維生素D促進(jìn)干細(xì)胞分化作用的研究進(jìn)展

翟敏，劉虹麟，張文健

維生素D促進(jìn)干細(xì)胞分化作用的研究進(jìn)展

翟敏，劉虹麟，張文健

維生素 D（vitamin D，VitD）既是一種脂溶性維生素，也是一種類固醇激素，其生理作用非常廣泛，除了廣為人知的參與體內(nèi)鈣磷代謝外，VitD 也具有調(diào)節(jié)免疫力、控制細(xì)胞生長與存活、細(xì)胞分化、保護(hù) DNA 等多種作用。最近研究表明，VitD 還對干細(xì)胞的增殖和分化有重要影響，涉及干細(xì)胞類型廣泛，包括起源于各個胚層的干細(xì)胞。特別是在干細(xì)胞向神經(jīng)、成骨、造血等方向的分化。另外，VitD 對腫瘤干細(xì)胞的分化也有明顯影響，這可能對腫瘤的治療具有提示作用。本文對 VitD 在干細(xì)胞分化中的作用及其機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。

1 VitD 概述

VitD 可以從食物中攝取，也可由體內(nèi)合成。體內(nèi)由膽固醇生成的 7-脫氫膽固醇儲存于皮下，受紫外線的照射后生成開環(huán)甾體化合物，即維生素 D3（VitD3），再經(jīng)過兩次羥化后成為具有生物學(xué)活性的 VitD3[1]。第一次羥化是在肝臟中 25-羥化酶作用下轉(zhuǎn)變成 25-羥維生素 D3，第二次羥化是在腎臟中，在 1α 羥化酶作用下將 25-羥維生素 D3轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘?1,25-(OH)2D3，進(jìn)入血液循環(huán)。

進(jìn)入血液循環(huán)的 VitD 與 VitD 結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein，DBP）結(jié)合被運輸?shù)桨衅鞴?。在靶?xì)胞內(nèi)，VitD 與 VitD 受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合發(fā)揮作用。VDR 是核受體超家族中的一員，是一種 DNA 結(jié)合蛋白，與 VitD 結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因結(jié)合，從而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄[2]。VDR 存在于幾乎所有的有核細(xì)胞內(nèi)，所以 VitD 具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。

VitD 生理作用廣泛，除了調(diào)節(jié)鈣磷吸收和骨骼鈣化外，研究證明 VitD 在調(diào)節(jié)免疫力、控制細(xì)胞生長與存活、細(xì)胞分化、保護(hù) DNA 損傷等方面具有重要作用，特別是在干細(xì)胞分化方面的作用近年來備受關(guān)注[3]。

2 維生素 D 對干細(xì)胞分化的影響

2.1 對外胚層來源的干細(xì)胞分化的影響

2.1.1 對神經(jīng)干細(xì)胞分化的影響 當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥或損害時，神經(jīng)干細(xì)胞可增殖、遷移和分化成相應(yīng)的細(xì)胞來修復(fù)神經(jīng)損傷。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎和多發(fā)性硬化的實驗研究中，發(fā)現(xiàn) VitD 促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，減少了神經(jīng)功能缺損[4]。Gu 等[5]在用多發(fā)性硬化小鼠模型研究神經(jīng)干細(xì)胞對 VitD 的反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，VitD能夠促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖并抑制凋亡，其通過激活神經(jīng)干細(xì)胞，來防止和延緩多發(fā)性硬化的發(fā)展并有助于疾病恢復(fù)。de la Fuente 等[6]的研究表明，阻斷 VDR 信號將損害少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞分化及髓鞘的形成和再生。證實 VDR 信號和 VDR 激動劑具有促進(jìn)少突細(xì)胞祖細(xì)胞分化的作用。在 VitD3的刺激下，神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá) VDR 上調(diào)，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化，并且 VDR 的表達(dá)上調(diào)及神經(jīng)干細(xì)胞形態(tài)變化是 VitD3濃度依賴的。這些研究均表明，VitD3具有促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的潛能。

2.1.2 對皮膚干細(xì)胞分化的影響 早期研究發(fā)現(xiàn)[7]，VitD3及其類似物可通過直接誘導(dǎo)表皮干細(xì)胞分化來抑制其克隆生長。此外，無論是在體內(nèi)還是體外，缺乏功能性的 VDR會導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞干細(xì)胞的功能受損，從而導(dǎo)致脫發(fā)[8]。而 Oda 等[9]在研究皮膚損傷和傷口的愈合中也發(fā)現(xiàn)，VitD和鈣信號可能通過增加 β-catenin 轉(zhuǎn)錄來調(diào)控干細(xì)胞的活動從而使表皮應(yīng)對損傷。這些發(fā)現(xiàn)均表明，皮膚干細(xì)胞的分化受到 VitD 的調(diào)節(jié)。

2.2 對中胚層來源干細(xì)胞分化的影響

2.2.1 對干細(xì)胞向成骨方向分化的研究 近幾年，VitD 對干細(xì)胞向成骨方向分化的研究很受重視。VitD3可促進(jìn)人脂肪組織來源的基質(zhì)干細(xì)胞[10]、小鼠胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESCs）[11]和人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞[12-13]向成骨方向分化，VitD3還可作為一種有效的成骨細(xì)胞-骨細(xì)胞轉(zhuǎn)換的啟動子，促進(jìn)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）向成熟成骨細(xì)胞分化[14]。并且 VitD 還能夠延緩間充質(zhì)干細(xì)胞的老化過程及維持其全能性[15]。在對牙齒來源干細(xì)胞的研究上發(fā)現(xiàn)，VitD3對牙乳頭干細(xì)胞的增殖無明顯作用，但可影響牙乳頭干細(xì)胞向成骨細(xì)胞方向的分化[16]。VitD 礦化液對人牙髓干細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞分化也具有誘導(dǎo)效應(yīng)并能促進(jìn)其產(chǎn)生礦化基質(zhì)[17]。

2.2.2 對造血干細(xì)胞分化的影響 有研究認(rèn)為，骨髓前體細(xì)胞在分化的各個階段均需要啟動 VitD 依賴的基因編程[18]。大量證據(jù)表明，VitD3具有影響正常和白血病髓系細(xì)胞增殖和分化的潛力。但 VitD 對淋巴系祖細(xì)胞的影響觀點不一。一些研究表明 VitD 既抑制正常 T 細(xì)胞系和 B 細(xì)胞系的祖細(xì)胞生長，也抑制惡性 B 細(xì)胞系祖細(xì)胞生長；另一項研究則發(fā)現(xiàn)，無論是在半固體還是液體培養(yǎng)，均未觀察到 VitD 對 B 細(xì)胞系淋巴祖細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用[18]。在自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）方面，Weeres 等[19]用 IL、IL-3、 IL-7、FLT 3 配體和干細(xì)胞因子培養(yǎng)的臍血 CD34+細(xì)胞及胚肝基質(zhì)干細(xì)胞能夠分化為有功能的 NK 細(xì)胞，但經(jīng) VitD處理后發(fā)現(xiàn)，生理濃度（10 nmol/L）的 VitD3會使 NK 細(xì)胞發(fā)育受損。并且在 VitD3的影響下，NK 細(xì)胞在細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子產(chǎn)生方面的功能顯著降低，而其對成熟 NK細(xì)胞的功能無影響。另一方面，VitD3具有強(qiáng)烈誘導(dǎo)造血干細(xì)胞沿髓細(xì)胞通路分化的能力，并產(chǎn)生 CD14+細(xì)胞。表明在造血干細(xì)胞中，VitD 支持向單核細(xì)胞方向分化而不利于向 NK 細(xì)胞發(fā)展。

2.2.3 對其他中胚層干細(xì)胞分化的影響 除成骨和造血方面的研究外，VitD 對中胚層來源的多種其他干細(xì)胞均有促進(jìn)分化的作用。例如，VitD 可通過調(diào)控 STEAP4 基因刺激人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞成脂分化[20]，這可能對肥胖和代謝性疾病的預(yù)防和治療起到積極的作用。VitD 也可以促進(jìn)人胎兒胰腺祖細(xì)胞的分化成熟[21]。亦有最新研究表明，在糖尿病患者中，體外補(bǔ)充 VitD 可以改善血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖和生存能力，對糖尿病患者的內(nèi)皮和血管的損傷修復(fù)過程具有重要作用[22]。

2.3 對內(nèi)胚層來源干細(xì)胞分化的影響

有證據(jù)表明，VitD 在前列腺干細(xì)胞的調(diào)控中亦起著重要作用。Maund 等[23]用 VitD3的活性代謝形式1,25-(OH)2D3處理成人前列腺干細(xì)胞后，其細(xì)胞周期停滯，衰老，并分化為雄激素受體陽性的上皮細(xì)胞。深入研究發(fā)現(xiàn)其機(jī)制是 VitD3上調(diào)促炎細(xì)胞因子 IL-1 介導(dǎo)的。

2.4 VitD 對腫瘤干細(xì)胞分化的影響

腫瘤干細(xì)胞是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。針對腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究和治療策略的開發(fā)均受到廣泛重視。在血液腫瘤和實體腫瘤中均發(fā)現(xiàn) VitD 可以抑制腫瘤干細(xì)胞的功能。在髓系白血病的研究中發(fā)現(xiàn)，1,25-(OH)2D3及其類似物可通過抑制 IL-1β 的產(chǎn)生來抑制急性髓系白血病祖細(xì)胞的增殖，并通過 MEF2C 調(diào)控 C/EBPbeta 來誘導(dǎo)人髓系白血病細(xì)胞分化為單核細(xì)胞[24]。在實體腫瘤中，Kulbersh 等[25]發(fā)現(xiàn)，免疫抑制性的 CD34+祖細(xì)胞的數(shù)量在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）患者中增高，該細(xì)胞在1,25-(OH)2D3作用下可以分化為免疫刺激的樹突狀細(xì)胞。體內(nèi)實驗證實，經(jīng) VitD 治療后，腫瘤內(nèi) CD34+祖細(xì)胞的水平和未成熟樹突狀細(xì)胞水平下降，成熟樹突狀細(xì)胞增加，說明 VitD 增強(qiáng)了瘤內(nèi)免疫能力。So 等[26]報道，VitD 及其化合物（BXL0124）可減少乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)量，從而抑制了導(dǎo)管原位癌向浸潤性導(dǎo)管癌的進(jìn)展。并且，在其隨后的研究中證實，VitD 及其化合物是通過減少微球體形成和降低乳腺癌干細(xì)胞相關(guān)表型標(biāo)記物的表達(dá)來發(fā)揮作用的[27]。同樣在乳腺癌的研究中，Jeong 等[28]發(fā)現(xiàn) VitD 化合物能抑制乳腺腫瘤干細(xì)胞的增殖及自我更新，其與標(biāo)準(zhǔn)療法相結(jié)合，可提高抗癌活性并可能提高治療效果，進(jìn)一步支持了其在腫瘤干細(xì)胞中潛在的治療價值。Peng 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，VitD3可以抑制來自甲狀腺未分化癌細(xì)胞的腫瘤干細(xì)胞的生長，并可能有促進(jìn)甲狀腺腫瘤干細(xì)胞分化的作用。此外，VitD 的缺失和 VDR 的失活還可以促進(jìn)腸道腫瘤的發(fā)生[30]。說明VitD 作為常見的營養(yǎng)和腸細(xì)胞成熟的誘導(dǎo)劑，是體內(nèi)決定Lgr5+（腸隱窩基底柱狀細(xì)胞）干細(xì)胞功能的主要環(huán)境因素。有研究表明，VitD 不僅抑制腫瘤干細(xì)胞的生長而且抑制其轉(zhuǎn)移潛能[31]。而且?guī)缀跛械恼：蛺盒缘纳诚祦碓吹募?xì)胞均表達(dá)有功能性的 VDR，且 VitD 可不同程度地影響其增殖和遷移[32]。以上這些發(fā)現(xiàn)提示，VitD 通過抑制腫瘤干細(xì)胞增殖，促進(jìn)其分化可提高腫瘤對各種治療的反應(yīng)性，改善治療效果，在未來腫瘤的治療方面具有巨大潛力。

3 VitD 影響干細(xì)胞分化的作用機(jī)制

在 VitD 處理后可使干細(xì)胞表達(dá) VDR 顯著上調(diào)[4]。VitD 主要通過與 VDR 結(jié)合，后者入核后啟動靶基因表達(dá)而發(fā)揮作用。VDR 的靶基因很多，可通過影響組織修復(fù)和凋亡的信號調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖[5]。VitD 還可以通過 VDR-視黃醇 X 受體的異源二聚體信號來調(diào)控少突膠質(zhì)祖細(xì)胞[5]和胰腺祖細(xì)胞[21]的分化。實驗發(fā)現(xiàn)，在 VDR 高表達(dá)的活動性多發(fā)性硬化斑塊中，阻斷 VDR 信號將損害髓鞘的形成和再生，并使少突膠質(zhì)祖細(xì)胞分化受損。說明 VDR 是 VitD發(fā)揮作用的關(guān)鍵。

VDR 激活后，可通過上調(diào)核因子-κB 受體活化劑配體及骨保護(hù)素促進(jìn)干細(xì)胞成骨分化[16]。也有研究發(fā)現(xiàn)，VitD 還可以通過 Wnt 經(jīng)典途徑、Wnt5a/ROR2 軸、BMP/TGF-β/ Samd 和 ROS/ERK 信號通路等促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化[33]。此外，VitD 通過抑制 Wnt/β-catenin 通路影響乳腺腫瘤干細(xì)胞的活性[26]。

VitD 對造血干細(xì)胞的分化成熟作用復(fù)雜，其可通過激活 VDR 影響淋巴細(xì)胞的分化成熟[34]，同時，也可能存在不依賴于 VDR 的機(jī)制，如 Consolini 等[18]研究 VitD 的作用時，未檢測到惡性 B 細(xì)胞祖細(xì)胞 VDR 的表達(dá)，推測VitD 可能通過對其他關(guān)鍵的生長和分化因子受體的調(diào)控來實現(xiàn)對 B 淋巴細(xì)胞的克隆性生長的抑制作用。

此外，VitD 可通過影響炎性因子發(fā)揮作用。1,25-(OH)2D3及其類似物可通過阻斷 IL-1β 介導(dǎo)的生長刺激信號抑制急性髓系白血?。ˋML）的增殖[24]。加入 IL-1β可逆轉(zhuǎn) VitD 的生長抑制作用，表明 VitD 及其類似物通過抑制 IL-1β 的產(chǎn)生而不是通過阻斷 IL-1β 的功能發(fā)揮作用。此外，在 Ib 期臨床試驗的晚期頭頸部鱗癌患者中，研究發(fā)現(xiàn)，VitD3可減少外周血 CD34+細(xì)胞數(shù)，增加HLA-DR 表達(dá)，增加血漿中 IL-12 和 IFN-γ，提高患者外周血 T 細(xì)胞活性，從而起到其瘤內(nèi)免疫作用[25]。

4 結(jié)語

VitD 對干細(xì)胞的作用以抑制增殖和促進(jìn)分化為主，由于 VDR 的廣泛分布，決定了VitD 對各類型干細(xì)胞的分化可能均具有促進(jìn)作用。雖然其作用機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明，但 VitD 促進(jìn)干細(xì)胞分化的作用在多個方面具有潛在應(yīng)用價值，不僅可用于干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化方案的完善，以促進(jìn)干細(xì)胞移植的臨床應(yīng)用，而且因其促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞分化，有望用于腫瘤的輔助治療?？傊?，隨著 VitD 在干細(xì)胞領(lǐng)域研究的不斷深入，有望開辟 VitD 的新用途。

[1] Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, et al. Vitamin D and human health： lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev, 2008, 29(6)：726-776.

[2] Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, et al. The nuclear receptor superfamily： the second decade. Cell, 1995, 83(6)：835-839.

[3] Welsh J. Cellular and molecular effects of vitamin D on carcinogenesis. Arch Biochem Biophys, 2012, 523(1)：107-114.

[4] Shirazi HA, Rasouli J, Ciric B, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 enhances neural stem cell proliferation and oligodendrocyte differentiation. Exp Mol Pathol, 2015, 98(2)：240-245.

[5] Gu SG, Wang CJ, Zhao G, et al. Role of vitamin D in regulating the neural stem cells of mouse model with multiple sclerosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015, 19(21)：4004-4011.

[6] de la Fuente AG, Errea O, van Wijngaarden P, et al. Vitamin D receptor-retinoid X receptor heterodimer signaling regulates oligodendrocyte progenitor cell differentiation. J Cell Biol, 2015, 211(5)：975-985.

[7] Gniadecki R. Effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and its 20-epi analogues (MC 1288, MC 1301, KH 1060), on clonal keratinocyte growth： evidence for differentiation of keratinocyte stem cells and analysis of the modulatory effects of cytokines. Br J Pharmacol, 1997, 120(6)：1119-1127.

[8] Luderer HF, Demay MB. The vitamin D receptor, the skin and stem cells. J Steroid Biochem Mol Biol, 2010, 121(1-2)：314-316.

[9] Oda Y, Tu CL, Menendez A, et al. Vitamin D and calcium regulation of epidermal wound healing. J Steroid Biochem Mol Biol, 2016, 164：379-385.

[10] Zhou YS, Liu YS, Tan JG. Is 1, 25-dihydroxyvitamin D3 an ideal substitute for dexamethasone for inducing osteogenic differentiation of human adipose tissue-derived stromal cells in vitro? Chin Med J (Engl), 2006, 119(15)：1278-1286.

[11] Sun YD, Yang XY, Li FT, et al. Study on differentiation of embryonic stem cells into osteoblast in vitro inducing by 1,25(OH)2VD3. Chin J Reconstr Surg, 2008, 22(9)：1117-1120. (in Chinese)孫亞東, 楊學(xué)義, 李鋒濤, 等. 1,25(OH)2VD3誘導(dǎo)小鼠胚胎干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的研究. 中國修復(fù)重建外科雜志, 2008, 22(9)：1117-1120.

[12] Fromigué O, Marie PJ, Lomri A. Differential effects of transforming growth factor beta2, dexamethasone and 1,25-dihydroxyvitamin D on human bone marrow stromal cells. Cytokine, 1997, 9(8)：613-623.

[13] Curtis KM, Aenlle KK, Frisch RN, et al. TAp63γ and ΔNp63β promote osteoblastic differentiation of human mesenchymal stem cells：regulation by vitamin D3 Metabolites. PLoS One, 2015, 10(4)：e0123642.

[14] Kato H, Ochiai-Shino H, Onodera S, et al. Promoting effect of 1,25(OH)2 vitamin D3 in osteogenic differentiation from induced pluripotent stem cells to osteocyte-like cells. Open Biol, 2015, 5(2)：140201.

[15] Klotz B, Mentrup B, Regensburger M, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 treatment delays cellular aging in human mesenchymal stem cells while maintaining their multipotent capacity. PLoS One, 2012, 7(1)：e29959.

[16] Li CC, Sun LL, Jiang ZM, et al. Functional roles of 1,25(OH)2D3 in osteogenic differentiation of the dental papilla stem cells. Tianjin Med J, 2014, 42(5)：421-423. (in Chinese)李長春, 孫蓮蓮, 姜忠敏, 等. 1,25(OH)2D3在牙乳頭干細(xì)胞成骨分化中的作用. 天津醫(yī)藥, 2014, 42(5)：421-423.

[17] Qiao J, Zhang ZT, Xu JJ. Effect of 1,25(OH) 2, vitamin D3 medium on inducing osteo-differentiation of dental pulp stem cells. Beijing J Stomatology, 2011, 19(2)：78-81. (in Chinese)喬佳, 張振庭, 徐駿疾. 1,25(OH)2維生素D3礦化液對人牙髓干細(xì)胞成骨方向誘導(dǎo)作用的研究. 北京口腔醫(yī)學(xué), 2011, 19(2)：78-81.

[18] Consolini R, Pala S, Legitimo A, et al. Effects of vitamin D on the growth of normal and malignant B-cell progenitors. Clin Exp Immunol, 2001, 126(2)：214-219.

[19] Weeres MA, Robien K, Ahn YO, et al. The effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on in vitro human NK cell development from hematopoietic stem cells. J Immunol, 2014, 193(7)：3456-3462.

[20] Narvaez CJ, Simmons KM, Brunton J, et al. Induction of STEAP4 correlates with 1,25-dihydroxyvitamin D3 stimulation of adipogenesis in mesenchymal progenitor cells derived from human adipose tissue. J Cell Physiol, 2013, 228(10)：2024-2036.

[21] Ng KY, Ma MT, Leung KK, et al. Vitamin D and vitamin A receptor expression and the proliferative effects of ligand activation of these receptors on the development of pancreatic progenitor cells derived from human fetal pancreas. Stem Cell Rev, 2011, 7(1)：53-63.

[22] Hammer Y, Soudry A, Levi A, et al. Effect of vitamin D on endothelial progenitor cells function. PLoS One, 2017, 12(5)：e0178057.

[23] Maund SL, Barclay WW, Hover LD, et al. Interleukin-1α mediates the antiproliferative effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in prostate progenitor/stem cells. Cancer Res, 2011, 71(15)：5276-5286.

[24] Peleg S, Qiu H, Reddy S, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and its analogues inhibit acute myelogenous leukemia progenitor proliferation by suppressing interleukin-1beta production. J Clin Invest, 1997, 100(7)：1716-1724.

[25] Kulbersh JS, Day TA, Gillespie MB, et al. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin D(3) to skew intratumoral levels of immune inhibitory CD34(+) progenitor cells into dendritic cells. Otolaryngol Head Neck Surg, 2009, 140(2)：235-240.

[26] So JY, Lee HJ, Smolarek AK, et al. A novel Gemini vitamin D analog represses the expression of a stem cell marker CD44 in breast cancer. Mol Pharmacol, 2011, 79(3)：360-367.

[27] Wahler J, So JY, Cheng LC, et al. Vitamin D compounds reduce mammosphere formation and decrease expression of putative stem cell markers in breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol, 2015, 148：148-155.

[28] Jeong Y, Swami S, Krishnan AV, et al. Inhibition of mouse breast tumor-initiating cells by calcitriol and dietary vitamin D. Mol Cancer Ther, 2015, 14(8)：1951-1961.

[29] Peng W, Wang K, Zheng R, et al. 1,25 dihydroxyvitamin D3 inhibits the proliferation of thyroid cancer stem-like cells via cell cycle arrest. Endocr Res, 2016, 41(2)：71-80.

[30] Peregrina K, Houston M, Daroqui C, et al. Vitamin D is a determinant of mouse intestinal Lgr5 stem cell functions. Carcinogenesis, 2015, 36(1)：25-31.

[31] Lungchukiet P, Sun Y, Kasiappan R, et al. Suppression of epithelial ovarian cancer invasion into the omentum by 1α,25-dihydroxyvitamin D3 and its receptor. J Steroid Biochem Mol Biol, 2015, 148：138-147.

[32] Ahmed AI, Daniel P, Ewa S, et al. Vitamin D3 stimulates embryonic stem cells but inhibits migration and growth of ovarian cancer and teratocarcinoma cell lines. J Ovarian Res, 2016, 9：26.

[33] Zhang Y, Li XL, Zhang Y. Research progress on molecular regulatory effects of vitamin D on osteogenic differentiation of bone marrow stromal cells. Chin Pharmacol Bull, 2016, 32(10)：1337-1340. (in Chinese)張堯, 李曉莉, 張巖. 維生素D對骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的分子調(diào)控研究進(jìn)展. 中國藥理學(xué)通報, 2016, 32(10)：1337-1340.

[34] Legitimo A, Consolini R, Di Stefano R, et al. Evaluation of the immunomodulatory mechanisms of photochemotherapy in transplantation. Transplant Proc, 2001, 33(3)：2266-2268.

第八屆中國醫(yī)藥生物技術(shù)論壇在青島隆重開幕

2017年10月19日，第八屆中國醫(yī)藥生物技術(shù)論壇在青島香格里拉大酒店隆重召開。中國科學(xué)院院士、腫瘤治療及腫瘤免疫學(xué)家、中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會理事長魏于全致開幕辭，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會副理事長李少麗主持。中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會名譽(yù)理事長、衛(wèi)生部原副部長彭玉，2001年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎獲得者、英國癌癥研究中心首席科學(xué)家蒂姆·亨特（Tim Hunt）爵士，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會再生醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會主任委員、中國科學(xué)院院士、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究員吳祖澤，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會單克隆抗體專業(yè)委員會主任委員、中國工程院院士、空軍軍醫(yī)大學(xué)教授陳志南，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會生物醫(yī)學(xué)信息技術(shù)分會主任委員、中國科學(xué)院院士、清華大學(xué)生命科學(xué)院教授王志新，青島市政府黨組成員、紅島經(jīng)濟(jì)區(qū)工委書記、高新區(qū)工委書記王作安，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會顧問、原中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會副理事長肖梓仁，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會顧問、原中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會副理事長劉海林，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會副理事長、生物芯片上海國家工程研究中心主任郜恒駿，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會副理事長單位、北京源德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司總經(jīng)理畢曉瓊，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會常務(wù)理事單位，青島奧克生物開發(fā)有限公司董事長黃玉香等嘉賓以及來自全國醫(yī)療醫(yī)藥企業(yè)代表、科研機(jī)構(gòu)代表、協(xié)會各分會代表、投資機(jī)構(gòu)、技術(shù)團(tuán)隊、創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊和媒體代表等出席論壇。

在論壇開幕式上，協(xié)會理事長魏于全院士簽發(fā)了《細(xì)胞庫質(zhì)量管理規(guī)范》，該規(guī)范的發(fā)布適應(yīng)我國干細(xì)胞、免疫細(xì)胞存儲產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要，能夠起到加強(qiáng)細(xì)胞庫質(zhì)量管理、促進(jìn)行業(yè)自律的作用。協(xié)會吳朝暉秘書長宣布了中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會企業(yè)信用等級評價結(jié)果，首批有4家會員單位獲A級以上證書。

本次大會主論壇特別邀請到2001年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主、英國生物化學(xué)家蒂姆·亨特爵士，他向與會嘉賓分享了有關(guān)細(xì)胞周期調(diào)控的內(nèi)容，國內(nèi)三位業(yè)內(nèi)知名專家魏于全院士、陳志南院士、王志新院士分別就中國創(chuàng)新藥物研發(fā)、精準(zhǔn)醫(yī)療等主題做了精彩報告。

本屆論壇為期3天，緊密圍繞“前沿、精準(zhǔn)、轉(zhuǎn)化、共贏”主題，通過舉辦20多個專業(yè)分論壇、邀請近百名專家授課、推介7個醫(yī)藥生物技術(shù)項目、展示數(shù)十家醫(yī)藥生物技術(shù)公司等方式，搭建醫(yī)療醫(yī)藥領(lǐng)域國內(nèi)外最新科技成果展示平臺、國家最新政策發(fā)布與解讀平臺、青年工作者學(xué)習(xí)與交流平臺、產(chǎn)學(xué)研交流合作平臺以及投融資平臺；促進(jìn)國際交流與人才培養(yǎng)、促進(jìn)技術(shù)傳播和成果轉(zhuǎn)化、促進(jìn)地方產(chǎn)業(yè)進(jìn)步和技術(shù)升級、促進(jìn)行業(yè)規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。同時，本屆論壇將積極推動我國醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域的政策完善和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，加速生物技術(shù)研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展步伐，及時、全面反映我國醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域的最新研發(fā)成果和最新行業(yè)動態(tài)，共啟中國醫(yī)藥生物技術(shù)的無限未來。

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.06.011

國家自然科學(xué)基金（81370873、81302334）

100029 北京，中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所

張文健，Email：zwj-72@163.com

2017-09-13