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    重癥肌無力的相關(guān)抗體及中醫(yī)藥干預(yù)研究進展

    2017-01-13 10:21:45,,,,
    關(guān)鍵詞:中醫(yī)藥血清

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    ·綜述與進展·

    重癥肌無力的相關(guān)抗體及中醫(yī)藥干預(yù)研究進展

    王娟1,頊寶玉1,陳樂君1,劉晴2,袁慧1

    重癥肌無力(MG)是一種由自身抗體介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴和補體參與的自身免疫性疾病,深入了解MG相關(guān)抗體及T輔助細(xì)胞、細(xì)胞因子的紊亂狀態(tài),可以進一步指導(dǎo)MG的免疫治療;探究中醫(yī)藥對MG免疫紊亂狀態(tài)的干預(yù)及作用機制,可以為MG的治療提供新思路。

    重癥肌無力;自身抗體;細(xì)胞免疫;中醫(yī)藥干預(yù);乙酰膽堿受體

    重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種主要由乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補體參與的獲得性自身免疫性疾病,主要累及神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular junction,NMJ)突觸后膜,引起NMJ傳遞障礙,表現(xiàn)為骨骼肌收縮無力、易疲勞,活動后加重,休息和應(yīng)用膽堿酯酶(AChE)抑制劑后緩解。隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展,對MG相關(guān)抗體及誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生免疫機制的研究日趨完善,治療也更具有針對性,尤其是中醫(yī)藥的干預(yù)治療。

    1 MG相關(guān)抗體

    1.1 AChR抗體 隨著抗體檢測技術(shù)的建立和完善[1],人們研究發(fā)現(xiàn)[2]:MG病人血清中AChR抗體滴度升高(50%~60%的單純眼肌型MG病人及85%~90%的全身型MG病人均可在血中檢測到AChR抗體[3]),血清AChR抗體滴度的升高與肌無力癥狀有直接因果關(guān)系;AChR抗體多聚集在NMJ突觸后膜的AChR。說明MG主要由于AChR抗體引發(fā)的NMJ乙酰膽堿與AChR結(jié)合環(huán)節(jié)發(fā)生病變。

    1.2 Agrin-MuSK系統(tǒng)相關(guān)抗體 生理狀態(tài)下,在NMJ形成前,AChRβ亞基與Rapsyn以1∶1自發(fā)相連,成簇散布于肌細(xì)胞膜表面[4]。當(dāng)軸突釋放神經(jīng)源性信號分子Agrin,并與其受體LRP4結(jié)合[5],激活突觸后膜的MuSK,通過連接蛋白RATL與Rapsyn相連結(jié),將AChR聚集在NMJ局部,充分與突觸間隙乙酰膽堿結(jié)合[4]。

    1.2.1 MuSK抗體 MuSK是一種表達于突觸后膜的跨膜蛋白,在促進突觸成熟、維持NMJ正常結(jié)構(gòu)和AChR聚集中具有重要作用。研究表明[5],在部分AChR抗體陰性的全身型MG病人血清中可檢測到MuSK抗體,致敏MuSK或被動轉(zhuǎn)移MuSK抗體均可建立MG動物模型。說明MG發(fā)病可能與MuSK抗體和突觸后膜的MuSK結(jié)合有關(guān)。

    1.2.2 LRP4抗體 LRP4位于突觸后膜,屬于低密度脂蛋白受體家族,在NMJ形成及AChR聚集等方面起重要作用[5]。部分AChR抗體和MuSK抗體均陰性(dSN-MG)的病人可檢測到LRP4抗體,李媛等[6]研究顯示LRP4抗體陽性檢出率為1.7%,且為dSN-MG病人,此抗體可作為dSN-MG病人新的診斷標(biāo)志物。

    MG病人中仍存在上述抗體均陰性者,可能存在Agrin抗體及某些神經(jīng)肌肉接頭未知抗原的其他抗體,或因抗體水平和(或)親和力過低而無法被現(xiàn)有技術(shù)手段檢測到[3]。

    1.3 AChE抗體 AChE主要存在于NMJ突觸間隙,通過快速水解乙酰膽堿終止NMJ興奮傳遞。王巍煒等[7]對85例MG病人的抗體檢測中,AChE抗體的陽性率為20.2%,AChE抗體陽性的病人中對新斯的明試驗反應(yīng)陰性者14例,且溴吡斯的明對其治療效果差。

    1.4 橫紋肌抗體 橫紋肌收縮依賴于肌細(xì)胞的收縮成分(粗細(xì)肌絲及titin蛋白等)及肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度(肌質(zhì)網(wǎng)表面的RyR及鈣泵的調(diào)節(jié)等)[4]。MG病人血清中可檢測到與橫紋肌收縮相關(guān)的抗體,包括titin抗體和RyR抗體等。研究表明[7],titin抗體和RyR抗體在伴有胸腺瘤、病情較重的晚發(fā)型MG或?qū)ΤR?guī)治療不敏感的MG病人陽性率較高。titin抗體和RyR抗體可以作為MG病人提示和篩查胸腺瘤的標(biāo)志物。 陳向軍等[8]、閻志慧等[9]分別對MGT病人進行titin抗體、RyR抗體檢測,結(jié)果顯示:titin抗體及RyR診斷MGT的敏感性低于胸腺CT/MR,但特異性高于胸腺CT/MR (P<0.05)。

    2 特異性免疫應(yīng)答

    AChR抗體是MG主要致病抗體,大多數(shù)MG病人血清中AChR抗體滴度均升高。AChR抗體的產(chǎn)生主要依賴于自身AChR抗原的刺激,樹突狀細(xì)胞對AChR抗原提呈作用,CD4+T細(xì)胞的輔助作用及各種細(xì)胞因子的激活或抑制作用。

    2.1 AChR抗原及抗原提呈 AChR是MG的主要抗原,研究表明,MG病人胸腺肌樣上皮細(xì)胞有AChR蛋白的表達,其mRNA序列與NMJ突觸后膜AChR蛋白的mRNA序列完全一致[10],針對胸腺AChR產(chǎn)生的抗體可與NMJ處AchR發(fā)生交叉反應(yīng),導(dǎo)致傳遞功能障礙。MG病人胸腺樹突狀細(xì)胞數(shù)量明顯增加[11],AChR抗原可能依賴樹突狀細(xì)胞提呈給T細(xì)胞。

    2.2 CD4+T輔助細(xì)胞 致病性抗體的產(chǎn)生有賴于CD4+T的活化及細(xì)胞因子對特異性B細(xì)胞的激活作用。目前確定的CD4+T細(xì)胞亞群主要包括Th1、Th2、Th17、濾泡輔助性T(Tfh)細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg) 等。

    2.2.1 Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞及細(xì)胞因子 Th1相關(guān)細(xì)胞因子為白細(xì)胞介素(IL)-2、γ干擾素(IFN-γ)、IL-12、腫瘤壞死因子(TNF-α),啟動細(xì)胞免疫;Th2相關(guān)細(xì)胞因子為IL-4、IL-10、IL-13,輔助B細(xì)胞的增殖分化及抗體的產(chǎn)生[12]。Th1、Th2分泌細(xì)胞因子的作用相互疊加、協(xié)同或者拮抗,激活Th1、Th2細(xì)胞,誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生。研究表明[13]:MG病人胸腺IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ分泌細(xì)胞數(shù)均增高,外周血IL-10、IFN-γ分泌細(xì)胞數(shù)增高。AChR抗體陽性組MG病人外周血IFN-γ、IL-10分泌細(xì)胞數(shù)量明顯高于AChR抗體陰性組(P<0.01);AChR抗體陰性組均高于OND組(P<0.05);胸腺切除術(shù)后該類細(xì)胞變化不明顯[14]。

    2.2.2 Th17細(xì)胞及細(xì)胞因子 Th17細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子IL-17,其具有促進細(xì)胞增生分化、招募中性粒細(xì)胞及免疫調(diào)節(jié)等重要作用[15]。張曉燕等[16]研究顯示:MG病人外周血Th17細(xì)胞比例、RORγtmRNA表達及血清中IL-17水平均較健康對照者顯著增高,且Th17細(xì)胞比例與病人血清中AChR抗體滴度呈正相關(guān)。2.2.3 Tfh細(xì)胞及細(xì)胞因子 Tfh細(xì)胞主要分泌IL-21,輔助B細(xì)胞在胸腺中形成異位生發(fā)中心,促進自身抗體產(chǎn)生[15]。研究結(jié)果顯示:MG病人增生的胸腺中Tfh細(xì)胞比例、Bcl-6和IL-21表達水平較健康對照組和單純胸腺瘤組增高,且胸腺中Tfh細(xì)胞比例與病人疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。

    2.2.4 Treg細(xì)胞及細(xì)胞因子 Treg細(xì)胞主要分泌抑制性細(xì)胞因子IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β),表達共刺激因子CTLA4,通過細(xì)胞接觸機制和細(xì)胞因子機制發(fā)揮抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的作用[18]。李翔等[19]研究結(jié)果顯示:MG病人外周血CD4+CD25+細(xì)胞數(shù)與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但經(jīng)免疫抑制劑治療后,細(xì)胞百分率變化與病情評分的變化呈負(fù)相關(guān)。

    3 中西醫(yī)結(jié)合治療

    中醫(yī)學(xué)對MG的治療已有較完備的理法方藥,臨床療效肯定。應(yīng)用免疫學(xué)指標(biāo)探究中醫(yī)藥治療MG的免疫調(diào)控機制,可以更好地指導(dǎo)臨床治療。

    3.1 單純中醫(yī)藥治療MG 中醫(yī)藥治療可以改善MG病人臨床癥狀,降低血清中AChR抗體滴度??训萚20]、劉晴[21]在復(fù)肌寧方治療眼肌型MG研究中發(fā)現(xiàn),治療后病人的眼裂、復(fù)視、眼球活動情況均有明顯改善(P<0.05),血清中AChR抗體滴度水平均降低(P<0.05)。劉萍等[22]應(yīng)用黃芪復(fù)方中藥、李順民[23]應(yīng)用強肌健力膠囊治療MG,研究顯示臨床癥狀均有明顯改善,血清AChR抗體水平顯著性下降(P<0.01)。但單純中藥治療是否能取得與西藥相當(dāng)?shù)寞熜Ъ邦A(yù)后,尚需進一步研究。如王俊玲等[24]在扶正強筋片組與潑尼松+溴吡斯的明對比研究中,發(fā)現(xiàn)西藥組的起效時間快,期望觀察終點有效率高于中藥組(P<0.05)。

    3.2 中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢 中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥組能提高MG病人的治愈率,降低血清AChRAb滴度;且隨訪中,中西藥組能顯著降低MG病人的復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率。魏佳軍等[25-26]研究結(jié)果表明:中西藥(中藥為扶正強筋片)的痊愈及基本痊愈率明顯高于西藥組(P<0.05),復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率、血清中AChR-ab均值均低于西藥組(P<0.05)。

    中西醫(yī)結(jié)合不僅體現(xiàn)在常規(guī)治療方面,可以減少危象發(fā)生例數(shù)。吳相春等[27]比較西藥組與中西藥(中藥為重肌靈沖劑)組的復(fù)發(fā)例數(shù)、發(fā)生肌無力危象的例數(shù)、藥物的不良反應(yīng),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。王繼勇等[28]在回顧性分析44例行胸腺擴大切除術(shù)MG病人資料時發(fā)現(xiàn),術(shù)后MG危象總發(fā)生率為6.82%,低于國內(nèi)外同期水平。

    3.3 中醫(yī)藥治療的免疫調(diào)控機制 中藥復(fù)方可以通過免疫調(diào)節(jié)作用,減少抗體產(chǎn)生,緩解MG病人的臨床癥狀。頊寶玉[29]、卡佳等[20]應(yīng)用復(fù)肌寧方治療眼肌型MG研究中,發(fā)現(xiàn)治療后血清中CD4+/CD8+比值降低(P<0.05),Th1、Th2有下降的趨勢(P>0.05)。黃芪復(fù)方中藥可以降低血清CD4+T、CD4+/CD8+比值及IFN-γ、淋巴細(xì)胞mRNA表達水平(P<0.05),而CD8+T、C3、C4水平明顯增加(P<0.05)[30-31]。吳以嶺等[32]研究表明,重肌靈片治療MG后,血清CD4+T細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+、IFN-γ、IL-4均明顯下降,與潑尼松組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

    3.4 中醫(yī)藥治療對EAMG動物NMJ的影響 李順民[33]研究發(fā)現(xiàn)強肌健力膠囊能加速煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)摻入膈肌細(xì)胞表面速度和減慢受體降解。劉東輝等[34]實驗結(jié)果表明:強肌健力口服液能顯著增加引起家兔垂頭的三碘季銨酚含量,對三碘季銨酚的肌松反應(yīng)有拮抗作用。

    3.5 中西藥的相互影響 中西醫(yī)結(jié)合治療顯現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢,但具體作用機制,尚不明確。熊文生等[35]研究表明:強肌健力膠囊能明顯提高MG病人外周血白細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體(GCR)含量,降低AChE的活性,可提高糖皮質(zhì)激素和膽堿酯酶抑制劑的敏感性?;蛟S中醫(yī)藥正是通過干預(yù)西藥作用靶點的活性,增強機體對西藥治療的反應(yīng)性,提高臨床療效。

    4 小 結(jié)

    MG是目前抗原抗體相對比較明確的自身免疫性疾病之一,探究MG相關(guān)抗體及MG病情變化過程中細(xì)胞因子的此消彼長紊亂狀態(tài),為MG免疫治療提供更為精準(zhǔn)的靶點,中醫(yī)藥在免疫調(diào)節(jié)方面顯示出獨特的優(yōu)勢,為MG治療提供新的思路,可能也將是MG治療的重要突破口。

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    (本文編輯郭懷印)

    1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院(北京 100091);2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院

    頊寶玉,E-mai:gemini7965@163.com

    信息:王娟,頊寶玉,陳樂君,等.重癥肌無力的相關(guān)抗體及中醫(yī)藥干預(yù)研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2017,15(16):1979-1982.

    R746.1 R259

    :Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2017.16.008

    :1672-1349(2017)16-1979-04

    2017-03-26)

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