老年HIV感染者免疫功能障礙和B淋巴細(xì)胞異常的研究進(jìn)展

宋愛心 郭娜 粟斌 吳昊

100069 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染中心

·綜述·

老年HIV感染者免疫功能障礙和B淋巴細(xì)胞異常的研究進(jìn)展

宋愛心 郭娜 粟斌 吳昊

100069 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染中心

免疫衰老是指隨著年齡的增加，在由基因控制的免疫系統(tǒng)循序漸進(jìn)地發(fā)生自然退化的過程中，免疫功能逐步發(fā)生減退與紊亂，主要表現(xiàn)為免疫識別和免疫應(yīng)答能力的減弱，以及免疫功能的紊亂。在HIV感染者與人體衰老中也會(huì)發(fā)生不同程度的免疫功能障礙及免疫衰老。HIV感染所引起的免疫系統(tǒng)慢性持續(xù)的激活，造成免疫細(xì)胞亞群(包括B淋巴細(xì)胞)的異常及其功能的耗竭，增加了宿主二次感染和機(jī)會(huì)性感染的易感性。近年來，隨著HIV感染者和AIDS患者的老齡化趨勢的加快，老年人已成為HIV感染的高危人群。因此，深入了解HIV感染過程中，老年與青年HIV感染者免疫系統(tǒng)的變化，B淋巴細(xì)胞異常在HIV致病中的機(jī)制，探索更為有效的老年HIV/AIDS的防治措施，具有重要的現(xiàn)實(shí)和臨床意義。

盡管艾滋病(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)已成為慢性疾病，但隨著全球人口老齡化速度的加快，人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)感染者和AIDS患者的老齡化趨勢也隨之加快。感染者年齡超過50歲即定義為老年HIV感染者，年齡大于50歲的人群是增長最快的HIV感染群體之一。這可能是由于隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)藥物的大力研發(fā)，患者壽命的延長，以及HIV篩查的針對性更為廣泛，導(dǎo)致所發(fā)現(xiàn)的老年HIV感染者日漸增多。此外，這一年齡組的群體很少實(shí)行安全性行為，且其生殖道和免疫系統(tǒng)處于生命晚期的變化狀態(tài)，也可能會(huì)增加老年人HIV感染的易感性[1]，造成老年人發(fā)生HIV感染事件比例越來越高。據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署統(tǒng)計(jì)，目前全球約有超過420萬老年HIV感染者，約占全部HIV感染者的10%，而且平均年齡還在繼續(xù)增加[2]。在西方一些高收入發(fā)達(dá)國家，老年HIV感染者超過HIV感染人數(shù)的50%，同時(shí)我國老年感染者的報(bào)告人數(shù)也在逐年上升。由于老年人經(jīng)常不被視為處于HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)中，因此進(jìn)行主動(dòng)測試的可能性并不大，這也增加了機(jī)會(huì)感染和傳染給他人的風(fēng)險(xiǎn)，使這一嚴(yán)重的社會(huì)公共問題變得更為嚴(yán)重。此外，老年HIV患者基礎(chǔ)疾病多，免疫功能障礙比較明顯，并發(fā)二重或多重感染多、感染的病原體復(fù)雜，病原診斷困難，治療難度大，反復(fù)治療后易發(fā)生病原體耐藥等，而老年HIV感染者的高危人群一度成為HIV研究的盲點(diǎn)?，F(xiàn)在老年HIV感染者已逐漸得到社會(huì)廣泛關(guān)注，目前，正在開展更多的與年齡相關(guān)的免疫衰老研究，以滿足日益增長的老年群體的健康相關(guān)需求。

1 HIV與衰老

在生物體的整體水平上，衰老被定義為生理完整性的逐漸喪失，器官衰退，自然而然的死亡。衰老與應(yīng)對壓力能力的下降相關(guān)，年齡越大，相關(guān)性合并癥的發(fā)病率越高。這些變化相互關(guān)聯(lián)[3]。在細(xì)胞水平上，衰老是長時(shí)間積累的由影響分子或細(xì)胞器的細(xì)胞損傷所引起的，一旦達(dá)到一定水平的損傷，細(xì)胞就會(huì)暫時(shí)停止其循環(huán)周期，造成細(xì)胞衰老或凋亡[4]。

在HIV感染與人體衰老過程中都會(huì)發(fā)生不同程度的免疫功能障礙。HIV感染相關(guān)性免疫功能障礙與起因于衰老的免疫功能障礙有很多相似之處[5-6]，兩者都是免疫功能隨年齡增加而逐步發(fā)生減退與紊亂的現(xiàn)象，是由基因控制的免疫系統(tǒng)循序漸進(jìn)的自然退化過程，都表現(xiàn)為免疫識別和免疫應(yīng)答能力減弱，以及免疫功能的紊亂。衰老過程改變了先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。免疫衰老的特征在于細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能以及體液免疫應(yīng)答的降低。衰老對適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的影響更為顯著，且與老年人HIV感染嚴(yán)重程度關(guān)系密切。

衰老和HIV感染常見的特征包括流感病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[7-8]，流感疫苗接種的血清學(xué)應(yīng)答降低[9]，炎癥和免疫激活狀態(tài)升高[10-11]，而且生物衰老與代紊亂和相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[12]。此外，與同等年齡的HIV未感染者相比，HIV陽性個(gè)體對非艾滋病合并癥(如心血管疾病，骨質(zhì)疏松癥和癌癥)的易感性增加[1]。

2 HIV與B淋巴細(xì)胞功能損傷

分析體內(nèi)循環(huán)淋巴細(xì)胞亞群的表型變化可用于監(jiān)測疾病的發(fā)生和進(jìn)展，并確定最佳治療。目前，淋巴細(xì)胞亞群的免疫表型改變已廣泛用于評估HIV感染、原發(fā)性免疫缺陷、自身免疫性疾病和急性白血病[13]。在年齡增加的過程中，淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出的兩個(gè)主要特征是增殖能力的喪失和NK細(xì)胞典型標(biāo)記物的獲得缺失[14]。

HIV慢性持續(xù)感染的重要特征是隨著病毒的持續(xù)復(fù)制，CD4+T細(xì)胞數(shù)目逐漸減少，免疫系統(tǒng)功能紊亂，進(jìn)而造成嚴(yán)重的細(xì)胞免疫損傷。HIV感染不僅導(dǎo)致患者細(xì)胞免疫的功能缺陷，而且也能引起體液免疫的功能損傷[15]。體液免疫是機(jī)體對抗外源入侵的病原體的重要組成部分，而介導(dǎo)體液免疫的B淋巴細(xì)胞(B細(xì)胞)在HIV感染免疫應(yīng)答中起著非常重要的作用[16]。最早關(guān)于HIV-1感染引起B(yǎng)細(xì)胞異常的報(bào)道是在1983年，主要表現(xiàn)為免疫球蛋白血癥和對B細(xì)胞絲裂原的反應(yīng)性低，揭示了AIDS患者B細(xì)胞異?；罨兔庖呤д{(diào)等損傷現(xiàn)象。另外，一部分老年人的B細(xì)胞的數(shù)量和功能有明顯的損害。而B細(xì)胞數(shù)隨年齡增加而減少[17]。同時(shí)，由于他們的整體數(shù)目減少，亦造成了體細(xì)胞超突變和免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換重組受損[18]。慢性病毒血癥HIV感染的B細(xì)胞異常包括未成熟過渡型B細(xì)胞、活化記憶性B細(xì)胞和雙陰性(Double Negative[IgG+IgD-CD27-], DN)B細(xì)胞的數(shù)目增加，靜息記憶性B細(xì)胞的減少以及活化標(biāo)記物的高表達(dá)(如CD71，CD80和CD86)和高丙種球蛋白血癥[16]。ART的啟動(dòng)，特別是在HIV感染的急性期，能夠恢復(fù)這些異常中的大多數(shù)細(xì)胞亞群。然而，有些損傷在治療的情況下仍然持續(xù)存在，特別是靜息記憶性B細(xì)胞亞群，慢性免疫激活和免疫衰老[16,19,20]。因此，HIV感染的ART病毒學(xué)抑制的患者表現(xiàn)出B細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致對疫苗的免疫應(yīng)答降低，以及對疫苗預(yù)防疾病敏感性的增加[21,22]。

3 老年、青年HIV與健康人B細(xì)胞變化比較

不斷改進(jìn)的ART使HIV感染者的預(yù)期壽命恢復(fù)正?；蚪咏Ｋ?。已經(jīng)確定B細(xì)胞會(huì)受到生物衰老的損害而造成功能降低，導(dǎo)致體液免疫應(yīng)答的缺陷。而HIV感染本身會(huì)導(dǎo)致過早的免疫衰老和炎癥，并使與衰老相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。

目前的共識是，HIV能加速大約5年的衰老進(jìn)程[19]，但控制HIV感染的年齡與免疫功能之間的關(guān)系尚未確定。對疫苗的應(yīng)答是評估免疫能力的指標(biāo)，流感疫苗接種不僅用于免疫受損的人，也用于健康人群[23]。隨著年齡的增長，HIV感染者和健康人對流行性感冒的血清學(xué)應(yīng)答都有明顯的下降[24,25]。同時(shí)，老年人血液中老化B細(xì)胞的特征性表型變化很明顯，如DN B細(xì)胞數(shù)目增加和循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)目的降低[26]。HIV感染者和同一年齡段的健康人之間的差異在年輕人中最為明顯，老年健康人中也存在B細(xì)胞異常，而在年輕健康者中則不存在。即使進(jìn)行了ART，B細(xì)胞的早熟老化也是年輕HIV患者的標(biāo)志，而老年HIV則與老年健康者更相似。

DN B細(xì)胞是健康人中免疫衰老的特征，也與自身免疫和慢性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性肉芽腫病和HIV有關(guān)[27]。在接種疫苗前觀察到老年健康人與年輕健康人相比有較多的DN B細(xì)胞[26]。與在HIV中其他年齡相關(guān)的B細(xì)胞變化一樣，年輕HIV患者中DN B細(xì)胞的數(shù)量與老年HIV沒有什么不同。年輕和老年HIV中代表免疫衰老的DN B細(xì)胞的數(shù)目相近可能是年輕時(shí)期B細(xì)胞活化使得其向DN表型分化增加的結(jié)果。

4 老年HIV與記憶性B細(xì)胞

對于年齡是否影響B(tài)細(xì)胞的總數(shù)，仍然存在爭議[12]。健康個(gè)體衰老時(shí)表現(xiàn)出初始B細(xì)胞的下降，而在一些報(bào)道中發(fā)現(xiàn)記憶性B細(xì)胞(CD27 +，MB)略有下降，但也有其他研究報(bào)道其增加[28]。然而，針對特定病原體的記憶性B細(xì)胞在老化過程中增加，這一點(diǎn)在巨細(xì)胞病毒(CMV)中得到證實(shí)。

在健康人中，與血清學(xué)反應(yīng)相似，與年輕人相比，老年人的MB細(xì)胞反應(yīng)較低，并且與年齡呈負(fù)相關(guān)。相比之下，青年和老年HIV感染者在MB細(xì)胞中沒有明顯差異。同時(shí)，老年健康人顯示出較年輕健康人更低的抗體分泌細(xì)胞(ASC)反應(yīng)，而在HIV方面，年輕人的反應(yīng)低于老年人，免疫反應(yīng)與年齡相關(guān)[1]。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，HIV-1感染對所有年齡組B細(xì)胞亞群的分布都有相似的影響，但治療效果不盡相同。HIV-1感染期間在所有年齡組中所發(fā)生的靜息記憶性B細(xì)胞(RM)的消耗并未隨著ART而恢復(fù)正常。在中年和老年HIV-1感染者中活化記憶性B細(xì)胞(AM)和組織樣記憶性B細(xì)胞(TLM)的百分比增加，但當(dāng)ART超過12個(gè)月時(shí)，治療能夠?qū)⑦@些B細(xì)胞亞群的百分比明顯地降低到與健康人相當(dāng)?shù)乃?，年輕HIV感染者經(jīng)過更長時(shí)間的治療，也基本可以使AM和TLM B細(xì)胞亞群的數(shù)量水平趨于正常。因此，中年和老年感染者中AM和TLM B細(xì)胞亞群數(shù)目的恢復(fù)可能是治療時(shí)間延長的結(jié)果，影響ART恢復(fù)B細(xì)胞表型的相關(guān)因素可能是時(shí)間，而不是年齡本身。研究顯示，年輕和老年的HIV-1感染者的RM B細(xì)胞頻率降低，表現(xiàn)出活化標(biāo)記物CD25的表達(dá)水平降低。另一方面，通過延長ART的時(shí)長，增加年輕和老年患者AM和TLM B細(xì)胞數(shù)目是正確的。年齡本身似乎不會(huì)惡化由HIV-1感染引起的B細(xì)胞功能損傷[29]。

5 總結(jié)

了解生物衰老的自然過程以及HIV感染是否會(huì)加劇相關(guān)的B細(xì)胞功能損傷是非常重要的。年輕HIV患者中的B細(xì)胞亞群分化和標(biāo)志物與同齡健康人不同，相比而言，老年HIV感染者與其同等年齡組的健康者更相似。與年齡相關(guān)的對B細(xì)胞分化亞群的主要影響是DN B細(xì)胞數(shù)目的增加和循環(huán)漿細(xì)胞的減少，但是這種影響僅在健康人中是明顯的，因?yàn)樵贖IV患者中，與衰老相關(guān)的變化被年輕HIV感染者中早期表現(xiàn)的免疫衰老所掩蓋。年齡增長本身可能并沒有惡化HIV感染所引起的B細(xì)胞損傷[20]。研究發(fā)現(xiàn)，與老年HIV免疫功能障礙關(guān)系更密切的B細(xì)胞為未成熟B細(xì)胞及記憶性B細(xì)胞中的活化記憶性及靜息記憶性B細(xì)胞。然而，需要更具體的實(shí)驗(yàn)和評估來確認(rèn)這些觀察結(jié)果。由于衰老過程的復(fù)雜性及多種因素，可能難以確定相關(guān)的“普遍”生物標(biāo)志物。研究還需要探索與不同的機(jī)制、組織功能障礙和合并癥相關(guān)的更重要的生物標(biāo)志物[30]。這些研究將主要從大量配對的老年HIV感染和非感染個(gè)體的人群中獲得。另外，這些觀察指出，年輕HIV感染者的免疫功能障礙可能因高效ART后CD4計(jì)數(shù)的正常和血漿病毒載量的抑制而被忽視。因此，探索更為有效的老年HIV/AIDS的防治措施，是HIV基礎(chǔ)和臨床研究科研人員所面臨的重要挑戰(zhàn)，具有深遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí)和臨床意義。

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2017-07-06)

(本文編輯：陳培莉)

EsearchadvancesintheimmunedysfunctionandabnormalB-cellresponsesinelderlyHIV-infectedpatients

SongAixin,GuoNa,SuBin,WuHao

CenterforInfectiousDiseases,BeijingYou′anHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China

WuHao，Email:whdoc@ccmu.edu.cn

Immune senescence is a phenomenon in which immune function gradually decreases to dysfunction with the increase of age, and it is a gradual natural degeneration process of the gene-controlled immune system. It is mainly manifested in the weakening of immune recognition and immune response, and the disorder of immune function. The immune dysfunction and immune senescence may also occur to different degree in HIV-1-infected patients and aging people. HIV infection and aging will both lead to immune dysfunction. HIV infection is associated with abnormalities in all major lymphocyte populations, including B cells, which ultimately result in severe exhaustion of several lymphocyte functions and increases susceptibility to secondary and opportunistic infections. Recently, with the increasing trend of the aging of HIV-1-infected/AIDS patients, the elderly have become a high-risk group of HIV infection. Thus, it is of great practical and clinical significance to better understand the pathogenic mechanisms of B-cell abnormalities in HIV disease, compare and analyze the changes of immune system in elderly and young HIV patients, and explore more efficient ways of prevention and treatment of elderly HIV/AIDS patients.

HIV, Immune senescence, B lymphocytes

吳昊，Email: whdoc@ccmu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.05.019

HIV；免疫衰老；B淋巴細(xì)胞

北京市科技計(jì)劃資助(D161100000416003)；國家自然科學(xué)基金(81571973)；首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)-臨床科研合作基金(17JL20)；首都醫(yī)科大學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放研究課題(2-03-02-BJYAH2016003)；2016年度高層次留學(xué)人才回國資助(粟斌)；北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(BZ0089，BZ0373)

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