SR-BI在動(dòng)脈粥樣硬化、惡性腫瘤和感染性疾病中的作用

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(南華大學(xué)心血管病研究所 動(dòng)脈硬化湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 衡陽 421001)

·小專論·

SR-BI在動(dòng)脈粥樣硬化、惡性腫瘤和感染性疾病中的作用

唐振麗，任坤，彭小珊，易光輝*

(南華大學(xué)心血管病研究所 動(dòng)脈硬化湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 衡陽 421001)

B族I型清道夫受體(SR-BI)是高密度脂蛋白(HDL)的高親和力受體。它最主要的作用是通過肝臟在膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)中選擇性的攝取高密度脂蛋白(HDLs)。SR-BI與HDL相互作用調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和影響參與動(dòng)脈粥樣硬化(As)過程的各種血管細(xì)胞功能。此外，SR-BI還參與了惡性腫瘤和感染性疾病的發(fā)生發(fā)展。本文綜述了SR-BI的功能及其在動(dòng)脈粥樣硬化、惡性腫瘤和感染性疾病中的作用及潛在治療靶點(diǎn)。

B族I型清道夫受體； 高密度脂蛋白； 動(dòng)脈粥樣硬化； 惡性腫瘤； 感染性疾病

B族I型清道夫受體(Scavenger receptor class B,type I,SR-BI)是第一個(gè)在分子水平確定的高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)的天然膜受體，它也是HDL的生理相關(guān)性高親和力受體。SR-BI主要在肝、腎上腺、卵巢和睪丸組織中表達(dá)，特別是肝臟組織。在血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中也有分布。SR-BI位于細(xì)胞表面的小窩中，是細(xì)胞膜上的膽固醇調(diào)節(jié)器。它含有509個(gè)氨基酸，其分子量約為82 kDa。SR-BI包含了兩個(gè)短的胞內(nèi)N-和C-末端的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域、兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域以及一個(gè)大的、含有5～6個(gè)半胱氨酸殘基和多個(gè)N-連接的糖基化位點(diǎn)的胞外結(jié)構(gòu)域[1-2]。SR-BI的胞外環(huán)可以與多種蛋白相互作用，尤其是HDL。在各類哺乳動(dòng)物中SR-BI蛋白的預(yù)測(cè)序列共享70%～80%的序列同源性。SR-BI的經(jīng)典作用是通過膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport ，RCT)介導(dǎo)體內(nèi)外高密度脂蛋白—膽固醇酯(HDL-CE)的選擇性攝取[3]。有趣的是，SR-BI也能夠介導(dǎo)未酯化膽固醇和磷脂在脂蛋白和細(xì)胞之間的雙向流動(dòng)[4]。在肝臟中，還能調(diào)節(jié)HDL顆粒大小和組成[5]。大量研究表明，SR-BI在抗動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)中起著至關(guān)重要的作用。除AS外，SR-BI還與惡性腫瘤和感染性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)。本文主要對(duì)SR-BI的功能及其在動(dòng)脈粥樣硬化、惡性腫瘤和感染性疾病中的作用和潛在治療靶點(diǎn)作一簡(jiǎn)要綜述。

1 SR-BI的生理功能

1.1細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)SR-BI有許多生理功能，信號(hào)功能是其中之一。作為HDL的受體，SR-BI能夠直接或間接的調(diào)控HDL的信號(hào)。一些研究證明，SR-BI可以激活下游信號(hào)分子，如Src激酶，PI3激酶，Akt激酶，Erk1/2有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)，這些非受體酪氨酸激酶組成多種信號(hào)通路以刺激內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化[6]。

與HDL相互作用后，SR-BI可以啟動(dòng)多種信號(hào)通路。在內(nèi)皮細(xì)胞中，信號(hào)事件的啟動(dòng)需要PDZK1，它是一種含有4個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白，能夠識(shí)別SR-BI的C-末端域[7]。肝臟中的PDZK1與SR-BI相互作用明顯影響血漿HDL的代謝和結(jié)構(gòu)。研究表明，PDZK1對(duì)HDL介導(dǎo)的Src磷酸化和SR-BI介導(dǎo)HDL刺激的許多下游信號(hào)通路的激活至關(guān)重要，包括Src的激活、eNOS磷酸化、細(xì)胞遷移以及血管周圍電損傷后的頸動(dòng)脈血管的再內(nèi)皮化。因此，HDL/SR-BI/PDZK1的相互作用對(duì)維持單層內(nèi)皮細(xì)胞的完整性必不可少。在凋亡細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，結(jié)合磷脂酰絲氨酸的SR-BI能夠介導(dǎo)Src磷酸化和質(zhì)膜聚集，從而激活PI3K和Rac1以吞噬和清除凋亡細(xì)胞[8]。而在巨噬細(xì)胞中，缺乏SR-BI會(huì)引起Src/PI3K/AKT/Rac1信號(hào)通路調(diào)控的胞吞作用信號(hào)的缺陷，從而導(dǎo)致斑塊面積增大、炎癥和壞死。

1.2細(xì)胞內(nèi)膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)SR-BI是第一個(gè)被確定的可調(diào)節(jié)HDL代謝的細(xì)胞表面受體。在某些類型的細(xì)胞中，如巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，膽固醇代謝的改變與誘導(dǎo)SR-BI表達(dá)有關(guān)。巨噬細(xì)胞膽固醇平衡的調(diào)節(jié)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，如膽固醇流入平衡失調(diào)，胞內(nèi)運(yùn)輸和外排將導(dǎo)致巨噬細(xì)胞膽固醇的過度蓄積，并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。一系列研究表明HDL在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中自然蓄積，與ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1(ABCG1)及SR-BI相互作用，通過RCT引起脂質(zhì)過多的巨噬細(xì)胞清除膽固醇并運(yùn)輸?shù)礁闻K中[9]。

眾所周知，膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)引起的復(fù)雜的程序網(wǎng)主要發(fā)生在肝臟。因此，肝臟被認(rèn)為是新陳代謝的“發(fā)電站”。膳食膽固醇通過HDLs從腸道轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，與肝細(xì)胞的SR-BI相互作用后，所有的HDL顆粒都內(nèi)化于肝臟中。成熟的HDL通過SR-BI直接將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟或通過CETP的介導(dǎo)間接的轉(zhuǎn)運(yùn)至載脂蛋白apoB中，隨后通過低密度脂蛋白受體(LDLR)由肝臟攝取[10]。因此，SR-BI對(duì)維持細(xì)胞和全身膽固醇平衡起著關(guān)鍵作用。研究表明，肝臟X受體α(LXRα)是PPARγ的靶基因。通過LXRα/PPARγ通路能夠增加THP-1巨噬細(xì)胞膽固醇的清除率。據(jù)報(bào)道，激活LXR可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中多不飽和脂肪酸(PUFA)的合成，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)成分的顯著改變。在動(dòng)脈粥樣硬化病變中用LXR激動(dòng)劑處理后可調(diào)節(jié)PUFA的代謝。因此，膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體(ABCA1，ABCG1和SR-BI)及核受體(PPARγ 和LXRα)在維持膽固醇代謝及內(nèi)穩(wěn)態(tài)中都發(fā)揮著重要的作用。

2 SR-BI相關(guān)的疾病

2.1 SR-BI與動(dòng)脈粥樣硬化作為心血管疾病的主要原因，動(dòng)脈粥樣硬化不僅是一種脂質(zhì)紊亂的狀態(tài)，而且是一種慢性炎癥性疾病，它以膽固醇在動(dòng)脈內(nèi)膜過度蓄積為特征。小鼠模型證明SR-BI過表達(dá)可防止動(dòng)脈粥樣硬化，如果SR-BI在人體中也產(chǎn)生類似的生理和病理生理作用，它將成為治療和干預(yù)心血管與生殖疾病的有效靶點(diǎn)。然而，大多數(shù)動(dòng)脈粥樣硬化患者沒有受體或載體有缺陷。apoA-I (HDL)/SR-BI/eNOS軸能夠高度防護(hù)下肢深靜脈血栓(DVT)，可為預(yù)防和治療靜脈血栓提供新的靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)直接或間接的表明了SR-BI作為HDL的功能性相關(guān)受體和識(shí)別額外HDL的潛在受體可能會(huì)為動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和/或治療提供新的治療途徑。此外，由于肝臟和血管SR-BI在RCT的表達(dá)中都很重要，因此器官定向的SR-BI基因治療可能也會(huì)成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的有效途徑。

一些研究表明，利用轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠已經(jīng)解決了SR-BI對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化傾向的影響，證明了SR-BI的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。用PPARg或PPARa配體處理ApoE基因敲除小鼠，動(dòng)脈粥樣硬化病變的SR-BI表達(dá)明顯增加。而在缺乏脂質(zhì)負(fù)荷的情況下，SR-BI明顯有助于巨噬細(xì)胞膽固醇的雙向流動(dòng)。因此，SR-BI可能對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的調(diào)節(jié)和功能起著重要的作用，從而促進(jìn)其抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)。SR-BI對(duì)HDL膽固醇代謝和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的作用是間接的，對(duì)維持正常血小板功能和預(yù)防血栓形成至關(guān)重要。在高脂飲食條件下，巨噬細(xì)胞SR-BI能大大促進(jìn)體內(nèi)巨噬細(xì)胞膽固醇的動(dòng)態(tài)平衡，是降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。

2.2 SR-BI與惡性腫瘤惡性腫瘤對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)是膽固醇酯(CEs)含量高，而腫瘤病人的HDLs水平較低。因此，一些研究驗(yàn)證了HDL和惡性腫瘤之間的復(fù)雜關(guān)系，并且闡明了HDL的高親和力受體SR-BI在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的潛在作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在SR-BI基因敲除小鼠模型中腫瘤的面積明顯減小，體外細(xì)胞增殖和遷移也減少。此外，Lu等[11]還以重組HDL(rHDL)為基礎(chǔ)構(gòu)建了rHDL/MB/CCPs，這將成為一種用于檢測(cè)腫瘤的安全腫瘤靶向探針。SR-BI在多個(gè)腫瘤細(xì)胞系中高表達(dá)，包括前列腺癌、乳腺癌、肝癌、直腸癌、胰腺癌、卵巢癌和鼻咽癌。在這些癌癥中，HDL/SR-BI在前列腺癌和乳腺癌中的作用得到了最廣泛的研究。最近的研究結(jié)果表明，SR-BI的表達(dá)水平與乳腺癌和前列腺癌的侵襲性和低生存率相關(guān)[12]。

前列腺癌是男性最常見的實(shí)體器官惡性腫瘤之一。一些不利因素，如高脂、高膽固醇飲食以及高脂血癥的存在已經(jīng)被證實(shí)會(huì)增加前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[13]。研究表明，SR-BI在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中具有關(guān)鍵作用，特別是前列腺癌細(xì)胞的抗原分泌和活性。在前列腺癌細(xì)胞(C4-2和LNCaP細(xì)胞系)中SR-BI的下調(diào)會(huì)顯著降低細(xì)胞活力和減少前列腺特異性抗原(PSA)分泌[14]。此外，在前列腺癌細(xì)胞中，SR-BI是膽固醇流入的關(guān)鍵蛋白，并且在進(jìn)展至去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)過程中有所增加[15]。而在C4-2細(xì)胞中，雖然活化了膽固醇合成，但SR-BI對(duì)PSA的產(chǎn)生和帽(CaP)細(xì)胞的細(xì)胞活力仍具有重要影響，這表明需要探索人類惡性腫瘤中的SR-BI并確定它是否可以作為去勢(shì)抵抗性疾病治療的靶點(diǎn)。

乳腺癌是全世界女性的主要公共衛(wèi)生問題，而西方國(guó)家乳腺癌的發(fā)病率普遍較高。流行病學(xué)研究表明，某些西方生活方式與乳腺癌之間存在著密切的聯(lián)系，如膳食脂肪攝入量、肥胖和飲酒都可能增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。癌癥患者的血清脂蛋白水平表明，HDL水平在腫瘤進(jìn)展中受影響最大[15]。HDL的生理性受體SR-BI與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)，但其在乳腺癌中的臨床意義尚不清楚。在乳腺癌中，作為一種生長(zhǎng)因子，HDL可以通過SR-BI將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞。研究表明，在乳腺癌細(xì)胞系中，SR-BI的表達(dá)下調(diào)與細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量的減少和腫瘤的侵襲性降低有關(guān)，但SR-BI調(diào)控的信號(hào)通路與膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)是否解耦聯(lián)還有待確定。高表達(dá)的SR-BI與越來越多類型惡性腫瘤的傳統(tǒng)參數(shù)指標(biāo)相關(guān)聯(lián)，這可能會(huì)成為人類乳腺癌不完全臨床結(jié)果中一種新的預(yù)后標(biāo)志物。

2.3 SR-BI與感染性疾病除了AS和惡性腫瘤，SR-BI在感染性疾病中也發(fā)揮了重要作用，尤其是膿毒癥和丙型肝炎病毒(HCV)。SR-BI基因敲除小鼠對(duì)內(nèi)毒素休克顯示出極端的表型，而且對(duì)膿毒癥也如此。Sophie Gilibert等[16]證明，SR-BI在宿主防御內(nèi)毒素休克中的主要作用與其在腎上腺皮質(zhì)的表達(dá)有關(guān)。在內(nèi)毒素休克或細(xì)菌感染后，腎上腺皮質(zhì)SR-BI是下丘腦—垂體—腎上腺軸的一個(gè)關(guān)鍵組成部分，可有效提供糖皮質(zhì)激素依賴的宿主防御。研究報(bào)道，乙型肝炎病毒(HBV)與丙型肝炎病毒(HCV)感染仍然是一個(gè)全球性的健康問題，全世界大約有4～5億慢性感染者[17]。大量研究表明，許多感染沒有癥狀，并且60%～80%呈持續(xù)性感染，慢性感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝纖維化、肝硬化、肝衰竭和肝癌(HCC)，是癌癥的第二大死亡原因[17]。HCV不僅是一種包膜病毒，而且是人類病原體，屬于黃病毒科家族的肝炎病毒屬。HCV有兩種包膜糖蛋白E1和E2，其中E2對(duì)病毒的入胞過程尤為重要，它可以與宿主細(xì)胞因子SR-BI和CD81結(jié)合，并可以逃避宿主免疫應(yīng)答。也有研究報(bào)道，SR-BI、人類CD81、封閉蛋白(OCLN)和緊密連接蛋白1(CLDN1)是HCV進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵受體或共受體，而樹鼩的SR-BI和CD81可能與HCV包膜蛋白2(E2)相互作用。

SR-BI的兩種天然配體，HDL和ox-LDL可能會(huì)分別促進(jìn)和抑制HCV的進(jìn)入。ox-LDL以非競(jìng)爭(zhēng)性的方式抑制HCV和SR-BI相互作用。Philipp Solbach等[18]證明ox-LDL并不是炎癥標(biāo)志物或干擾素反應(yīng)性調(diào)節(jié)劑，而是HCV從細(xì)胞向細(xì)胞擴(kuò)散的有效抑制劑。有幾項(xiàng)研究生產(chǎn)了一種人源性SR-BI單克隆抗體(mAb)，mAb16-71，它能有效抑制Huh-7.5肝癌細(xì)胞感染，主要是肝細(xì)胞培養(yǎng)衍生的HCVcc，人mAb靶向HCV的共同受體SR-BI可完全抑制感染和肝內(nèi)不同HCV基因型的傳播[19]。SR-BI單克隆抗體(mAbs)，主要是mAb8和mAb151，可成為肝移植術(shù)后抑制HCV再感染的新治療方法的代表。值得注意的是，Zuiani等[20]發(fā)現(xiàn)，所有病毒的附件與SR-BI基因編輯的細(xì)胞相似，突變的病毒影響后附件的交互環(huán)節(jié)需要SR-BI的參與，因此他們運(yùn)用大規(guī)模的誘變研究來識(shí)別病毒的變種。通過其胞外環(huán)與包膜糖蛋白E2的共同作用，SR-BI被確定為HCV的潛在受體。然而,SR-BI綁定后的重要功能是啟動(dòng)和維持HCV感染并且不需要受體-E2/HDL的相互作用。研究證實(shí)，靶向宿主細(xì)胞的關(guān)鍵受體是SR-BI，可介導(dǎo)病毒在肝臟中的感染和傳播。還有研究表明，人的SR-BI是HCV的關(guān)鍵受體，它參與HCV感染的早期階段。與HCV包膜反應(yīng)的SR-BI可能是指種屬特異性蛋白質(zhì)組分。除了有能力預(yù)防進(jìn)行正常肝移植的慢性感染HCV患者的移植物感染，還能在抗病毒治療期間或之后抑制HCV逃逸突變體存在和病毒反彈，因此，SR-BI靶點(diǎn)可能會(huì)代表一種新的免疫治療策略。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，SR-BI可以防止動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)HDL代謝、治療DVT，可作為各種惡性腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)、抑制HCV感染等。而且，對(duì)SR-BI功能和分子間的相互作用機(jī)制的闡釋有助于開發(fā)更有效的基于SR-BI的藥物運(yùn)輸策略。盡管SR-BI的主要功能已發(fā)現(xiàn)20多年了，但其生理意義尚存爭(zhēng)議。在過去的26年里降脂藥物得以成功運(yùn)用，而血管壁炎癥的新型治療策略和動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志近年來才出現(xiàn)[9]。血脂的分布，尤其是HDL和LDL膽固醇，是監(jiān)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的重要工具。然而，SR-BI介導(dǎo)的流出是來自不同的還是相似的細(xì)胞膽固醇池目前還不清楚。值得重視的是，SR-BI的功能及其在疾病(動(dòng)脈粥樣硬化、惡性腫瘤和感染)中的治療潛力應(yīng)獲得進(jìn)一步研究。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.02.017

2017-01-10；

2017-02-20

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81270360)；湖南省重點(diǎn)科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(2014FJ2012).

*通訊作者，E-mail：ghyi6108@163.com.

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