苯二氮?類藥物臨床使用專家共識

劉鐵橋，司天梅，張朝輝，賈福軍，郭萬軍，王高華，王傳躍，牛雅娟，劉鐵榜，向小軍，趙 敏0

（1. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙市410011；2. 北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京市100191；3. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，新鄉(xiāng)市453002；4. 廣東省人民醫(yī)院，廣州市510030；5. 四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都市610041；6. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢市430060；7. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088；8. 北京回龍觀醫(yī)院，北京市；9. 深圳市精神衛(wèi)生中心，深圳市518020；10. 上海精神衛(wèi)生中心，上海市200030）

苯二氮?類藥物臨床使用專家共識

劉鐵橋1*，司天梅2，張朝輝3，賈福軍4，郭萬軍5，王高華6，王傳躍7，牛雅娟8，劉鐵榜9，向小軍1，趙 敏10

（1. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙市410011；2. 北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京市100191；3. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，新鄉(xiāng)市453002；4. 廣東省人民醫(yī)院，廣州市510030；5. 四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都市610041；6. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢市430060；7. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088；8. 北京回龍觀醫(yī)院，北京市；9. 深圳市精神衛(wèi)生中心，深圳市518020；10. 上海精神衛(wèi)生中心，上海市200030）

苯二氮?類藥物；適應(yīng)證；禁忌證；耐受性；濫用

編者按：為了規(guī)范臨床醫(yī)生，尤其是精神科及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生合理使用苯二氮?類(BZDs)藥物，中國藥物濫用防治協(xié)會組織專家，廣泛收集國內(nèi)外資料，基于臨床證據(jù)與實踐經(jīng)驗，編寫了“苯二氮?類藥物臨床使用專家共識”，希望能給同行在臨床使用BZDs時提供參考。本雜志將分期向廣大讀者介紹：BZDs使用的歷史與現(xiàn)狀，存在的問題與對策；藥理學(xué)特征；臨床應(yīng)用的適應(yīng)證和使用方法；特殊人群使用的注意事項；不良反應(yīng)及處理及如何合理使用及預(yù)防依賴的發(fā)生。

前言

自1960年世界上第一個苯二氮?類藥物(BZDs)氯氮?（利眠寧）上市以來，BZDs的臨床使用已有半個多世紀。時至今日，盡管已有某些與BZDs治療效應(yīng)相似的藥物，如非苯二氮?類催眠藥，新一代的抗抑郁、抗焦慮藥物等。但BZDs以其起效快、療效肯定、相對安全等優(yōu)勢而仍廣泛應(yīng)用于臨床各科，且具有不可替代的地位。然而，調(diào)研卻發(fā)現(xiàn)，尚有不少同行對BZDs的藥理特性、藥物選擇、使用方法、合理使用的理念、濫用與依賴的防治等仍缺乏系統(tǒng)的了解，以至于在臨床實踐中存在該使用時不敢使用、不合理使用經(jīng)常出現(xiàn)等問題。有鑒于此，中國藥物濫用防治協(xié)會組織專家，廣泛收集國內(nèi)外資料，基于臨床證據(jù)與實踐經(jīng)驗，編寫了此專家共識，希望能給同行在臨床使用BZDs時提供參考。

1 苯二氮?類藥物使用的歷史與現(xiàn)狀

世界上第一個苯二氮?類藥物（BZDs）氯氮?（利眠寧）由Hoffmann-La Roche制藥公司于1960年在全球范圍引入臨床。其后，由該公司開發(fā)的第二個BZDs地西泮（安定）在1963年上市，并且一度成為該公司最具商業(yè)價值的兩種藥物。BZDs的出現(xiàn)，使巴比妥類藥物的處方量銳減。至1977年，BZDs成為全球處方量最多的藥物。

BZDs的臨床使用已有半個多世紀，對此類藥物的療效和安全性問題已經(jīng)積累了相當多的經(jīng)驗。國外資料顯示，盡管目前知道一些抗抑郁藥有良好的抗焦慮特性，但作為短期緩解焦慮的藥物，BZDs的處方量并沒有明顯減少。

國內(nèi)尚缺乏BZDs使用現(xiàn)狀的大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。閣媛媛等（1997）報道，國內(nèi)1990年代四所大型綜合醫(yī)院門診BZDs的處方量約占總處方數(shù)量的1.32%～7%。最近的一些調(diào)查發(fā)現(xiàn)，綜合醫(yī)院門診患者中BZDs的處方比例基本維持穩(wěn)定。對近十年有關(guān)針對精神病專科醫(yī)院門診和住院患者BZDs使用狀況的調(diào)查資料發(fā)現(xiàn)：門診全部患者BZDs的使用率為17.8%～48.8%；門診以失眠為主訴患者BZDs使用率為83.1%～91.8 %。全部住院患者中BZDs的使用率為11.3%～68.1%；在使用時間上，相當比例的患者使用時間超過4周。遺憾的是，很少有關(guān)于BZDs使用者不良后果的、具有說服力的專門研究。

上述資料提示，近十年來，BZDs仍然是臨床使用最廣泛的藥物之一。是焦慮、失眠、癲癇、酒依賴戒斷等患者的主要治療藥物，也是某些軀體疾病和重性精神疾病患者改善失眠、焦慮、激越等癥狀的重要輔助用藥。

2 醫(yī)學(xué)使用

BZDs通過加強γ-氨基丁酸（γ-GABA）對GABAA受體的作用，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥（抗癲癇）以及肌肉松弛等作用。一些短效BZDs在高劑量時可引起順行性遺忘和分離（dissociation）狀態(tài)。BZDs因起效快，療效確實，短期使用耐受性好及相對安全等特征而廣泛應(yīng)用于臨床，其適應(yīng)證主要包括焦慮、失眠、激越、癲癇、肌肉痙攣、酒精戒斷的治療以及外科手術(shù)前的輔助用藥。BZDs大多口服給藥，必要時也可靜脈、肌內(nèi)或直腸給藥。BZDs分為短效、中效以及長效三類。短、中效類藥物多用于治療失眠，而長效類藥物更多地用于焦慮障礙和酒依賴的戒斷。

隨著使用時間的延長，目前對BZDs的不良反應(yīng)也有更為全面的認識?？傮w上講，短期使用耐受性好，安全有效。而長期使用則由于存在心理和生理的不良反應(yīng)、耐受性增加、有效性降低，以及依賴和撤藥（戒斷）癥狀等而存在爭議。這些不良反應(yīng)的存在，也限制了BZDs的長期使用。老年人使用BZDs的短期和長期不良反應(yīng)的風(fēng)險會增加，使用時更應(yīng)謹慎。妊娠期婦女使用BZDs的安全性存在爭議，使用時需要仔細的權(quán)衡利弊。BZDs過量服用可導(dǎo)致危險的深昏迷，但其毒性遠低于巴比妥類藥物，單獨使用很少導(dǎo)致死亡，但如與乙醇、鴉片等其他中樞神經(jīng)抑制劑同用，則毒性和致死的可能性會增加。

3 濫用

BZDs濫用以及與其他合法或非法類藥物（物質(zhì)）合并使用常見。濫用者主要為多藥濫用者及問題性藥物使用者，有時也被當作娛樂性使用或用于犯罪目的。多藥濫用者如同時合用BZDs和/或重度酒精使用會增加其死亡風(fēng)險。在藥物濫用者中，對BZDs的依賴性和耐受性（通常伴有使用劑量的增加）可以快速形成，連續(xù)使用三周后即有可能出現(xiàn)撤藥綜合征。長期使用有可能引起軀體和心理依賴以及嚴重的撤藥（戒斷）癥狀。BZDs濫用包括從偶爾的大劑量使用到慢性、強迫性的大劑量使用。BZDs依賴一旦形成，應(yīng)對患者實施嚴格的計劃撤藥方案。

4 法律列管狀況

由于BZDs具有濫用和成癮的潛在風(fēng)險，國際上對此類藥品均實行了管控，只是不同國家對某些藥物的管制等級有一定差別。在國際上，除氟硝西泮被列入1971年精神藥物公約里的III類管制藥品外，其他均被國際麻醉藥管制局（INCB）2003年列為IV類管制藥品（指醫(yī)療使用較廣泛，依賴性相對較低的藥物）。在美國，BZDs在聯(lián)邦物質(zhì)管制法（Controlled Substances Act）中屬于IV類管制藥物，其中某些州對氟硝西泮、替馬西泮實行了較嚴格的管制。在加拿大，所有的BZDs在藥品和物質(zhì)管制法（Controlled Drugs and Substances Act）中屬于IV類管制藥品。在英國，2009年將BZDs歸為4類管制藥物，但氟硝西泮、替馬西泮和咪達唑侖屬于3類管制藥品。

我國于2005年11月1日起開始施行《麻醉藥品和精神藥品管理條例》。2013年中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）將三唑侖列為第一類精神藥品目錄，其他BZDs列入第二類精神藥品目錄，并對此類藥物的實驗研究、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、儲存、運輸、審批和監(jiān)管及法律責(zé)任均提出了具體的規(guī)定。

5 問題與對策

就像其他某些藥物一樣，BZDs同樣具有兩面性：在造福廣大患者的同時，由于藥物本身的藥理特征及醫(yī)師/患者的不規(guī)范使用等原因，也給部分患者帶來了一些繼發(fā)性的傷害，尤其是服用這類藥物導(dǎo)致的依賴或成癮現(xiàn)象時有發(fā)生。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分普通人群和醫(yī)務(wù)人員對此類藥物的認識存在兩種極端的理解，一種是談藥色變，視BZDs為洪水猛獸，將其與“安眠藥”“成癮藥”甚至“毒品”等同而不敢使用；相反的情況是，部分使用者或處方醫(yī)師對藥物的藥理特性理解不透，對藥物潛在的不良反應(yīng)認識不足，不能合理規(guī)范地使用，從而導(dǎo)致濫用、依賴等不良后果的出現(xiàn)。因此，為了盡可能使BZDs發(fā)揮安全有效的治療效應(yīng)，使真正需要使用的患者得到及時合理的處方，同時又能盡可能的避免或減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，制定一個科學(xué)的使用原則就很有必要。

總體上講，如能做到以下幾條，則有望達到上述目的：

5.1 評估是否有確需使用BZDs的適應(yīng)證

處方前要仔細評估患者是否有確需使用BZDs的適應(yīng)證。一般來講，以下情況是使用BZDs的適應(yīng)證：嚴重焦慮、失眠、急性躁狂、激越狀態(tài)、酒精戒斷以及靜坐不能等。

5.2 評估是否有使用BZDs的禁忌證

睡眠呼吸暫停、重癥肌無力或過敏患者禁用。有呼吸功能不全、嚴重軀體疾?。ǜ文I功能損害）、既往有酒精和/或非法物質(zhì)使用者、懷孕期或哺乳期女性、明顯認知功能損害等要謹慎使用。

5.3 將BZDs的短期治療作為長期治療計劃的一部分

一般來講，BZDs大多在疾病急性治療期間做短期使用。較長期的使用主要針對那些對其他藥物或心理治療無效或不適用的患者。因此，對需要長期藥物治療的患者，在制定綜合性的長期治療計劃時，要考慮到能替代BZDs的可能方案（包括非藥物治療手段）及BZDs的撤藥計劃。一般來講，BZDs不能突然停藥。

5.4 知情告知

用藥前要向患者（必要時包括照料者）解釋藥物的性質(zhì)、治療程序、服藥注意事項及可能的風(fēng)險，以便及時發(fā)現(xiàn)和處理。具體內(nèi)容包括：①使用BZDs治療的目的；②服藥的劑量和療程，并作好記錄；③可能的不良反應(yīng)：包括過度鎮(zhèn)靜、認知損害、耐受性、依賴、撤藥癥狀、共濟失調(diào)、跌倒、運動反應(yīng)性和協(xié)調(diào)性減退（駕駛交通工具和操作機器時特別要小心）等；④BZDs與酒精、阿片等中樞神經(jīng)抑制劑合并使用時危險性會增加；⑤少數(shù)個體會出現(xiàn)脫抑制反應(yīng)和攻擊行為等；⑥當考慮長期使用BZDs時，應(yīng)給正式的知情同意并備案。值得注意的是，臨床上廣泛使用BZDs來處理的某些臨床問題（如激越狀態(tài)、藥源性靜坐不能、緊張癥等）并不是藥品說明書上的適應(yīng)證，對這種超標（out label）使用現(xiàn)狀，國內(nèi)尚無統(tǒng)一的使用指南與共識，如要使用，有必要提供知情同意。

5.5 合理、規(guī)范使用藥物

如果個體確有使用BZDs的適應(yīng)證且無禁忌證，則應(yīng)根據(jù)患者疾病特點、軀體狀況等來選擇合適藥物的最低有效劑量開始治療，規(guī)范治療療程。一般不主張幾種BZDs合用，如要使用，需要有足夠的理由。資料顯示，確實有小數(shù)患者，如嚴重GAD患者，能從長期的BZDs治療中獲益且不會逐漸增加藥物劑量，這部分患者也沒有其他治療證明比BZDs治療更有效。對這部分患者，應(yīng)作為特例對待。

5.6 動態(tài)評估療效和不良反應(yīng)

由于藥物種類、給藥方法、劑量、療程和個體差異是BZDs 不良反應(yīng)及依賴發(fā)生的影響因素，在使用過程中要動態(tài)評估患者治療后的療效和不良反應(yīng)。尤其要及時識別藥物依賴的早期表現(xiàn)而予以相應(yīng)的干預(yù)措施。對某些需要較長期使用的患者，要定期評估，權(quán)衡減量、停用及繼續(xù)使用的利弊，防止不良后果的發(fā)生。BZDs的遺忘效應(yīng)會混淆臨床評估，尤其在過量使用時會誤導(dǎo)危險性的判斷，應(yīng)予以注意。

5.7 加強相關(guān)知識的培訓(xùn)

精神藥品屬國家管制藥品，應(yīng)加強對此類藥物處方、醫(yī)囑的審核和監(jiān)測，加強對其不良反應(yīng)的監(jiān)控和報告。要警惕患者通過多種途徑（包括非法途徑）獲取藥物或?qū)⑺幬镒鳛樗茫ū匾獣r可進行尿檢）。藥師、醫(yī)師應(yīng)及時掌握臨床用藥最新資訊并加強對患者、照料者的用藥教育。

（略）

10. 15900/j. cnki. zylf 1995. 2017. 01. 002

2016-12-26）

劉鐵橋（1965-），男，精神科主任醫(yī)師，教授，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所教研室主任，中國藥物濫用防治協(xié)會理事。

主要研究方向：成癮醫(yī)學(xué)。

*通訊作者：劉鐵橋，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所（長沙，410011），長沙市人民中路139號。郵箱：tiegezhongguo@126.com.