交叉性小腦神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能發(fā)病機(jī)制及臨床常見相關(guān)疾病

劉靜怡， 曹 杰， 張吳瓊， 孔博玉綜述， 馬滌輝， 張海寧審校

交叉性小腦神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能發(fā)病機(jī)制及臨床常見相關(guān)疾病

劉靜怡1， 曹 杰1， 張吳瓊1， 孔博玉2綜述， 馬滌輝1， 張海寧1審校

交叉性小腦神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能(crossed cerebellar diaschisis,CCD)，亦作交叉性小腦性失聯(lián)絡(luò)，是指幕上腦組織損害的對側(cè)小腦可出現(xiàn)代謝及血流量減低的現(xiàn)象[1]，多由影像學(xué)早期發(fā)現(xiàn)。由于其臨床表現(xiàn)不典型，易被臨床醫(yī)生忽略。早在1870年，Brown-sequard就發(fā)現(xiàn)了腦局灶損傷后遠(yuǎn)隔區(qū)域呈現(xiàn)腦功能過度興奮或抑制的紊亂現(xiàn)象。1914年瑞士神經(jīng)病學(xué)家Volt Monakow等提出“神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能”學(xué)說，用于解釋他在幼年貓大腦皮質(zhì)切除實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的對側(cè)小腦半球發(fā)育不全這一現(xiàn)象[2]。1935年Hassin報(bào)道了1例繼發(fā)于產(chǎn)傷后大腦萎縮患者存在交叉性小腦萎縮，使神經(jīng)功能聯(lián)系不能這一假說得到了證實(shí)[3]。1980年Baron等應(yīng)用正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(positron emission tomography,PET)率先報(bào)道了幕上腦梗死患者對側(cè)小腦半球氧代謝率及血流量下降[4]。隨著近年來研究手段及影像學(xué)的不斷發(fā)展，人們對CCD有了更加全面的認(rèn)識(shí)。現(xiàn)對CCD的發(fā)病機(jī)制、常見相關(guān)疾病及臨床意義、臨床檢查方法等予以綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

隨著近年來代謝測定技術(shù)、腦血流動(dòng)力學(xué)的不斷進(jìn)步及PWI、SPECT、DTI等影像學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用，人們對CCD機(jī)制的研究逐漸深入。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能是由于神經(jīng)功能聯(lián)系中斷致繼發(fā)性腦組織血流減慢，從而造成了遠(yuǎn)隔部位的功能減低[5]。皮質(zhì)-橋腦-小腦(cortical-ponts-cerebellum,CPC)纖維束是CCD現(xiàn)象發(fā)生的解剖學(xué)基礎(chǔ)。CPC纖維束起源于大腦皮質(zhì)(額、頂葉皮質(zhì)，尤以中央前回及中央后回為主)，向內(nèi)囊前后肢集中，傳導(dǎo)至同側(cè)腦橋，再越過中線經(jīng)對側(cè)小腦中腳至對側(cè)小腦皮質(zhì)區(qū)域，CPC通路的功能受損是CCD潛在的病理機(jī)制[6]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病如腦梗死、癲癇、腦腫瘤等累及CPC通路時(shí)，即可能引起CCD現(xiàn)象。腦梗死、癲癇等疾病并不少見，但CCD現(xiàn)象僅在部分人中出現(xiàn)，其發(fā)生可能與通路受損的部位、受損范圍大小及損傷程度等影響因素有關(guān)，因此至今為止，CCD現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。

2 常見相關(guān)疾病

2.1 大腦半球梗死 腦梗死后病灶處軸突華勒氏變性，軸索斷裂或損傷，導(dǎo)致CPC通路中斷，皮質(zhì)興奮性沖動(dòng)無法傳遞至對側(cè)小腦，從而導(dǎo)致對側(cè)小腦功能抑制，即CCD現(xiàn)象。已報(bào)道的卒中后CCD發(fā)生率高低不一，除了受檢查方式不同的影響，患者的疾病情況不同也可能是結(jié)果多樣化的混雜因素，梗死病灶的位置和大小、疾病階段、腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)都可能是影響CCD出現(xiàn)的原因[7]。目前，關(guān)于CCD和幕上缺血性病變的位置、大小及發(fā)病時(shí)間之間的關(guān)系還沒有確切的共識(shí)。

2.1.1 幕上梗死灶位置 有學(xué)者認(rèn)為，腦損傷發(fā)生的部位決定了CCD的發(fā)生，且根據(jù)腦損傷發(fā)生的部位不同，可影響CCD的嚴(yán)重程度 (頂葉>額葉>顳葉)[8]。根據(jù)已公布的數(shù)據(jù)，中央后回、緣上回、枕葉內(nèi)側(cè)區(qū)、額葉前部、顳葉前部、基底節(jié)和丘腦梗死在存在CCD的患者中最多見；基底節(jié)梗死與丘腦梗死相比，前者更易導(dǎo)致CCD現(xiàn)象的發(fā)生[9]。

2.1.2 幕上梗死灶大小 梗死灶面積本身并不是產(chǎn)生CCD的獨(dú)立決定因素，但大面積的梗死灶更趨向于影響重要的功能區(qū)和CPC通路，從而增加CCD的發(fā)生幾率，但也有研究發(fā)現(xiàn)，幕上腦梗死病灶的低灌注程度和面積大小與CCD現(xiàn)象無關(guān)[10]，較小的原發(fā)病灶梗死灶也能對CCD的產(chǎn)生及其程度起到重要作用[9]。

2.1.3 幕上梗死發(fā)病時(shí)間 目前的臨床及實(shí)驗(yàn)研究多針對超急性期(1～6 h)及急性期腦梗死(6～24 h)CCD的發(fā)生現(xiàn)象，少有針對慢性期腦梗死的研究；Kim等人通過對部分患者的長期隨訪，發(fā)現(xiàn)CCD現(xiàn)象可出現(xiàn)在腦梗死后的5～1825 d[9]。過去認(rèn)為CCD僅僅是一個(gè)神經(jīng)影像學(xué)現(xiàn)象，但最近的研究表明，CCD可以作為判斷腦卒中恢復(fù)和治療效果的重要預(yù)后指標(biāo)[8,11]。研究發(fā)現(xiàn)，急性期腦梗死CCD現(xiàn)象的出現(xiàn)往往提示臨床預(yù)后較差，單純腦梗死的患者1 m后的功能恢復(fù)優(yōu)于同時(shí)伴CCD的患者[12]； Gharbawie等認(rèn)為腦梗死后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)可由卒中后遠(yuǎn)隔部位腦組織功能所促進(jìn)，因此神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能的恢復(fù)在腦梗死患者康復(fù)中的作用至關(guān)重要[13]。有人認(rèn)為在幕上低灌注發(fā)生1 h后CCD與腦梗死預(yù)后間的關(guān)系，甚至比幕上低灌注的量本身與預(yù)后之間的關(guān)系更加密切[14]；CCD現(xiàn)象的持續(xù)存在可提示持續(xù)性的幕上腦組織損傷和預(yù)后不良[15]。因此正確認(rèn)識(shí)腦梗死后CCD現(xiàn)象的出現(xiàn)，可以更好的指導(dǎo)臨床進(jìn)行療效評價(jià)。

2.2 癲癇 關(guān)于癲癇發(fā)作類型與CCD發(fā)生率之間的關(guān)系少有相關(guān)研究。癲癇持續(xù)狀態(tài)所致的CCD可能是由長時(shí)間興奮性突觸活動(dòng)造成CPC通路神經(jīng)元神經(jīng)沖動(dòng)過度傳輸而造成的損傷?；蛘?，它可能是皮質(zhì)抑制性輸入減少而造成的CPC通路中斷的結(jié)果[16]。在癲癇發(fā)作時(shí)興奮性突觸活動(dòng)的增多，會(huì)增加能量代謝和腦血流量，當(dāng)癲癇發(fā)作頻繁或癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)，由于代謝和腦血流量調(diào)控失敗，可導(dǎo)致組織缺氧，無氧糖酵解增加，鈉/鉀泵衰竭和細(xì)胞毒性水腫，進(jìn)而在DWI像上表現(xiàn)為高信號[17]。DWI可早期顯示癲癇持續(xù)狀態(tài)后CCD的發(fā)生[18]。癲癇早期的損傷可能僅為功能受損，CCD多在癲癇控制、小腦興奮性輸入恢復(fù)后迅速可逆，但仍有報(bào)道顯示癲癇持續(xù)狀態(tài)后可出現(xiàn)交叉性小腦萎縮(crossed cerebellar atrophy，CCA)，其病理結(jié)果包括在同側(cè)及對側(cè)大腦半球皮質(zhì)彌漫性神經(jīng)元損傷，及腦橋核、CPC通路神經(jīng)纖維的退化[19]，反復(fù)癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)可以作為CCA的主要致病因素，癲癇發(fā)作相關(guān)的跨突觸興奮性細(xì)胞損傷造成了不可逆的結(jié)構(gòu)變化[1]。Cianfoni等也曾報(bào)道了1例臨床表現(xiàn)為難治性復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的Rasmussen腦炎的11歲女性患兒MRI檢查中CCA的存在[20]，Mahale等在2015年也發(fā)表了類似的案例報(bào)道[21]。因此及早控制癲癇發(fā)作，關(guān)注癲癇后CCD的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸，對于改善癲癇患者預(yù)后、減少CCA的發(fā)生可起重要作用。

2.3 腦腫瘤 有人統(tǒng)計(jì)了218例腦轉(zhuǎn)移瘤患者的18F-FDG PET/CT表現(xiàn)，其中24例發(fā)生了CCD[22]，表明了并不是所有腦腫瘤患者均可出現(xiàn)CCD，只有特定腦區(qū)域發(fā)生病變才會(huì)導(dǎo)致CCD，進(jìn)一步證明了CCD的發(fā)生取決于原發(fā)損害對CPC通路的影響程度。有人報(bào)道了大腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤可導(dǎo)致對側(cè)小腦葡萄糖代謝率減低，進(jìn)一步提示腦腫瘤可并發(fā)CCD[23]，Eugene等也曾報(bào)道了2例彌漫性大B淋巴瘤患者繼發(fā)的對側(cè)小腦CCD現(xiàn)象[24]。隨著腫瘤細(xì)胞的增殖擴(kuò)增、浸潤，腫瘤侵襲范圍擴(kuò)大、水腫形成，CCD現(xiàn)象可能隨時(shí)間持續(xù)存在，因此CCD可間接反映腫瘤的增殖、浸潤情況，從而作為腫瘤治療的隨訪方式之一。

2.4 其他 Niimura等研究發(fā)現(xiàn)單側(cè)腦外傷也可引起對側(cè)小腦代謝率降低[25]，提示腦外傷也可引起CCD；Yoshikawa等曾報(bào)道1例Sturge-Weber綜合征繼發(fā)的CCD，表明先天性缺血性疾病也可引起CCD現(xiàn)象[26]。過去CCD被認(rèn)為沒有任何獨(dú)立的功能影響，但Kwon等人于2015年報(bào)道了1例頭部外傷后輕微皮質(zhì)受損導(dǎo)致的小腦性共濟(jì)失調(diào)，從而證明了CCD可能對小腦功能造成影響[27]；也有越來越多的證據(jù)顯示小腦在認(rèn)知功能起參與作用，尤其是執(zhí)行控制、非文字記憶和表達(dá)能力，卒中后CCD導(dǎo)致小腦功能破壞最終導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙的假說已被提出[28]；CCD的嚴(yán)重性可能與神經(jīng)功能缺損相關(guān)，提示了CCD的功能性作用[11]。

3 檢查方法

傳統(tǒng)上常使用正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)以顯示CCD中病灶對側(cè)小腦低灌注及代謝減退；近年來各種新的MRI技術(shù)也被應(yīng)用到了CCD現(xiàn)象的探索中，有研究表明，應(yīng)用動(dòng)脈自旋標(biāo)記的磁共振灌注成像(arterial spin-labeled perfusion magnetic resonance imaging，ASL)對CCD的檢出率與PET及SPECT相近，因此可作為CCD的簡便易行、無輻射損害的檢測及隨訪方式。隨著近年來影像學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們對CCD的認(rèn)識(shí)不斷深入，并應(yīng)用這一理論解釋了許多臨床問題。需注意的是，對于常規(guī)MRI或DWI提示幕上病變合并對側(cè)小腦影像學(xué)改變，但由于種種原因無法完成PET、ASL等相關(guān)檢查、無從得知其對側(cè)小腦影像學(xué)改變是否由繼發(fā)性代謝及血流量減低所致者，臨床上需慎重鑒別排除多發(fā)血管病變導(dǎo)致梗死，除外栓塞或血管炎等疾病可能后，方可明確CCD診斷，并需進(jìn)行后續(xù)隨訪以明確其持續(xù)時(shí)間及有無交叉性小腦萎縮的發(fā)生。

總之，CCD現(xiàn)象的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜，其機(jī)制仍待進(jìn)一步研究；近年來相關(guān)研究提示CCD的發(fā)生可以作為判斷患者恢復(fù)和治療效果的重要預(yù)后指標(biāo)，因此重視CCD現(xiàn)象的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸，對臨床影像診斷、治療及預(yù)后評估均有一定的臨床意義。

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1003-2754(2017)06-0572-02

R742.8

2017-04-11；

2017-05-28

(1.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春 130021；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院放射科，吉林 長春 130021)

馬滌輝，E-mail：madihui@263.net；張海寧，E-mail：haining139@139.com