神經(jīng)干細(xì)胞治療新生兒膽紅素腦病的進(jìn)展

李 玲，李貴南

神經(jīng)干細(xì)胞治療新生兒膽紅素腦病的進(jìn)展

李 玲，李貴南

新生兒膽紅素腦病是導(dǎo)致新生兒腦損傷的常見病因之一，是由于間接膽紅素的神經(jīng)毒性導(dǎo)致基底節(jié)、腦干核團(tuán)及其他神經(jīng)組織受損，從而表現(xiàn)出不同的神經(jīng)功能障礙。目前，對膽紅素腦病導(dǎo)致的后遺癥患兒尚無切實(shí)有效的治療方法。神經(jīng)干細(xì)胞研究的迅猛發(fā)展，為治療膽紅素腦病所致的腦損傷帶來了新的希望。作者對神經(jīng)干細(xì)胞移植在新生兒膽紅素腦病的應(yīng)用前景作一綜述，以期尋求到新的治療膽紅素腦病的有效方法。

神經(jīng)干細(xì)胞；膽紅素腦?。恢委?；新生兒

干細(xì)胞是一類具有自我更新及多向分化潛能的原始細(xì)胞，在一定條件下能分化成多種細(xì)胞。干細(xì)胞治療的研究已歷經(jīng)半個多世紀(jì)的迅猛發(fā)展，且在各學(xué)科領(lǐng)域取得了顯著的成果，如血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、心血管疾病、組織再生等。近年來，神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)的發(fā)現(xiàn)，使研究者們看到了NSCs移植的治療前景，并成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)。

新生兒膽紅素腦病(neonatal bilirubin encephalopathy，NBE)是由于間接膽紅素的神經(jīng)毒性導(dǎo)致基底節(jié)、腦干核團(tuán)及其他神經(jīng)組織受損，從而表現(xiàn)出不同的神經(jīng)功能障礙。其大腦損傷的部位主要是在蒼白球、基底核、海馬H2～H3區(qū)、下丘腦、聽神經(jīng)核、小腦齒狀核、黑質(zhì)、腦白質(zhì)等，最易受損的是蒼白球區(qū)。膽紅素的神經(jīng)毒性主要是損傷神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞。重度膽紅素腦病患兒可遺留聽覺障礙、眼球運(yùn)動障礙、手足徐動癥、智力低下、腦性癱瘓、癲癇以及牙釉質(zhì)發(fā)育不全等后遺癥。

1 NSCs概況

一直以來，人們認(rèn)為成年哺乳動物的神經(jīng)細(xì)胞沒有更新能力，一旦受損不能再生，且腦組織中不存在NSCs。然而，NSCs不僅存在于哺乳動物的胚胎時期，同時也存在于成年動物的腦組織內(nèi)?，F(xiàn)階段，人們在胚胎、哺乳動物和人的腦室管膜下區(qū)、海馬齒狀回顆粒下層、紋狀體、小腦皮質(zhì)等處已分離培養(yǎng)出NSCs。

NSCs是一類具有自我更新和多向分化潛能的原始細(xì)胞，可分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。而且，NSCs不表達(dá)成熟的抗原，免疫原性低，可長期存活于宿主體內(nèi)。這些生物學(xué)特性賦予其廣泛的臨床應(yīng)用價值。

2 NSCs治療的主要機(jī)制

2.1 內(nèi)源性NSCs的主要作用機(jī)制 在正常情況下NSCs處于靜止?fàn)顟B(tài)，但在神經(jīng)系統(tǒng)受損、腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變等因素的刺激后，便被激活、不斷增殖；在趨化因子的作用下NSCs遷移至損傷部位，分化為相應(yīng)的神經(jīng)細(xì)胞，填補(bǔ)和部分修復(fù)受損的腦組織。此外，NSCs分泌的多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，最終幫助實(shí)現(xiàn)組織結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)[1-2]。但是內(nèi)源性NSCs修復(fù)作用是有限的，大多數(shù)情況下不足以替代損傷的神經(jīng)組織和細(xì)胞，不能有效地自我修復(fù)。

2.2 外源性NSCs的主要作用機(jī)制 修復(fù)受損神經(jīng)腦損傷后移植的NSCs可通過自身在體內(nèi)的遷移、分化、增殖，產(chǎn)生特定的神經(jīng)細(xì)胞，達(dá)到神經(jīng)修復(fù)的作用。Shevde[3]研究證實(shí)NSCs具有趨化性，并能向神經(jīng)損傷部位定向遷移，從而促進(jìn)受損神經(jīng)的修復(fù)。Mothe等[4]在脊髓損傷模型大鼠的脊髓損傷處移植入神經(jīng)干/前體細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干/前體細(xì)胞分化可成為膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞。

2.2.1 保護(hù)內(nèi)源性NSCs NSCs移植后能保護(hù)成熟的內(nèi)源性NSCs[5]，并可誘導(dǎo)內(nèi)源性NSCs向特定的神經(jīng)細(xì)胞分化、增殖[6]。Shetty[7]研究發(fā)現(xiàn)，移植的NSCs在宿主體內(nèi)形成一個生物通路，該通路富含基質(zhì)金屬蛋白酶，將室管膜下區(qū)的內(nèi)源性NSCs擺渡到受損傷的腦組織區(qū)域以完成神經(jīng)修復(fù)。

2.2.2 重塑突觸聯(lián)系 外源性NSCs可整合到宿主的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，參與神經(jīng)損傷修復(fù)，建立新的神經(jīng)環(huán)路，促進(jìn)神經(jīng)功能重建[8]。Davis等[9]發(fā)現(xiàn)將臍帶血轉(zhuǎn)化而來的少突膠質(zhì)干細(xì)胞移植腦內(nèi)，有望使髓鞘修復(fù)而治療脫髓鞘疾病(如多發(fā)性硬化等)。

2.2.3 分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子 移植的外源性NSCs可分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要有神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)營養(yǎng)素-3(neurotrophin-3，NT-3)等。外源性NSCs的存活及分化與神經(jīng)營養(yǎng)因子密切相關(guān)。而且，通過自身分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗炎物質(zhì)、抗氧化應(yīng)激分子等，啟動內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，促進(jìn)受損區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)[1]。移植的NSCs分泌NGF可調(diào)節(jié)免疫[10]，抑制細(xì)胞凋亡。Lee等[11]發(fā)現(xiàn)，外源性骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可通過自身分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子促進(jìn)軸突修復(fù)。另外，研究發(fā)現(xiàn)NGF可能通過上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤白血病-2基因表達(dá)和下調(diào)Bax基因表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用[12]。

2.3 基因修飾的NSCs NSCs通過基因修飾，表達(dá)的相關(guān)產(chǎn)物，可促進(jìn)其存活及分化；而且通過炎癥反應(yīng)和基因修飾NSCs可使趨化因子或生長因子過度表達(dá)，從而提高其遷移能力[13]。NSCs整合了NGF基因后，能表達(dá)外源性NGF，促進(jìn)NSCs的存活與分化[14]。已有研究證實(shí)，GDNF基因可以促進(jìn)NSCs向神經(jīng)元以及多巴胺能神經(jīng)元分化[15]。段奎甲等[16]研究發(fā)現(xiàn)，孕14～15 d胎鼠中腦源性的NSCs經(jīng)GDNF基因修飾后，移植于帕金森病大鼠模型的紋狀體區(qū)，可顯著改善大鼠的運(yùn)動障礙，但其分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。另外，閆宇輝等[17]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染了NT-3基因的NSCs可高表達(dá)NT-3，并促進(jìn)NSCs分化為更多的膽堿能神經(jīng)元，其機(jī)制可能與抑制Notch信號通路有關(guān)。上述研究均表明經(jīng)基因修飾的NSCs可以更有利于神經(jīng)修復(fù)的實(shí)現(xiàn)。

3 NBE及其發(fā)病機(jī)制

膽紅素腦病的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，其包括高膽紅素血癥的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間、膽紅素與白蛋白的結(jié)合能力、血腦屏障的通透性以及受累中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的成熟程度等。間接膽紅素的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用是膽紅素腦病發(fā)生的關(guān)鍵，主要的發(fā)病機(jī)制有3個方面。

3.1 膽紅素與細(xì)胞壞死、凋亡 膽紅素的神經(jīng)毒性作用表現(xiàn)為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的壞死和凋亡，而且神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞(與星形膠質(zhì)細(xì)胞相比)更易受累。線粒體是真核細(xì)胞的能量供應(yīng)廠，而膽紅素的毒性作用最先作用于細(xì)胞的線粒體，影響神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝。已有研究證實(shí)，膽紅素主要是通過解離線粒體氧化磷酸化而發(fā)揮毒性作用，Rodrigues等[18]發(fā)現(xiàn)，膽紅素可改變線粒體膜的通透性，釋放細(xì)胞色素C，并作用于半胱氨酸水解酶、蛋白激酶C，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Hanko等[19]表明高濃度游離膽紅素可導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性缺失，且低濃度游離膽紅素也可導(dǎo)致遲發(fā)性細(xì)胞凋亡。

3.2 膽紅素與谷氨酸鹽膽紅素促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡

膽紅素與谷氨酸鹽膽紅素可阻礙星形膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸鹽的攝取，導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸鹽的蓄積，使興奮性氨基酸增加，再通過興奮N-甲基-D-天門冬氨酸鹽受體致神經(jīng)細(xì)胞Na＋、Ca2＋超載，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[20]。已有研究表明，Ca2＋超載與細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)，其可干擾和損傷DNA，促使DNA斷裂、降解和細(xì)胞凋亡[21]。

3.3 膽紅素與炎癥介質(zhì) 研究發(fā)現(xiàn)，游離膽紅素可促使星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，釋放腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6等炎癥因子，促進(jìn)谷氨酸鹽的聚集[22]。Zou和Crews[23]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α、白介素-1β能降低星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，從而增加谷氨酸鹽的神經(jīng)毒性。由此可見，膽紅素的神經(jīng)毒性作用也與炎癥因子的釋放相關(guān)聯(lián)。

4 NSCs治療NBE的可能性

4.1 新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育潛能大 在經(jīng)歷胎兒期(孕40周)后，新生兒大腦的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目已接近成人水平，神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)系及主要的神經(jīng)傳導(dǎo)通路已形成。但新生兒的腦發(fā)育潛能很大，神經(jīng)元的增殖可延續(xù)至出生后1年左右，且髓鞘的形成從胎齡4個月開始可延續(xù)至成年。隨著日齡的增加，腦的重量將不斷增加，神經(jīng)細(xì)胞胞體逐漸增大，突觸的不斷增多和延長，神經(jīng)纖維的髓鞘化不斷進(jìn)行，神經(jīng)突觸聯(lián)系不斷精確，最終形成一個復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。正由于新生兒腦發(fā)育尚未完善，對于遺留有重度腦損傷的患兒尚有希望通過新的治療方法，促進(jìn)神經(jīng)損傷的修復(fù)，改善預(yù)后。

4.2 NSCs治療NBE的可能機(jī)制

4.2.1 修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)再生及髓鞘化形成 NBE是由于膽紅素的神經(jīng)毒性導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞壞死和凋亡，移植的NSCs經(jīng)遷移、分化、增殖，替代壞死和凋亡的神經(jīng)細(xì)胞。同時，外源性NSCs可促使內(nèi)源性NSCs發(fā)揮修復(fù)作用，并建立新的突觸聯(lián)系，促進(jìn)髓鞘化形成。

4.2.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用 移植的NSCs除通過增殖對受損組織起替代作用外，還可以通過分泌一些細(xì)胞因子影響宿主微環(huán)境而發(fā)揮積極的作用，而且神經(jīng)生長/營養(yǎng)因子可促進(jìn)NSCs的增殖、分化和神經(jīng)損傷的修復(fù)。研究表明，NSCs移植可以增加內(nèi)源性髓鞘再生和減少星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，這可能與分泌的生長因子相關(guān)[24]。這些細(xì)胞因子或許可以挽救瀕臨壞死和凋亡的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)其功能修復(fù)。

4.3 NSCs在膽紅素腦損傷的基礎(chǔ)研究 NSCs的研究是近年細(xì)胞替代治療、組織再生醫(yī)學(xué)、藥物篩選等領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，在腦損傷的應(yīng)用價值也逐步體現(xiàn)。Amini等[25]研究了在核黃疸的動物模型予以人脂肪干細(xì)胞治療的效果，發(fā)現(xiàn)脂肪干細(xì)胞治療組失去活動能力、行動緩慢和滑倒的現(xiàn)象明顯減少，且與對照組相比基底神經(jīng)節(jié)和小腦的細(xì)胞凋亡都顯著減少，在出生后2個月聽性腦干反應(yīng)的嚴(yán)重程度也明顯減輕，移植治療大幅減輕了大鼠的行走障礙、細(xì)胞凋亡和聽覺功能障礙。這表明，人脂肪干細(xì)胞治療應(yīng)用于圍產(chǎn)期腦損傷可減少潛在的感覺運(yùn)動障礙的發(fā)生。杜宜洋[26]建立的新生大鼠高膽紅素血癥模型發(fā)現(xiàn)，造模后腦組織出現(xiàn)不同程度的水腫、萎縮及液化壞死，在予以NGF干預(yù)后腦組織的病變減輕，這從病理學(xué)的角度驗(yàn)證了高膽紅素血癥所致的神經(jīng)損傷可通過NGF治療而減輕；其可能的機(jī)制是通過下調(diào)Fas/Fas配體的表達(dá)從而減輕腦組織損傷過程，且在接受干預(yù)48～72 h時效果最明顯。

4.4 NSCs在新生兒及兒童腦損傷的臨床應(yīng)用 隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，NSCs移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用也逐見療效。欒佐等[27]于2005年首次對一重度新生兒缺氧缺血性腦病患兒進(jìn)行人NSCs移植，術(shù)后近期臨床療效顯著，患兒運(yùn)動功能明顯改善，但遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步隨訪觀察。2012年在《中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國兒科學(xué)術(shù)大會》會議上相關(guān)報道闡明了移植人神經(jīng)前體細(xì)胞在治療新生兒繼發(fā)性腦損傷的有關(guān)進(jìn)展及療效，其中包括新生兒重度缺氧缺血性腦病、一氧化碳中毒、低血糖重度腦損傷[28]。另外，有研究總結(jié)出人神經(jīng)前體細(xì)胞移植在重度腦性癱瘓(cere-bralpalsy，CP)的治療中不失為一種安全有效的新手段[29]。周菊花等[30]對近年來NSCs移植對CP患兒的治療研究進(jìn)展進(jìn)行了闡述，并認(rèn)為這為CP患兒帶來了新的希望。另外，王風(fēng)和欒佐[31]的臨床研究結(jié)果顯示，人間充質(zhì)干細(xì)胞活性因子鞘內(nèi)注射治療新生兒中-重度缺氧缺血性腦病，短期療效顯著，遠(yuǎn)期預(yù)后有待更多病例觀察分析。李迎[32]臨床研究發(fā)現(xiàn)，臍血干細(xì)胞移植與神經(jīng)生長因子聯(lián)合治療CP療效顯著，安全性高。由此可見，NSCs治療在新生兒腦損傷的應(yīng)用前景可觀，并有望成為NBE新的治療方案。

膽紅素腦病是新生兒常見的獲得性腦損傷，大多數(shù)后遺癥患兒的聽力、運(yùn)動及智力發(fā)育均受到嚴(yán)重的影響。鑒于目前NSCs在腦損傷及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究結(jié)果表明，NSCs不僅通過再生起到替代受損組織的作用，還通過多種其他方式共同作用改善療效，包括免疫調(diào)節(jié)和營養(yǎng)支持機(jī)制?，F(xiàn)階段，NSCs移植和神經(jīng)營養(yǎng)/生長因子，無論是在動物實(shí)驗(yàn)或是臨床試驗(yàn)中的研究在不斷深入，其應(yīng)用價值讓醫(yī)學(xué)研究者們看到的前所未有的曙光。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診斷膽紅素腦病，并在腦損傷早期進(jìn)行NSCs移植或神經(jīng)營養(yǎng)/生長因子治療，可能成為治療膽紅素腦病的新方法。

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The trends of neural stem cells in the treatment of neonatal bilirubin encephalopathy

LI Ling，LI Guinan
(Department of Neonatology，Hunan Children’s Hospital，Changsha Hunan 410007，China)

Neonatal bilirubin encephalopathy(NBE)is one of the common causes of brain injury in newborns，which is caused by the neurotoxicity of indirect bilirubin to the basal ganglia，brain stem and other nerve tissue damage，then shows different nerve dysfunction.At present，there is no effective treatment for the sequela of bilirubin encephalopathy.With the rapid progress in the study of neural stem cells，it brings new hope for the therapy of brain damage caused by bilirubin encephalopathy.This review will expound the application prospect of the neural stem cells transplantation in NBE，expecting to find a new effective method to treat bilirubin encephalopathy.

Neural stem cells；Bilirubinencephalopathy；Treatment；Neonate

R722.15＋9

]A

2095-3097(2017)03-0181-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.03.013

2016-11-01 本文編輯:徐海琴)

410007湖南長沙，湖南省兒童醫(yī)院新生兒科(李 玲，李貴南)

李貴南，E-mail:172605814＠qq.com