作用于心肌細胞離子通道的抗心律失常中藥研究進展

姚 嵐，方 芳

作用于心肌細胞離子通道的抗心律失常中藥研究進展

姚 嵐，方 芳

心肌電生理信號傳導的基礎是各種離子通過心肌細胞膜上的通道形成跨膜電流。當離子通道結構、數(shù)目及功能異常時將會導致離子通道跨膜平衡的破壞，使各主要離子通道間數(shù)目比例改變從而誘發(fā)心律失常。近年來中醫(yī)對心肌細胞跨膜離子通道異常導致的心律失常有一定的研究，發(fā)現(xiàn)多種中藥成分具有抑制離子轉運、調節(jié)膜內外離子濃度、改變動作電位等作用，進而抑制心律失常的發(fā)生。對中醫(yī)藥單藥及成方總結與歸納，對作用于心肌細胞離子通道的抗心律失常中藥進行綜述。

心律失常；離子通道；中藥；單藥；成方；心悸

心肌細胞膜上有多種離子通道的存在，如鉀離子通道、鈉離子通道和鈣離子通道，這些離子通道按照一定順序開放并保持膜內外離子動態(tài)平衡，是心肌正常工作的基礎。各通道在維持心臟電生理的正常運行上起著至關重要的作用，同時這些通道的異常改變也是引起各種心臟疾病的重要因素。一些心律失常易感因素可通過影響鈉、鉀、鈣等離子通道功能，引起離子通道間平衡失調、心肌電信號傳導紊亂，從而導致心律失常的發(fā)生[1]。心律失常是臨床上常見而又極具危險性的心血管疾病，臨床死亡率很高。大多數(shù)心臟藥物特別是抗心律失常藥作用的靶點即為心肌細胞膜上的相應離子通道。

1 概 況

近年來，隨著膜片鉗等高科技的發(fā)展，心血管活性中藥對心肌細胞膜離子通道的藥理作用研究愈加深入。大量臨床實踐發(fā)現(xiàn)諸多中醫(yī)藥具有抗心律失常及預防猝死作用，與現(xiàn)代醫(yī)藥相比，中藥具有價格低廉、天然、無或低不良反應及便于長期服用的優(yōu)勢。因而中藥在心血管疾病治療方面的作用越來越受到重視。本研究對中藥單藥及成方進行了總結與歸納，對作用于心肌細胞離子通道的抗心律失常中藥進行研究綜述。

2 中藥單藥

丹參酮Ⅱ-A(TanshinoneⅡ-A)作為丹參根部的乙醚其中一種提取物，是丹參主要藥效部位[2]。它可以減少心肌再灌注時產生的過多脂質過氧化物，以保護心肌細胞的正常結構及各細胞器的形態(tài)，降低心肌缺血再灌注時的過氧化損傷[3]；同時能夠抑制缺氧心肌細胞內Ca2+濃度的增高，減輕心肌細胞內Ca2+超載，抑制Ca2+內流，通過改變心肌細胞膜內外離子的通透性；抑制缺氧狀態(tài)下順濃度梯度進入細胞膜的離子流，減少K+大量外流和Na+的過多內流，升高細胞內K+濃度和降低細胞內Na+濃度，穩(wěn)定細胞內外鈉鉀離子的濃度[4]，進一步升高了因缺氧導致的膜電位(MP)和線粒體膜電位(MMP)的降低，使兩者能夠在缺血缺氧的條件下保持在基線水平，起到抑制心肌細胞的凋亡、保護心肌細胞的作用。

葛根素(puerarin)是野葛中單體成分提取物，化學名是4’，7-二羥基-8-B-D 葡萄糖異黃酮。郭曉綱等[5]研究表明，葛根素能夠阻斷心肌細胞的ICa- L的時間依賴性，最大抑制程度接近20%，同時葛根素可以上移ICa- L曲線而不改變其激活、峰值、反轉電位，提示葛根素于不同電位時對于ICa- L具有均勻一致的阻斷作用；葛根素還可以阻滯心肌細胞β腎上腺能受體，起到抗心肌缺血缺氧作用[6]；再者，明葛根總酮可以抑制CaCl2和急性心肌缺血所導致的心律失常，在體心肌興奮性實驗也提示葛根素能延長動作電位2期時相和總時程[7]，臨床上也觀察到葛根素具有抗室性早搏和心房顫動的療效[8-9]；葛根素對K+通道有抑制作用，它通過抑制延遲整流K+通道來延長ADP50、ADP90，從而延長有效不應期，發(fā)揮其抗心律失常的作用[10]。

紅景天(rhodiola rosea)對心肌缺血損傷的保護作用與心室肌細胞延時整流鉀離子通道的電流IK+有關。紅景天對IK+的抑制可限制細胞過度的鉀外流，從而動作電位復極時程延長，這樣缺血心肌細胞復極時程與正常心肌細胞電位復極時程的差距就會減小，防止心肌缺血損傷后的心律失常，對心肌缺血損傷提供保護作用[11]。

苦參堿(matrine)是從苦參中提取出來的生物堿，也是苦參的主要作用成分。韋祎等[12]觀察到苦參堿濃度依賴性對鈉離子電流產生影響，具體表現(xiàn)在低濃度產生的效應不明顯，隨著濃度逐漸增加，當達到50 μmol/L可使INa減小，體現(xiàn)出對烏頭堿的拮抗作用。有研究發(fā)現(xiàn)[13]，苦參堿抗心律失常作用溫和、持續(xù)時間長，對心臟具有負性頻率、負性自律性及負性傳導作用，可能與其阻斷心肌細胞膜鉀鈉離子的傳遞系統(tǒng)有關，可延長其絕對不應期，降低其應激性，抑制異位起搏點，發(fā)揮抗心律失常作用。

銀杏葉提取物( EGB)是水溶性注射劑，具有抗氧自由基、改善細胞代謝和缺血后的心功能狀態(tài)等功能[14-15]。張緒國等[16]發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物對Ca2+通道有抑制作用，在分離的單個心室肌細胞上所記錄到的Ca2+電流其特性，具有電壓依賴性，在去極化時被激活，因此推測銀杏葉提取物可能是通過抑制慢鈣通道來縮短APD50、APD90，從而縮短有效不應期，發(fā)揮其抗心律失常的作用。

甘松揮發(fā)油(Spikenard volatile oil)，可通過干預快鈉通道，在不改變INaI-V曲線特性情況下，濃度依賴性地抑制INa，使激活的INa曲線右移，使失活曲線左移；對大鼠心室肌細胞ICa-L的研究發(fā)現(xiàn)，甘松揮發(fā)油也呈濃度依賴性地抑制Ito，但僅作用于Ito的失活態(tài)而非激活態(tài)[17-19]。還有實驗研究表明甘松揮發(fā)油可抑制正常IK，右移IK激活曲線，左移失活曲線，延長動作電位的2、3相復極時間，進而延長有效不應期(ERP)及動作電位時程(APD)[20]。

李寧等[21]研究發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心顆?？赏ㄟ^改變動作電位時程，抑制心肌多種離子通道，起到抗心律失常作用。參松養(yǎng)心能夠在藥物濃度為0.5%、膜電位60 mV時阻斷Ito50.6%，膜電位50 mV時IK尾電流密度降低( 30.77±1.11)%(n=5，P<0.05)，并抑制IK的時間依賴激活特性，在測試電位-100 mV時抑制IK133.10%；還可以通過降低INa峰電流，明顯抑制ICa藥物濃度，升高INa及ICa I-V曲線，不改變閾電位及翻轉電位。

復方快律寧中黃連、苦參、當歸、酸棗仁及其主要活性成分都已經現(xiàn)代藥理研究及臨床觀察證實具有抗心律失常的作用。它對IK、IK1兩種通道具有抑制作用，減少動作電位復極期鉀離子的外流，因此推測 KLN 可能通過延長 APD 和 ERP，使異位沖動較多的落在 ERP 中而不引起興奮發(fā)生，起到消除折返的作用，而減輕心律失常。由此推測，KLN抗心律失常作用，包括抑制急性心肌缺血室性心律失常發(fā)生的機制可能與抑制鉀通道，延長 ERP，消除折返有關[22]。

中藥化痰愈梗湯及其主要成分丹參、黨參能夠有效阻滯鈣離子通過電壓依賴鈣通道和受體操縱鈣離子通道，因此可以在一定程度上降低冠心病的發(fā)生。化痰愈梗湯不影響靜息狀態(tài)下大鼠主動脈Ca2+跨膜內流，對主動脈平滑肌細胞膜上受體操縱Ca2+通道(ROC)以及電壓依賴鈣通道(PDC)具有明顯的阻滯作用，并且這種阻滯作用與中藥濃度有關[23]。

穩(wěn)心顆粒可延長動作電位時程/心肌細胞有效不應期/校正QT間期(APD/ERP/QTc)，抑制觸發(fā)活動(抑制晚鈉電流)，縮短跨室壁離散度( TDR)，顯著縮短波頂點至 T 波終點(Tp-eT)間期或 Tp-e/QT間期比值[24]。穩(wěn)心顆粒具有抑制ICa- L的作用，并且與濃度相關，主要通過減慢鈣通道的激活及延長通道失活后恢復的時間，選擇性延長有效不應期，還可抑制Ito、ICa，抑制單個心肌細胞的收縮能力[25]。

延胡索堿高劑量預處理可提高Ca2+-ATP酶活力，促進Na- Ca2+交換和把細胞內鈣離子泵出胞外，減輕細胞內鈣超載，保護缺血再灌注引起的心肌細胞損傷。延胡索堿預處理后能顯著提高心肌細胞Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPas活性，通過肌漿網Ca2+-ATP酶(肌漿網鈣泵)、Na+-K+交換體系、肌膜Ca2+-ATPas等途徑將細胞內Ca2+運出細胞外，達到減輕心肌細胞內鈣超載、維持心肌細胞及內鈣的穩(wěn)定性作用[26]。

養(yǎng)心顆?？梢种艻K通道，導致APD50和APD90延長，但明顯低于致心律失常的值，提示養(yǎng)心顆粒通過延長動作電位時程，使心室肌有效不應期延長，抑制折返性心律失常的形成，且可能有一定的濃度依賴性。養(yǎng)心顆粒對心肌傳導性無明顯影響，未引起APD過度延長，不會導致心律失常發(fā)生，這可能就是養(yǎng)心顆粒有類似Ⅲ類抗心律失常藥物的作用而又無明顯副反應的原因之一[27]。

李楊等[28]將病人隨機分為空白對照組、模型對照組、益心定悸方預防組、益心定悸方治療組和胺碘酮對照組，益心定悸方預防組及治療組的ICa- L表達較模型組明顯下降，提示益心定悸方可以通過阻斷快速性心律失常模型心肌細胞ICa- L，抑制Ca2+過度內流，起到類似鈣離子拮抗劑的作用，這可能是其防治快速性心律失常的機制之一。

3 結 語

心律失常是心血管疾病領域的常見病、多發(fā)病，其發(fā)生機制可概括為沖動形成異常、傳導異常或沖動形成和傳導異常同時存在，既有心肌細胞電生理的異常，也有自主神經的作用。目前臨床上使用的抗快速性心律失常的西藥有4類，其中除了Ⅱ類抗心律失常藥屬于β受體阻斷劑外，其余三類抗心律失常藥均作用于不同的離子通道，而起到抗心律失常的作用。目前臨床上有很多心血管合成西藥，因此開發(fā)研究天然中草藥及中成藥已成為尋求的目標。同時得益于分離技術的發(fā)展和提高，對于具有抗心律失常作用中藥的研究，已從復方制劑、單味中草藥深入到有效的單體成分上。西藥分子量相對較小，具有較強的離子通道阻滯作用，但是卻不具備調節(jié)離子通道的作用。相比來說，中藥分子量較大，雖然對離子通道不具有較強的阻滯作用，但其多靶點的作用特性，使其作用于不同的離子通道，產生對離子通道功能紊亂的調節(jié)作用。從以上研究中可以看出，中醫(yī)藥抗心律失常無論是臨床及實驗研究都取得了很大的進展，中藥多靶點、顯效、安全的優(yōu)勢已經得到了世界范圍的認可和關注，具有廣闊的發(fā)展前景。

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(本文編輯王雅潔)

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10.3969/j.issn.1672-1349.2017.09.012

1672-1349(2017)09-1057-03

2016-10-02)

引用信息：姚嵐，方芳.作用于心肌細胞離子通道的抗心律失常中藥研究進展[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(9)：1057-1059.