肝源性潰瘍的發(fā)病機(jī)制與藥物治療

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(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 衡陽 421001)

·小專論·

肝源性潰瘍的發(fā)病機(jī)制與藥物治療

賈昊鹍，王正根*

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 衡陽 421001)

肝源性潰瘍是指在肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的消化性潰瘍，是肝硬化患者上消化道出血的常見原因，其發(fā)病率較單純消化性潰瘍者高。目前肝源性潰瘍發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能是門脈高壓、肝功能不全等多種因素共同影響發(fā)展而成的。因存在肝硬化的基礎(chǔ)，肝源性潰瘍的治療除抗?jié)冎委熗?，還需考慮原發(fā)病的治療，治療上存在一定的難度。本文結(jié)合國內(nèi)外的研究結(jié)果，對肝源性潰瘍的發(fā)病機(jī)制及藥物治療特點予以綜述。

肝源性潰瘍； 發(fā)病機(jī)制； 藥物治療

肝源性潰瘍(hepatogenic ulcer，HU)是肝硬化常見的并發(fā)癥，肝硬化程度越嚴(yán)重，其發(fā)病率也越高[1]。肝源性潰瘍起病慢，易反復(fù)，病程可長達(dá)若干年，臨床表現(xiàn)以無規(guī)律性的上腹痛最為常見，此外還可表現(xiàn)為腹脹、食欲減退、反酸、噯氣等，癥狀不典型，易被肝硬化本身癥狀所掩蓋而誤診或漏診[2]。肝源性潰瘍易合并上消化道出血，是肝硬化非食管靜脈曲張破裂出血最常見的原因之一[3]，Holland等[4]的研究表明，肝源性潰瘍合并上消化道出血的死亡率較非肝硬化者顯著升高。隨著肝硬化患者的增多，肝源性潰瘍在臨床上已十分多見，而因存在肝硬化的基礎(chǔ)，其治療上存在許多困難，尤其是并發(fā)上消化道出血時，一般的抑酸治療常不能取得令人滿意的效果。

1 發(fā)病機(jī)制

肝源性潰瘍的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，目前認(rèn)為門靜脈高壓所致的胃黏膜血液循環(huán)障礙是肝源性潰瘍發(fā)病的基礎(chǔ)，同時伴有其他多種因素。值得一提的是，與消化性潰瘍不同，多項研究[5-6]表明，幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染并非肝源性潰瘍的主要致病因素。

1.1門靜脈高壓研究表明，合并食管靜脈曲張及門脈高壓性胃病的肝硬化患者，肝源性潰瘍的發(fā)生率高于無門脈高壓表現(xiàn)的患者，且食管胃底靜脈曲張的程度越嚴(yán)重，肝源性潰瘍的發(fā)病率越高[7]。肝硬化形成門靜脈高壓后，導(dǎo)致靜脈回流受阻，胃黏膜下毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加，血漿外滲導(dǎo)致黏膜下廣泛淤血水腫，同時胃黏膜下形成大量動靜脈短路，血流分流使有效血流量減少，腸道有毒物質(zhì)不能完全清除，進(jìn)而導(dǎo)致組織缺氧、代謝紊亂、黏膜防御機(jī)制減弱、氫離子滲透增加等，造成胃黏膜組織損傷[8]，從而導(dǎo)致潰瘍的發(fā)生發(fā)展。

1.2肝功能不全隨著肝功能Child-pugh分級級別的增高，潰瘍病發(fā)生率亦逐漸增高。肝功能不全使體內(nèi)激素水平嚴(yán)重紊亂，胃泌素、組胺、5-羥色胺等激素水平升高，使胃酸處于高分泌狀態(tài)，同時長期肝功能不全導(dǎo)致肝臟代償及合成功能減弱，進(jìn)而出現(xiàn)維生素A缺乏、低蛋白血癥等使胃黏膜修復(fù)能力明顯下降，最終形成潰瘍，并使?jié)冸y以愈合。由于發(fā)生機(jī)制中，以胃黏膜的保護(hù)因子受損為主，故而使HU中以胃潰瘍多見[9]。肝源性潰瘍病人肝功能Child-pugh分級多為B、C級，提示肝源性潰瘍的發(fā)生也是肝硬化晚期表現(xiàn)，伴隨肝硬化病情的發(fā)展而發(fā)生。

1.3內(nèi)毒素血癥肝臟功能受損后，可通過腸—肝軸減少腸道的血供和蠕動、改變膽汁的分泌等因素，導(dǎo)致腸道黏膜損壞和腸道菌群失衡。而腸黏膜屏障功能減低，腸道菌群失調(diào)以及肝臟清除內(nèi)毒素能力下降等多種因素可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)生率增加[10]。在內(nèi)毒素血癥的作用下，TNF-α等多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)升高，導(dǎo)致胃黏膜的損害，同時內(nèi)毒素可激活激肽系統(tǒng)，使胃腸道血流減少，導(dǎo)致組織供血不足而影響細(xì)胞代謝，使胃黏膜抵抗力下降，從而增加了消化性潰瘍發(fā)生的幾率[11]。

1.4其他肝源性潰瘍的發(fā)生還可能與膽汁返流對胃黏膜的損害、抗生素及刺激性食物的攝入、肝炎病毒所致的免疫復(fù)合物沉積以及精神應(yīng)激等因素相關(guān)[12]。

2 藥物治療

肝源性潰瘍因存在肝硬化的基礎(chǔ)，容易反復(fù)發(fā)生，其治療一直是臨床上的難題。肝源性潰瘍形成是多因素作用的結(jié)果，治療上應(yīng)采用內(nèi)科綜合治療。治療原則包括積極處理原發(fā)病，選擇對肝臟副作用小的抗?jié)兯幬?，療程?yīng)延長，加強(qiáng)胃腸黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用，同時予以護(hù)肝治療，對門脈高壓明顯者應(yīng)長期服用降低門脈壓藥物。由于HP感染并非肝源性潰瘍的主要病因，故幽門螺桿菌感染陽性的患者是否應(yīng)予以抗HP治療仍存在爭議，相關(guān)研究[13]表明根除幽門螺桿菌有利于肝源性潰瘍的愈合。

2.1降低門靜脈壓力門靜脈壓力升高是肝源性潰瘍形成的重要基礎(chǔ)，故針對降低門脈高壓的治療在解決潰瘍方面有著良好的療效。臨床上常選用非選擇性β受體拮抗劑，其可對心臟β1受體產(chǎn)生抑制作用，從而減慢心率，減弱心肌收縮力，降低全身循環(huán)血量；也可對β2受體產(chǎn)生抑制，促使內(nèi)臟血管收縮，降低門靜脈血流量。大量臨床研究表明，質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合非選擇性β受體拮抗劑治療肝源性潰瘍比單用質(zhì)子泵抑制劑效果好，對癥狀改善明顯。目前，普萘洛爾是臨床上應(yīng)用較為成熟和廣泛的非選擇性β受體阻滯劑[14]。其他常用的藥物包括納多洛爾、卡地洛爾等。

2.2抑酸藥肝源性潰瘍的病因和發(fā)病機(jī)制提示，胃酸的侵蝕作用是其重要的發(fā)病原因之一。因此，抑制胃酸分泌是促進(jìn)潰瘍愈合的重要措施。肝源性潰瘍抑酸治療效果較普通潰瘍差，可適當(dāng)延長抑酸劑治療療程。目前臨床上常用的抑酸藥主要有H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑。

2.2.1 H2受體拮抗劑(H2RA) H2RA可競爭性的阻斷壁細(xì)胞基底膜的H2受體。對基礎(chǔ)胃酸分泌的抑制作用最強(qiáng)，對進(jìn)食、胃泌素、迷走興奮等誘發(fā)的胃酸分泌也有抑制作用。因此，H2RA對基礎(chǔ)胃酸及夜間胃酸分泌均有良好的抑制作用。除此之外，門靜脈及肝靜脈存在H2受體，H2RA可作用于門靜脈及肝靜脈系統(tǒng)，疏通竇后梗阻所致門脈高壓。與普萘洛爾合用可起到協(xié)同作用進(jìn)一步降低門脈壓力，有利于HU愈合。常用藥物包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。療程一般為4～6周。

2.2.2 質(zhì)子泵抑制劑(PPIs) PPIs與胃內(nèi)H+-K+-ATP酶共價結(jié)合從而抑制質(zhì)子泵分泌胃酸，其抑酸作用強(qiáng)，特異性高，持續(xù)時間長[15]，是目前臨床上最常用的抑酸藥物。質(zhì)子泵抑制劑在藥代動力學(xué)方面存在差異[16]，故不同藥物的臨床應(yīng)用不盡相同。①奧美拉唑、蘭索拉唑均在肝臟被細(xì)胞色素P450中的CYP2C19代謝，而肝功能不全會引起CYP2C19酶表達(dá)降低，易造成其在人體內(nèi)的蓄積[17]，故嚴(yán)重肝功能不全者應(yīng)減少用藥劑量；②泮托拉唑與P450酶的結(jié)合力較奧美拉唑及蘭索拉唑弱，而且還可通過硫酸基轉(zhuǎn)移酶的相代謝旁路代謝，在肝功能不全時的蓄積作用較弱，使其在臨床應(yīng)用中具有穩(wěn)定性與廣泛性的特征；③雷貝拉唑基本上不依賴細(xì)胞色素P450，而主要經(jīng)過非酶途徑代謝，因此雷貝拉唑?qū)颊吒喂δ苡绊懶?，更加適合肝病患者的治療需要[18]；④埃索美拉唑是第一個單一奧美拉唑S異構(gòu)體，其抑酸效果優(yōu)于其他PPI，且不良反應(yīng)少。埃索美拉唑同樣通過CYP2C19和CYP3A4代謝，但其通過CYP2C19代謝的比例明顯低于奧美拉唑，因此比奧美拉唑有更低的體內(nèi)清除率、更高的血漿濃度從而具有更強(qiáng)的抑酸效應(yīng)[19]。根據(jù)質(zhì)子泵抑制劑的藥物代謝特點，肝源性潰瘍患者應(yīng)盡量選用對肝臟影響較小的泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等PPIs制劑。

2.3胃黏膜保護(hù)藥胃黏膜保護(hù)藥能防止胃黏膜進(jìn)一步損傷，與抑酸藥合用可促進(jìn)胃黏膜的愈合。①鉍劑：秘劑能夠隔離胃酸及胃蛋白質(zhì)對潰瘍的刺激，促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素的合成，聚集表皮生長因子從而促進(jìn)潰瘍的愈合；②硫糖鋁：在酸性胃液中凝聚成糊狀黏稠物，附著于黏膜表面，阻止胃酸及胃蛋白酶侵襲潰瘍面，有利于黏膜上皮細(xì)胞的再生和阻止氫離子向黏膜內(nèi)逆彌散，促進(jìn)內(nèi)源前列腺素合成，從而達(dá)到保護(hù)胃黏膜的作用；③鋁碳酸鎂：其具有獨特的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，不僅能使胃酸中和，同時能在胃中酸性條件下與胃內(nèi)膽汁酸結(jié)合，它還可以可逆性結(jié)合膽酸、胃蛋白酶，起到有效而迅速的止痛作用；④其他常用的胃黏膜保護(hù)藥物還包括米索前列醇，替普瑞酮等。

2.4其他除了潰瘍病的治療，針對原發(fā)病的治療也必不可少。①護(hù)肝藥：促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，使肝臟對胃泌素、5-羥色胺等物質(zhì)的滅活能力得到恢復(fù)，也可有效地代謝體內(nèi)毒性物質(zhì)，減少胃黏膜損傷，同時，肝臟功能的恢復(fù)有利于白蛋白等物質(zhì)的合成，能夠促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)；②人血白蛋白：必要時可輸注人血白蛋白，糾正低白蛋白血癥，促進(jìn)胃黏膜修復(fù)；③病毒性肝炎患者必要時予以抗病毒藥物。

3 小 結(jié)

綜上所述，肝源性潰瘍的發(fā)生發(fā)展可能與肝硬化所致的門靜脈高壓密切相關(guān)，同時還可能與肝功能不全、內(nèi)毒素血癥、胃黏膜損害增加、肝炎病毒的免疫復(fù)合物沉積等因素有關(guān)。不同于消化性潰瘍的治療，針對目前所知的發(fā)病機(jī)制，治療上應(yīng)予以內(nèi)科綜合治療，包括降低門靜脈壓力、抑酸、保護(hù)胃黏膜等，尤其在PPIs制劑的選擇上，優(yōu)先考慮對肝臟影響相對較小的泮托拉唑、雷貝拉唑等，同時還需兼顧原發(fā)病的治療。大量研究表明幽門螺桿菌非肝源性潰瘍的主要致病因素，但相關(guān)研究表明根除幽門螺桿菌有利于肝源性潰瘍的愈合，故抗幽門螺桿菌治療是否列入肝源性潰瘍的常規(guī)治療仍有待商榷。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.02.024

2016-09-16；

2016-12-28

*通訊作者，E-mail:wangzghd@qq.com.

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