FGF-FGFR信號通路在胃癌中的研究進(jìn)展

許超超 葉麗萍

●綜 述

FGF-FGFR信號通路在胃癌中的研究進(jìn)展

許超超 葉麗萍

雖然胃癌在世界各地的發(fā)生率較前有大幅下降，但是在全球惡性腫瘤的發(fā)病率中仍排名第五，在腫瘤致死率中高居第三。隨著對胃癌發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)的研究，F(xiàn)GF（Fibroblast growth factor）-FGFR（Fibroblast growth factor receptor）信號通路逐漸成為癌癥治療研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。本文綜述了近年來各種FGFs、FGFRs與胃癌發(fā)生及其治療關(guān)系的研究進(jìn)展，以期為胃癌的治療提供新的分子生物靶點(diǎn)并促進(jìn)靶向抑制劑的研究。

胃癌 FGFs FGFRs 分子靶向治療

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008年共有989 600例（占總數(shù)的8%）新胃癌發(fā)生，738 000例（占總數(shù)的10%）胃癌患者死亡[1]。成纖維細(xì)胞生長因子（FGFs）最早是從牛腦和牛的腦垂體中分離純化出的具有促分裂增殖作用的多肽。旁分泌FGFs依賴于成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFRs）而發(fā)揮作用，也被稱為經(jīng)典的FGFs，可以通過與高親和力的胞外蛋白結(jié)合從而激活細(xì)胞表面的FGFRs。FGFRs是一種酪氨酸激酶受體，其包含一個胞外配體結(jié)合域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個分裂的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。這些受體蛋白的胞外區(qū)含3個免疫球蛋白（Ig）樣的結(jié)構(gòu)域（D1-D3），其中D2和D3片段，在與特異性配體的結(jié)合過程中是必不可少的，而D1片段對于受體的自動抑制是必須的。當(dāng)FGFs與硫酸肝素糖蛋白（HSPG）輔助受體共同結(jié)合在FGFRs上時(shí)，可以誘導(dǎo)FGFRs磷酸化并引起下游的一系列酶促反應(yīng)和信號通路激活，這在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用。本文將對FGF-FGFR信號通路在胃癌中的研究進(jìn)展以及靶向抑制劑的研究情況作一綜述。

1 FGFs家族

FGFs最早是從牛腦和牛的腦垂體中分離純化出的一種對成纖維細(xì)胞系Balb/c3T3具有促分裂增殖作用的多肽,它是一類由FGF基因家族編碼的結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白質(zhì)[2]。到目前為止共有23種FGF被發(fā)現(xiàn)（FGF1～23），根據(jù)基因組學(xué)分析，人類的FGF19和鼠的FGF15是直系同源基因[3]，所以嚴(yán)格來說只有22種FGFs。在這22種FGFs中，可以根據(jù)細(xì)胞因子分泌方式的不同和是否依賴FGFRs可以分成3類，F(xiàn)GF11～14由于不激活FGFRs，即不依賴于FGFRs而發(fā)揮作用，因此稱為胞內(nèi)FGFs[4]；剩余的18種FGFs都依賴于FGFRs，其又可以被分為參與胚胎發(fā)育中組織形態(tài)和器官形成等的旁分泌因子，以及參與調(diào)節(jié)膽汁酸、膽固醇、葡萄糖、維生素D和磷酸鹽平衡等的自分泌因子[5]。FGFs含有一個120～130個氨基酸組成的核心區(qū)域，該區(qū)域由12個反平行的β鏈（β1～12）和兩側(cè)不同的氨基和羧基末端構(gòu)成；在一般情況下，N-和C-末端尾部主序列的不同賦予了它們不同的生物學(xué)特性[6]。旁分泌FGFs，也被稱為經(jīng)典的FGFs，其成員包括FGF 1/2/5，F(xiàn)GF3/4/6，F(xiàn)GF7/10/22，F(xiàn)GF8/17/18和FGF9/16/20亞家族。除了FGF9、FGF16和FGF20外，大多數(shù)分泌蛋白（包括旁分泌因子和自分泌因子）都有一個裂解的N-末端分泌信號肽[7]。所有的旁分泌FGFs蛋白所介導(dǎo)的生物反應(yīng)都通過與高親和力的胞外蛋白結(jié)合從而激活細(xì)胞表面FGFRs，在這過程中HSPG作為輔助因子[8]；除了促進(jìn)FGF-FGFR結(jié)合，HSPG還能穩(wěn)定FGFs以防止其被降解[9]，這在FGFFGFR信號通路中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

FGF是一種強(qiáng)有力的細(xì)胞分裂促進(jìn)因子，對成纖維細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞具有促進(jìn)增殖和分化的功能，與多種腫瘤密切相關(guān)；已有文章報(bào)道酸性成纖維細(xì)胞生長因子（aFGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）在上皮性卵巢癌組織中高表達(dá)，且與卵巢癌細(xì)胞的增殖密切相關(guān)，可能作為判斷卵巢癌生物學(xué)行為的指標(biāo)之一[10]；在食管癌中，bFGF與食管癌的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及臨床分期顯著相關(guān)[11]；在非小細(xì)胞肺癌中，也有研究發(fā)現(xiàn)血清中bFGF的含量要顯著高于正常患者，且bFGF的檢測可作為判斷非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的指標(biāo)，因此可以作為一個潛在的非小細(xì)胞肺癌的治療靶點(diǎn)[12]；此外在膀胱移行上皮細(xì)胞癌中，F(xiàn)GF3表達(dá)水平明顯上調(diào)，且與腫瘤分化程度、分期以及大小呈顯著正相關(guān)[13]；同樣的在前列腺癌中，F(xiàn)GF8b調(diào)控前列腺癌細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)表型的轉(zhuǎn)化（EMT）可能由ERK激酶通路介導(dǎo),MEK1作為該信號通路的關(guān)鍵因子之一,可能是干預(yù)前列腺侵襲轉(zhuǎn)移的有效靶點(diǎn)[14]。

2 FGFs家族與胃癌

到目前為止,與胃癌的發(fā)生、發(fā)展可能有密切關(guān)系的FGFs有bFGF、FGF7兩種。

2.1 bFGF與胃癌 bFGF即FGF2，參與腫瘤新生血管的形成，包括刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)血管生成和提高血管通透性，也促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[15]。也有研究表明，bFGF與胃癌關(guān)系密切,可作為一個有用的指標(biāo)來預(yù)測胃癌的血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后[16]。Luo等[17]最近研究發(fā)現(xiàn)，大鼠胃上皮細(xì)胞用bFGF處理后，細(xì)胞有著明顯的增殖反應(yīng)，且促進(jìn)了FGFR1/2的表達(dá)，ERK1/2的磷酸化以及COX-2的表達(dá)，表明bFGF促進(jìn)RGM-1細(xì)胞的增殖可能是通過激活ERKCOX-2信號通路來作用，但在加入地塞米松后，上述效果均被抑制。Zhang等[18]通過觀察105例胃癌組織標(biāo)本與20例正常組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)bFGF mRNA高表達(dá)為64%，且與胃癌分期、轉(zhuǎn)移、侵襲有關(guān)，可以作為一個獨(dú)立的胃癌預(yù)后標(biāo)記物，而且提示預(yù)后較差。朱煒[19]檢測了56例胃癌組織標(biāo)本和相應(yīng)的癌旁組織后，發(fā)現(xiàn)bFGF-mRNA陽性表達(dá)38例，且與胃癌血管侵犯、淋巴結(jié)受累、肝臟轉(zhuǎn)移及臨床病理分期密切相關(guān),與腫瘤大小、部位、年齡、性別、生長方式及組織學(xué)類型等因素?zé)o關(guān)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)幾種生物制劑在抑制bFGF的同時(shí)還能抑制胃癌的生長與轉(zhuǎn)移。此后相應(yīng)的幾種bFGF抑制劑也被發(fā)現(xiàn)可以抑制胃癌。 Guo等[20]研究表明，Toxicarioside A這種從見血封喉（箭毒木）的乳膠和種子中提取的物質(zhì)，可以抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖、遷徙以及轉(zhuǎn)移，以時(shí)間和濃度依賴的方式，還能抑制細(xì)胞內(nèi)bFGF和FGFR1的表達(dá)（在濃度為9μg/ml時(shí)，可以達(dá)到一半左右的抑制效果）。類似抑制劑如NDesulfated Heparin，在抑制bFGF表達(dá)的同時(shí)也抑制了胃癌的轉(zhuǎn)移（達(dá)到抑制效果的最低濃度為0.1mg/ml）[21]，還有中藥制劑如對羥基紅花黃色素A也有同樣的效果（在濃度為0.028 mg/ml時(shí)，抑瘤效果最好）[22-23]。

2.2 FGF7與胃癌 FGF7又被稱為角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子（KGF），是由胃成纖維細(xì)胞分泌的，可以刺激胃癌細(xì)胞的增殖，且可以調(diào)節(jié)硬胃癌的進(jìn)展[24]。此后通過檢測胃癌組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)FGF7蛋白的表達(dá)水平顯著增加，再次證實(shí)了FGF7信號可能參與了胃癌的形成、進(jìn)展[25]。有文獻(xiàn)報(bào)道，通過胃癌的臨床病理特征分析，發(fā)現(xiàn)K-SAM基因（編碼FGF受體）和FGF蛋白的共同表達(dá)與胃癌的侵襲和浸潤性生長有關(guān)，同時(shí)它也是一個獨(dú)立的預(yù)后因素[26]。

3 FGFRs家族與胃癌

FGFRs是酪氨酸激酶受體（大約有800個氨基酸），其包含一個胞外配體結(jié)合域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個分裂的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，現(xiàn)在已經(jīng)有4種受體蛋白被發(fā)現(xiàn)，即FGFR1～4[27]。這些受體蛋白的胞外區(qū)含3個免疫球蛋白（Ig）樣的結(jié)構(gòu)域（D1～D3），其中D2和D3片段，在與特異性配體的結(jié)合過程中是必不可缺的，而D1片段對于受體的自動抑制是必須的[28]。在受體成熟的過程發(fā)生了兩個選擇性剪接過程，這些剪接使得FGFRs的數(shù)量由原來的4種變?yōu)榱?種（FGFR1b～3b，F(xiàn)GFR1c～3c和FGFR4）[29]。當(dāng)FGFs與HSPG輔助受體共同結(jié)合在FGFRs上時(shí)，可以誘導(dǎo)FGFRs的磷酸化[30]；磷酸化后的FGFR可以引起下游的一系列酶促反應(yīng)和信號通路激活，在這些過程中，激活的FGFRs磷酸還能磷酸化FRS2（FGF受體底物2），這對于Grb2介導(dǎo)的RAS-ERK和PI3K-AKT信號通路的激活是必須的[31-32]。因此，F(xiàn)GFs/FGFRs引起的各種反應(yīng)，如激活RAS-ERK、PI3K-AKT、JAK-STAT、PKC和PKD信號通路，都以HSPG依賴性的方式發(fā)生。

3.1 FGFR1與胃癌 目前關(guān)于FGFR1的研究，主要還是集中在血液病以及肺癌中，已有報(bào)道證實(shí)了FGFR1存在突變，且該突變基因可能通過基因擴(kuò)增和過度表達(dá)有助于腫瘤的發(fā)生[33]。Oki等[34]通過在胃癌組織標(biāo)本中的檢測，發(fā)現(xiàn)FGFR1的mRNA和蛋白表達(dá)均上調(diào)，分別為50%（12/24）、61%（37/61），且該過表達(dá)與EphA4蛋白表達(dá)密切相關(guān)，兩者在胃癌中發(fā)揮著重要作用；另外Wen等[35-37]也發(fā)現(xiàn)FGFR1不僅在胃癌組織標(biāo)本中高表達(dá)，在多種胃癌細(xì)胞系中亦過表達(dá)，且當(dāng)FGFR1被抑制或敲除后，幾種細(xì)胞系的生長被抑制。雖然目前在胃癌中，有關(guān)FGFR1的研究不多，但是FGFR1與胃癌之間的具體關(guān)系還有待于進(jìn)一步的研究。

3.2 FGFR2與胃癌 FGFR2有兩種亞基，F(xiàn)GFR2b和FGFR3c，其中FGFR2b是FGF1、3、7、10、22的高親和力受體，而FGFR2c是 FGF1、2、4、6、9、16、20的高親和力受體[38]。目前FGFR2是已被報(bào)道與胃癌發(fā)生最密切的FGFR，而且?guī)追N有效的抑制劑也正在研發(fā)和試驗(yàn)中。已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)了FGFR2基因在胃癌細(xì)胞系和組織標(biāo)本中是擴(kuò)增的（組織標(biāo)本中擴(kuò)增率大約4%，有的達(dá)9%），且與胃癌的浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TMN分期有關(guān)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)FGFR2在胃癌中發(fā)揮的作用與其他通路或細(xì)胞因子之間的交叉作用是分不開的，如血管內(nèi)皮生長因子信號通路，c-Met、表皮生長因子受體（EGFR）等，而且還有文獻(xiàn)報(bào)道FGFR2在胃癌中的表達(dá)，可以通過Erbb信號途徑來調(diào)節(jié)。應(yīng)用FGFR酪氨酸激酶抑制劑可以抑制胃癌的生長，如：GP369、Ki23057、AZD2171、AZD4547、AP24534以及FGFR2單克隆抗體等；不僅如此，Qiu和Yashiro等[39-40]將FGFR2抑制劑與臨床上胃癌常用的化療藥聯(lián)合應(yīng)用來治療胃癌，發(fā)現(xiàn)FGFR2抑制劑可以加強(qiáng)化療藥物（5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吉西他濱等）的效果，還有研究表明，在對化療耐藥的細(xì)胞株中，加入FGFR2抑制劑后，可以通過調(diào)節(jié)ERCC1和p53基因的表達(dá)來加強(qiáng)細(xì)胞凋亡從而改善耐藥。

3.3 FGFR3與胃癌 FGFR3是第1個FGFR家族成員被發(fā)現(xiàn)在癌癥的體細(xì)胞存在突變，特別是多發(fā)性骨髓瘤，還有其他腫瘤如膀胱癌和宮頸癌等。但是其與胃癌的關(guān)系至今未見報(bào)道。

3.4 FGFR4與胃癌 FGFR4是具有潛在價(jià)值的預(yù)后治標(biāo)在腫瘤的標(biāo)志物中。已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在FGFR4基因中，存在單核苷酸多態(tài)性，且FGFR4的Arg388基因型可以作為胃癌進(jìn)展的一個標(biāo)記和預(yù)測胃癌的預(yù)后[41]。Ye等[42-43]研究發(fā)現(xiàn)在胃癌組織標(biāo)本中，存在FGFR4過表達(dá)占93%左右，同樣情況也出現(xiàn)在胃癌細(xì)胞系MKN45、SGC7901中，還發(fā)現(xiàn)其與胃癌的淋巴結(jié)狀態(tài)、Her-2/neu蛋白的表達(dá)以及增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的表達(dá)有關(guān)，且高表達(dá)FGFR4患者的5年生存率更低，表明FGFR4可以評估胃癌患者的預(yù)后，除此之外，F(xiàn)GFR4還可以調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的增殖和抗凋亡來促進(jìn)胃癌的發(fā)展。上述發(fā)現(xiàn)說明FGFR4可以作為一個新靶位來治療胃癌，但是目前還沒有文獻(xiàn)報(bào)道特異的FGFR4抑制劑應(yīng)用在胃癌中。

4 問題與展望

近年來對于胃癌的研究，尤其在亞洲地區(qū)，主要集中在胃癌發(fā)生的分子機(jī)制水平。臨床研究已經(jīng)證明，F(xiàn)GFs/FGFRs過度的表達(dá)或激活可以導(dǎo)致FGF-FGFR信號通路的異常激活，并通過細(xì)胞內(nèi)一系列復(fù)雜的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)來影響細(xì)胞增殖，凋亡抵抗和耐藥等過程，最終在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。同時(shí)FGFs/ FGFRs也代表著一類新的藥物靶點(diǎn)，吸引了眾多藥物學(xué)家的青睞，以FGFs/FGFRs作為藥物靶點(diǎn)的有機(jī)小分子及肽類抑制劑近些年來得到了飛速的發(fā)展[44]。這些新型的抑制劑為在臨床上正遭受相關(guān)疾?。ㄓ绕涫前┌Y）折磨的患者帶來了新的治療希望，包括：（1）小分子酪氨酸激酶抑制劑，（2）FGFR和FGFs的單克隆抗體，（3）與FGFs結(jié)合的多肽，以上抑制劑真正在臨床應(yīng)用的卻很少。雖然目前靶向抑制劑的研發(fā)是熱點(diǎn)，但是FGFs/FGFRs介導(dǎo)的腫瘤靶向治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)需要引起足夠的重視，下一步對如何研發(fā)出高選擇性、高親和力以及強(qiáng)抗腫瘤效果的抑制劑是關(guān)鍵所在；除此之外惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個多基因、多信號通路相互作用的復(fù)雜過程，鑒于此應(yīng)該加強(qiáng)臨床胃癌的分子診斷水平，開展個性化治療。

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2016-06-06）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.5.2016-665

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