhuǎn)化酶T3缺乏，這兩型均被證實[5]。在GSDⅠ型中還有一類尚未分型的，即G6PC3缺乏癥，是由編碼G6Pase的G6PC3基因突變所致，表現(xiàn)為嚴(yán)重的先天性中性粒細(xì)胞減少癥4型，引起多系統(tǒng)病變，出生后數(shù)月出現(xiàn)感染，包括肺部感染、中耳炎、尿路感染、膿毒癥、真菌感染等，以血液系統(tǒng)障礙相關(guān)表現(xiàn)，可能伴有間歇性血小板減少癥。部分患者(77%)先天性心臟異常，包括：房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、瓣膜異常、左心室發(fā)育不全等。還有部分患者(43.8%)伴有泌尿生殖系發(fā)育異常，還可出現(xiàn)炎癥性腸病、肺動脈高壓、內(nèi)分泌異常、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等各系統(tǒng)表現(xiàn)，也可不出現(xiàn)癥狀。該型亦無特效的治療方法，包括G-CSF治療及預(yù)防性使用抗生素等對癥支持治療，嬰兒期起病預(yù)后不良，多于18個月內(nèi)死于呼吸衰竭。

3 GSDⅡ型

GSDⅡ型是位于染色體17q25.3上的GAA(acid α-1，4-glucosidase)基因突變導(dǎo)致溶酶體酸性α-1，4-葡萄糖苷酶(又稱酸性麥芽糖酶)酶活性下降的常染色體隱性遺傳性疾病，由荷蘭病理學(xué)家Pompe在1932 年首次報道也稱為龐貝病(Pompe disease)，所編碼的GAA活性降低或缺失，導(dǎo)致糖原不能在溶酶體內(nèi)分解為葡萄糖，糖原儲積在溶酶體內(nèi)，從而引起心、肝、骨骼肌等多組織損害。根據(jù)發(fā)病年齡、疾病累及的組織范圍和嚴(yán)重程度不同，可分為嬰兒型、兒童型和成人型，后兩者又合稱為晚發(fā)型。嬰兒型：患者GAA活性完全或幾乎完全喪失,生后2～6個月即出現(xiàn)肌張力低下、肢體活動少、喂養(yǎng)困難、心臟增大和心功能不全、肝腫大、肝功能不全等表現(xiàn),多于1歲內(nèi)死于心力衰竭和呼吸衰竭。少數(shù)患兒病情進(jìn)展緩慢，心肌受累較輕，常伴有舌體肥大、骨質(zhì)疏松，測GAA活性<1%，生存期可超過1 y，也有存活至10歲的病例，被稱為非經(jīng)典嬰兒型。兒童型：該型患者仍殘留部分酶活性，GAA活性在2%～6%間，于10歲前起病，表現(xiàn)為運動發(fā)育遲緩、對稱性四肢近端無力和呼吸肌受累等癥狀，可有小腿肥大、舌肌肥大，心臟可有輕度增大，常死于呼吸衰竭。幼兒發(fā)病者通常病情進(jìn)展快且嚴(yán)重，多在3～24歲死于呼吸衰竭。成人型：該型患者殘存較高的GAA活性,以骨骼肌受累為主，多在20～60歲之間發(fā)病,GAA活性在1%～29%之間，表現(xiàn)為進(jìn)展緩慢的全身性肌病，早期出現(xiàn)乏力和易疲勞癥狀，逐漸出現(xiàn)四肢近端和軀干肌為主的無力，可出運動后的肌肉痛性痙攣、眼瞼下垂，但眼外肌多不受累，心臟多正常，嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)呼吸衰竭，表現(xiàn)為心腦血管受累為主，可出現(xiàn)心律失常、動脈瘤、動脈硬化、卒中、偏頭痛、心室肥大等，也伴易疲勞，殘疾程度與病程持續(xù)時間相關(guān)。血清肌酸激酶在嬰兒型升高小于10倍，成年型多輕度異常。肌電圖提示肌源性損害，可有纖顫電位、復(fù)合性重復(fù)放電及肌強直放電。病理活檢HE染色顯示部分肌纖維胞質(zhì)呈顆粒-空泡樣改變。PAS染色顯示肌纖維及空泡深著色，可被淀粉酶消化。酸性磷酸酶(ACP)染色顯示肌纖維內(nèi)酶活性明顯增強，肌纖維胞質(zhì)內(nèi)粗大陽性顆粒明顯增多。電鏡下觀察可見肌纖維胞質(zhì)內(nèi)有程度不同的糖原顆粒增多,游離的顆粒聚集形成糖原湖,伴有線粒體增多。GAA活性可通過肌肉組織、培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞或外周血白細(xì)胞進(jìn)行檢測[6],其中外周血白細(xì)胞檢測是一種無創(chuàng)、易行的方法。目前國內(nèi)對GSDⅡ型的治療僅限于對癥支持治療，但已有部分國家及地區(qū)開展了特異性酶替代治療：α-重組阿葡糖苷酶(Lumizyme，rhGAA)應(yīng)用于GSDⅡ型的臨床治療，可在數(shù)月后不同程度地改善心肌和骨骼肌功能，改善呼吸功能，延長患者的生存期[7]。

4 GSDⅢ型

GSDⅢ型稱脫支酶缺乏癥(Debrancher deficiency)，由于位于1p21.2號染色體上AGL(amylo-1，6-glucosidase，淀粉-1，6-葡萄糖苷酶)基因突變導(dǎo)致淀粉-1，6-葡萄糖苷酶活性下降，糖原支鏈不能被分解，使大量帶短支鏈形態(tài)結(jié)構(gòu)異常的極限糊精在患者肝臟、骨骼肌、心肌中堆積?；颊吣信壤s3∶1，根據(jù)受累組織和酶學(xué)分析結(jié)果，將GSDⅢ型分為a、b、c、d 4個亞型，其中Ⅲa型最常見，約占85%，同時累及肝臟和肌肉；Ⅲb型僅累及肝臟，其他類型較少。從發(fā)病年齡又分為3型[8],嬰兒型：肝臟及骨骼肌均累及，表現(xiàn)為發(fā)作性低血糖、癇性發(fā)作、肝腫大，常伴有嚴(yán)重的心肌病，多于發(fā)病4 y內(nèi)死亡。兒童型:表現(xiàn)為肝腫大、肝功能異常、生長發(fā)育遲緩，伴或不伴癇性發(fā)作，多青舂期出現(xiàn)四肢無力。成年型:表現(xiàn)為30～60歲開始出現(xiàn)慢性進(jìn)行性腓骨肌萎縮、遠(yuǎn)端肌無力，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸功能衰竭，可伴心肌病，運動不耐受，也可出現(xiàn)肌痛、易疲勞、橫紋肌溶解，約半數(shù)出現(xiàn)肝功能異常和心肌病，神經(jīng)病變少見，偶有軸突的喪失。血清肌酸激酶不同程度升高，可升高5倍至45倍以上，血乳酸和尿酸水平基本正常。 約90%的患者出現(xiàn)心電圖異常，還有部分患者心臟彩超顯示心室肥大，缺血性乳酸試驗顯示乳酸上升明顯。肌電圖顯示肌源性或神經(jīng)源性損害。肌肉活檢顯示肌纖維漿膜下大片空泡，PAS染色陽性，可被淀粉酶消化。電鏡下肌纖維內(nèi)大片糖原顆粒聚集，可見短支鏈狀糖原顆粒。肝臟和骨骼肌活檢顯示脫支酶活性明顯降低，但酶活性與臨床嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性，糖原含量明顯增高。治療上尚無酶替代治療，對嬰兒和兒童患者可通過采用小量多次喂食復(fù)合碳水化合物和高蛋白食物預(yù)防饑餓誘發(fā)的低血糖，注意睡前喂食，對嚴(yán)重的患兒甚至需要持續(xù)泵入食物，從而避免低血糖導(dǎo)致的組織損害。青少年和成人養(yǎng)成規(guī)律的高蛋白低復(fù)合碳水化合物飲食習(xí)慣，避免單糖飲食，避免長時間禁食或饑餓，避免飲酒等容易誘發(fā)低血糖的因素；警惕使用β-阻滯劑可能會誘發(fā)低血糖；他汀類等降脂藥有可能誘發(fā)肌肉損害加重。

5 GSD Ⅳ型

GSD Ⅳ型稱為糖原分支酶缺乏癥(glycogen branching enzyme deficiency)，也稱為Anderson病，是一種罕見疾病，位于3p12.2染色體上的GBE1基因突變而影響1，4-α-葡聚糖分支酶(1，4-α-glucan branching enzyme，GBE1) 在糖原合成的最后一步中將α-1，4糖苷鍵變?yōu)棣?1，6糖苷鍵。分支酶的缺乏，導(dǎo)致糖原合成障礙，支鏈淀粉樣多糖在組織細(xì)胞中聚集，包括骨骼肌、心肌、肝臟、腦、周圍神經(jīng)等[9]。GSD Ⅳ型十分少見。臨床異質(zhì)性大，骨骼肌受累明顯，可分為3個類型。嬰兒型：出生后即伴有嚴(yán)重肌張力低下、肌肉萎縮、關(guān)節(jié)攣縮、神經(jīng)損害、肝衰竭、心肌病，多于嬰兒期死于呼吸困難。最嚴(yán)重的表現(xiàn)為胎兒運動不能伴畸形，新生兒期死亡。肌肉活檢可見肌纖維大小不等，PAS及酸性磷酸酶染色陽性，超微結(jié)構(gòu)顯示肌原纖維碎片，Z帶參差不齊。兒童型：以肝病為主的患兒，常于1歲左右起病，出現(xiàn)漸進(jìn)性肝脾腫大、肝硬化、門脈高壓、肝功能衰竭，可伴有肌無力和心肌病，多在4歲內(nèi)死亡，可行肝移植治療。以肌病為主的患兒，多在10歲前發(fā)病，表現(xiàn)為易疲勞、運動耐力下降，可伴有肌病面容、肌肉萎縮、呼吸困難，常伴有心肌病，個別可出現(xiàn)心源性猝死，血清肌酸激酶異常，肌肉活檢PAS染色陽性，超微結(jié)構(gòu)顯示含有絲狀細(xì)顆粒物質(zhì)的非膜結(jié)合液泡。成人型：以骨骼肌受累為主，表現(xiàn)四肢近端為主的肌無力，下肢比上肢嚴(yán)重，可伴有肥厚性或擴(kuò)張性心肌病，后期可出現(xiàn)肝硬化和脾腫大。也可以中樞和周圍神經(jīng)受累為主，臨床表現(xiàn)多樣。血清肌酸激酶正常或輕度升高。生化檢查顯示分支酶活性下降，肌肉活檢以肌纖維內(nèi)葡聚糖小體為病理特征，肌纖維大小不等，HE染色可見肌纖維內(nèi)嗜堿性異染物質(zhì)，PAS染色陽性，且不能被淀粉酶完全消化。電鏡下可見無膜包裹的結(jié)構(gòu)異常的糖原顆粒聚集，部分呈有分支的細(xì)線樣。其他組織細(xì)胞中也可見到葡聚糖小體，如周圍神經(jīng)軸索、腦組織、肝臟、心肌等。

6 GSDⅤ型

GSDⅤ型稱肌磷酸化酶缺乏癥(muscle phosphorylase deficiency)，又稱為McArdle病，由于11號染色體上PYGM基因突變導(dǎo)致肌磷酸化酶活性明顯減低或缺失，使糖原支鏈的α-1，4葡萄糖苷鍵不能被水解生成1-磷酸葡萄糖，影響糖原分解和ATP的產(chǎn)生，糖原在肌纖維內(nèi)大量堆積，僅累及肌肉。多隱襲起病，慢性病程，男性多于女性，在15歲之前或50歲以后發(fā)病，主要癥狀為運動不耐受、易疲勞、易胖，運動誘發(fā)性肌痛、肌痙攣、腫脹僵硬感，伴心率加快和氣短，劇烈運動或持續(xù)中、高強度運動易誘發(fā)癥狀。再振作現(xiàn)象(second wind phenomenon)，又稱繼減現(xiàn)象[10]，是本病的特征性癥狀，表現(xiàn)為患者在開始運動時出現(xiàn)運動肌肉漸進(jìn)性疲勞感、肌痛、肌強直，但經(jīng)過短暫停頓或減慢運動后，癥狀減輕或消失，且運動能力和耐力明顯改善。部分患者逐漸出現(xiàn)持續(xù)性肌無力，以四肢近端為主，多數(shù)程度較輕，部分患者日常生活能力下降。少數(shù)患者存在以肩帶肌、骨盆肌和軀干肌為主的肌肉萎縮，包括三角肌、肱二頭肌、腓腸肌、大腿肌群等的肌肉肥大，還可伴有吞咽困難、眼瞼下垂。半數(shù)以上的患者出現(xiàn)肌球蛋白尿或橫紋肌溶解發(fā)作，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。嬰兒因嚴(yán)重的肌無力出現(xiàn)呼吸衰竭。有的患者僅表現(xiàn)為單純肌酸激酶水平增高或輕度易疲勞[11]。血清肌酸激酶明顯升高，高尿酸血癥，運動過程中的高鉀。肌電圖提示肌源性損害，伴有纖顫電位，發(fā)作間期肌電圖表現(xiàn)可正常。肌肉病理顯示I型纖維萎縮，肌纖維漿膜下多發(fā)空泡樣改變，可見散在的壞死和再生，再生的肌磷酸化酶組織化學(xué)染色也可呈陽性反應(yīng)，應(yīng)避免橫紋肌溶解或肌球蛋白尿發(fā)作后短期內(nèi)進(jìn)行此項檢查。PAS染色陽性，可被淀粉酶消化，提示糖原顆粒聚集。電鏡下觀察可見糖原顆粒明顯增多，肌漿膜下肌原纖維間斑片聚集呈“糖原湖”。

目前尚無針對基因和酶替代的治療，少量病例治療療效觀察和安慰劑對照研究報道，但病例數(shù)量少，療效評價存在一定局限性，包括：低劑量一水肌酸(60 mg/kg·d)以增加患者運動耐受性；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能有效，如雷米普利(2.5 mg,qd)[12]；運動前口服含75 g蔗糖的液體，可提高患者的運動耐力，減少運動中的心率增快，尤其在運動前5 min進(jìn)食效果更為明顯；日常高碳水化合物飲食提可高患者的運動能力；個別報道稱維生素B6補充治療可以改善患者的癥狀[13]和高蛋白飲食后運動耐力可顯著改善。

7 GSDⅥ型

GSDⅥ型稱肝磷酸化酶缺乏癥(Liver phosphorylase Deficiency)，或稱Hers病，糖原磷酸化酶分為3型即PYGB、PYGM及PYGL分別位于腦、肌和肝臟中。而GSDVI型是由于14號染色體上的PYGL基因突變使肝臟中的磷酸化酶缺乏，肝糖原分解受阻，糖原蓄積在肝臟內(nèi)。表現(xiàn)為從2歲左右開始的發(fā)育緩慢、身材矮小、肝腫大、肝酶升高、空腹低血糖、腹脹、輕度運動下降，代償期亦可不出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)，隨著年齡的增加嚴(yán)重時可出現(xiàn)肝硬化、高脂血癥、易激惹、覺醒障礙、甚至昏迷等，但不影響智能發(fā)育，血清及肝臟組織中的酶活性檢測下降，血清轉(zhuǎn)氨酶升高，伴甘油三脂及膽固醇的升高，高蛋白飲食可改善遠(yuǎn)期并發(fā)癥[14]。

8 GSDⅦ型

GSDⅦ型稱肌磷酸果糖激酶缺乏癥(Muscle phosphofructokinase deficiency)，或稱Tarui’s病，是位于12q染色體上的PFKM基因突變所致的隱性遺傳病，男女發(fā)病率約為9∶1。臨床特點與McArdle病相似，20～40歲起病，表現(xiàn)為運動誘發(fā)的肌無力、肌痛、肌肉抽搐、肌紅蛋白尿等，肌肉抽搐可在休息后好轉(zhuǎn)，可能出現(xiàn)與惡心嘔吐相關(guān)的疼痛，也存在繼減現(xiàn)象，但比McArdle病癥狀較輕，肌紅蛋白尿沒有McArdle’s病常見，在一些患者中可出現(xiàn)晚發(fā)的肌無力，還可出現(xiàn)代償性溶血性貧血、高尿酸血癥、痛風(fēng)、胃潰瘍等系統(tǒng)性疾病。血清肌酸激酶間歇性升高，間歇期常正常。因溶血性貧血所致的代償性網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，運動后不出現(xiàn)乳酸升高，低頻重復(fù)電刺激呈遞減反應(yīng)，肌電圖顯示肌源性損害或正常，檢測PFK活性下降小于40%。組織學(xué)上見肌膜下空泡，PAS染色陽性且不被淀粉酶消化。高碳水化合物飲食加劇運動不耐受，長期節(jié)食可改善癥狀。致死性嬰兒型是GSDⅦ的變異型[15]，該型以嚴(yán)重的肌病為特點，嬰兒或幼年時起病快速進(jìn)展的逐漸出現(xiàn)肌無力、呼吸衰竭、心肌病、關(guān)節(jié)彎曲，累及中樞系統(tǒng)時可出現(xiàn)癇性發(fā)作、皮質(zhì)盲，多在發(fā)病2 y內(nèi)死亡，若成年起病則以肌病為主要表現(xiàn)，發(fā)病多年后出現(xiàn)的運動耐量下降。

9 GSDⅧ型

GSDⅧ型稱磷酸化酶b激酶(Phosphorylase b Kinase)缺乏癥，磷酸化酶b激酶是由不同染色體偏碼的4個(α1、α2、β、γ、δ)亞基組成的，在各種組織中表達(dá)，具有在受到刺激時激活糖原磷酸化酶的作用，α、β亞基有調(diào)節(jié)作用，γ亞基具有催化功能，δ亞基是結(jié)合鈣離子的基團(tuán)，α亞基又分為肌型和肝型，由X染色體的不同基因偏碼，而β、γ、δ則是分別由常染色體基因偏碼。病變亞基的不同，同一亞基病變基因不同，產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)一系列綜合征[16]。染色體Xp13.1-13.2上PHKA1使α亞基功能喪失，影響酶活性，為X連鎖隱性遺傳，臨床特點以運動不耐受、肌肉抽搐、肌疲勞為主要表現(xiàn)，偶爾可見肌紅蛋白尿，幼年到50歲均可發(fā)病，遠(yuǎn)端重于近端。血清肌酸激酶可升高2～10倍，伴高尿酸血癥，前臂缺血運動試驗顯示乳酸上升正常或減少，肌電圖可能正常，肌肉活檢肌膜下見增多糖原。生化檢測顯示肌肉磷酸化酶激酶水平下降或缺失，但紅細(xì)胞和肝臟中酶水平可正常。由于Xp22.13染色體上編碼α2亞基的PHKA2基因突變使磷酸化酶b激酶缺陷[17]，該基因在肝腎中表達(dá)，不累及肌肉，臨床表現(xiàn)為肝脾腫大、肝硬化、生長遲緩、運動發(fā)育延遲、張力減低、骨質(zhì)疏松、低血糖，伴肝酶、甘油三酯、膽固醇及乳酸升高，呈現(xiàn)良性病程，隨著年齡的增長，臨床癥狀及生化檢查有所減輕。位于16q12.1染色體上的PHKB基因突變[18]所致β亞基功能異常從而影響酶在肝臟和肌肉中的功能，隱性遺傳，表現(xiàn)為患者從小生長緩慢，常于幼年、青少年開始肌痛、肌肉抽搐、運動能力下降，常伴肌紅蛋白尿、肝腫大，但運動試驗正常。還有些少見類型，如:16q11.2染色體上PHKG2基因突變影響γ2亞基功能使磷酸化b酶缺陷，該型主要累及肝臟和睪丸[19]。7q36.1染色體上PHKAG2基因突變同樣使γ2亞基功能缺陷，該突變產(chǎn)生一種糖原在心臟累積的致死性疾病，該類型只有散發(fā)的數(shù)例報道，臨床表現(xiàn)為從新生兒期開始出現(xiàn)的心臟損害，如：P-R間期縮短，先天性心功能不全、雙室肥大，出現(xiàn)呼吸功能不全、肺水腫，一些患者伴有舌體肥大；心臟肌肉活檢可見心肌細(xì)胞肥大，內(nèi)可見空泡。心肌細(xì)胞中磷酸化酶激酶活性喪失。肌細(xì)胞中糖原增加，但磷酸化酶激酶活性正常，伴低血糖，多于3 w～5 m內(nèi)死亡。

10 GSDⅨ型

GSDⅨ型稱磷酸甘油酸激酶(Phosphoglycerate Kinase)缺乏癥，由于X染色體上PGK1基因突變致糖代謝中磷酸甘油酸激酶功能異常,磷酸甘油酸激酶是糖酵解途中將1,3-二磷酸甘油酸變成3-磷酸甘油酸，其除在精子中不表達(dá)外，全身各器官均有表達(dá)，但可在同一個患者身上出現(xiàn)所有的臨床表現(xiàn)占少數(shù)(約6%)，大約34%的患者可伴有非球形紅細(xì)胞溶血性貧血[20]，中樞系統(tǒng)病變出現(xiàn)呆板、癲癇發(fā)作、行為異常、卒中等。骨骼肌系統(tǒng)可出現(xiàn)慢性進(jìn)展的肌無力、肌肉抽搐、運動誘發(fā)的肌痛，伴或不伴肌紅蛋白尿。血清肌酸肌酶可升高或正常，缺血運動實驗后不出現(xiàn)乳酸峰，但可見血氨升高。肌肉活檢正常，未見糖原蓄積，肌肉中的磷酸果糖激酶活性是平均水平的1%～11%，與紅細(xì)胞中的酶活性相當(dāng)。磷酸果糖激酶缺乏癥肌病型是一種變異型[21]，約占27%，該型是位于C末端結(jié)構(gòu)域附近突變所致，表現(xiàn)為肌肉抽搐、運動誘發(fā)的肌痛、血紅蛋白尿，不伴貧血，中樞神經(jīng)病變可表現(xiàn)為青少年出現(xiàn)的帕金森綜合征，血清肌酸激酶升高達(dá)1000～3000 U/L。

11 GSDⅩ型

GSDⅩ型稱磷酸甘油酸變位酶缺乏癥(Phosphoglycerate Mutase deficiency)，是一種由于7p13染色體上PGAMM基因突變使磷酸甘油酸變位酶的M亞基功能異常的隱性遺傳病，該酶是在肌肉和心臟中表達(dá)，是糖酵解途徑中最活躍的酶，其催化2-磷酸甘油酸與3-磷酸甘油酸之間相互轉(zhuǎn)變。常在青少年起病，也可晚至50歲左右，以運動不耐受為主要表現(xiàn)，休息時無或僅有輕微癥狀，運動后肌抽搐、肌痛、肌紅蛋白尿等表現(xiàn)[22]，但是肌力正常。呈現(xiàn)良性病程，雜合子也可出現(xiàn)以上表現(xiàn)，可見血清肌激升高，運動實驗后出現(xiàn)正常的乳酸峰及升高的血氨，肌電圖呈現(xiàn)肌源性損害或者正常，肌肉活檢可見肌膜下輕度糖原增加并伴有管狀聚集，PAS染色可見肌膜下少量深染，NADH染色陽性。曲丹林可能緩解肌肉抽搐。

12 GSDⅪ型

GSDⅪ型稱肌乳酸脫氫酶缺乏(Muscle Lactate dehydrogenase A deficiency),是位于11p15.1染色體上LDHA基因突變使乳酸脫氫酶M亞基結(jié)構(gòu)異常，在肌肉中表達(dá)的L型肌乳酸脫氫酶活性下降 ，肌肉在劇烈運動不能及時將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，臨床表現(xiàn)為運動不耐受、部分患者可出現(xiàn)肌紅蛋白尿[23]、紅斑點狀皮疹，但是肌力正常，孕婦可因影響子宮硬度而出現(xiàn)分娩困難。可見血清肌酸激酶升高和乳酸脫氫酶下降，運動實驗可見丙酮酸升高而血清乳酸不上升，若LDHB基因突變則可不出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。

13 GSDⅫ型

GSDⅫ型稱醛縮酶A缺乏癥(Aldolase A deficiency),1、6-二磷酸果糖醛縮酶分為3種亞型，醛縮酶A、B、C，醛縮酶A在哺乳動物的所有細(xì)胞中既定表達(dá)；醛縮酶B主要在肝腎及小腸中表達(dá)；而醛縮酶C主要在腦內(nèi)表達(dá)。GSDⅫ型則是位于16p11.2染色體上的ALDOA基因突變影響糖代謝中的醛縮酶A熱穩(wěn)定性，臨床表現(xiàn)為幼年起病，1 y內(nèi)出現(xiàn)的黃疸、非球形細(xì)胞溶血性貧血、近端肌無力，還可出現(xiàn)與熱相關(guān)發(fā)作性的肌痛、從幼年開始的橫紋肌溶解、溶血等，甚至有患者出現(xiàn)智能障礙、先天性關(guān)節(jié)彎曲、垂體異位等報道[24]。出現(xiàn)運動或麻醉后的肌酶升高，肌電圖顯示正常，肌肉活檢顯示肌纖維大小不一，伴有脂質(zhì)增多，電鏡可見變形的線粒體及脂質(zhì)的堆積，生化檢查顯示醛縮酶A活性下降。目前是否使用精氨酸治療及其有效性看法不一。

14 GSD型

15 GSDⅩⅣ型

GSDⅩⅣ型稱葡萄糖磷酸變位酶1缺乏癥(Phosphoglucomutase 1 Deficiency)，是位于1p31.3染色體上PGM1基因突變致葡萄糖磷酸變位酶1功能異常，該酶催化葡萄糖1位和6位磷酸基的轉(zhuǎn)換，各組織中均存在PGM1同工酶。常兒童起病，表現(xiàn)為運動誘發(fā)的肌肉抽搐，間歇性橫紋肌溶解，輕度肌無力，以近端為主，存在再振作現(xiàn)象?；顒雍笱寮∷峒っ缚缮仙?0～20倍，休息時也有輕度升高。肌電圖提示肌源性損害。運動實驗后乳酸峰正常，但血氨升高。肌肉活檢可見肌膜下及肌漿中增多的糖原。該型還可表現(xiàn)為不同綜合征，如先天性糖基化障礙，是由PGM1等位基因突變引起，常幼年起病，表現(xiàn)為心肌損害(30%)：心臟擴(kuò)大、心動過速；肌肉損害(50%)：肌無力、肌疲勞、運動不耐受，橫紋肌溶解(20%)，同時有懸雍垂裂、腭裂、身材矮小、腦血栓形成、惡性高熱等，在少數(shù)患者可出現(xiàn)性腺功能減退，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)很少受累。實驗室檢查肝酶升高，血糖低，血清肌酸激酶可上升至300～10000 U/L，成纖維細(xì)胞檢測PGM活性剩余7%～8%，治療上建議從膳食中補充半乳糖有助于減輕臨床表現(xiàn)，補充碳水化合物穩(wěn)定血糖。

16 GSDⅩⅤ型

GSDⅩⅤ型稱糖原蛋白缺乏癥(Glycogenin Deficiency)，是位于3q24染色體上GYG1基因突變使GYG 蛋白合成異常一種常染色體隱性遺傳病，GYG蛋白是一種糖基轉(zhuǎn)移酶，參與糖原合成的起始反應(yīng)，可以進(jìn)行自身糖基化，從尿苷二磷酸葡萄糖催化短葡萄糖聚合物形成大約10葡萄糖殘基，由糖原合成酶及分支酶催化形成糖原合成的引物。從幼年到65歲都可發(fā)病，表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性對稱性的肌無力，近端重于遠(yuǎn)端，甚至可能只出現(xiàn)單肢的無力，還可伴有頸部前屈、 翼狀肩、肘部的屈曲及伸展障礙、足背屈、腹肌受累、心肌病等，但面肌及眼肌正常，一些患者出現(xiàn)室性心動過速。血清肌酸激酶和心肌酶可正常或輕度升高，肌電圖顯示肌源性損害，心電圖常正常，肌肉MRI常顯示三角肌及臀肌受累，下肢則主要是長收肌受累。肌肉活檢可見肌纖維萎縮，1型纖維占優(yōu)勢，肌纖維中糖原減少，SDH染色可見胞周深染，在肌纖維中央可見糖原聚集，未見壞死；超微結(jié)構(gòu)顯示在中央及肌膜下可見大量物質(zhì)蓄積。糖原累積病是基因突變使糖代謝過程中的酶活性缺失或減少，引起的糖原在各組織中聚集，從而引起一系列的臨床表現(xiàn)。此外還有些疾病也是因為基因缺陷影響糖代謝中的酶活性，如:葡聚糖體肌病、磷酸丙糖異構(gòu)酶缺乏癥、己糖激酶缺乏癥、Lafora病等，亦可以歸為糖代謝疾病，本文暫不詳述。代謝性疾病累及肌肉時常表現(xiàn)為肌無力，活動耐量下降及與運動相關(guān)的癥狀，結(jié)合生化檢查及組織學(xué)表現(xiàn)可進(jìn)一步考慮,同時分子學(xué)診斷是代謝性疾病的一重要臨床工具。探索新的致病基因及其相應(yīng)的病理機制、臨床特點及實驗室檢查是我們對糖原累積病的診治進(jìn)一步的需求。

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1003-2754(2017)10-0957-04

R741

2017-06-09；

2017-09-28

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江西 南昌 330000)

漆學(xué)良，E-mail：qixueliang766@163.com