急性冠脈綜合征應(yīng)用替羅非班致極重度血小板減少癥1例

邱景偉，浦奎

急性冠脈綜合征應(yīng)用替羅非班致極重度血小板減少癥1例

邱景偉1，浦奎2

作為一種可逆性非肽類血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，替羅非班目前在急性冠脈綜合征（ACS）的治療中得到廣泛應(yīng)用，且療效確切[1-4]；但隨著臨床應(yīng)用的增加，其導(dǎo)致的出血并發(fā)癥甚至嚴(yán)重血小板減少癥（GIT）的報(bào)道也逐漸增加；對(duì)于替羅非班所致的極重度GIT患者是否會(huì)發(fā)生致命性出血、是否需要輸注血小板及繼續(xù)其它抗栓治療，目前國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，現(xiàn)將1例病例報(bào)告如下。

1 病例

患者，男性，47歲，主因“發(fā)作性心前區(qū)疼痛2 h”入院?；颊哂谌朐呵? h勞累時(shí)突然出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，伴大汗，癥狀持續(xù)不緩解，含服“硝酸甘油 0.5 mg”后急至社區(qū)醫(yī)院就診，心電圖示：竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段弓背向上抬高0.3～0.4 mV。由120轉(zhuǎn)至我院急診后患者癥狀已緩解，復(fù)查心電圖示：竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段回落基線，T波倒置，考慮罪犯血管再通，未予溶栓及急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI），給予拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷（波立維）各300 mg口服及低分子肝素鈣5000 U皮下注射后收心內(nèi)科治療?；颊呒韧?型糖尿病史5年，未曾治療；無高血壓及吸煙飲酒史。入院查體：體溫：36.5℃，脈搏：73 次/min，呼吸：20 次/min，血壓132/70 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），心肺未見陽(yáng)性體征。初步診斷：①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、急性下壁心肌梗死、KillipⅠ級(jí)；②2型糖尿病。入院后繼續(xù)給予阿司匹林腸溶片100 mg 1/d，硫酸氫氯吡格雷75 mg 1/d，阿托伐他汀鈣20 mg 1/晚，單硝酸異山梨酯片20 mg 2/d，替米沙坦40 mg 1/d；低分子肝素鈣5000 U 1/12 h，皮下注射。入院檢驗(yàn)：肌酸激酶75 U/L，肌酸肌酶同工酶2 U/L，肌鈣蛋白I 88.42 ng/L（參考值0～34 ng/L，急性心肌梗死臨界值：＞120 ng/L），電解質(zhì)、肝腎功能、血尿便常規(guī)及凝血功能正常；心臟彩超示：左房前后徑28 mm，左室前后徑41 mm，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）72%，心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常，左心室舒張功能減低。入院第2 d下午15時(shí)患者再發(fā)胸痛，含服硝酸甘油后可緩解，復(fù)查心電圖與入院時(shí)無改變，建議行急診冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，但患者不同意，遂加用鹽酸替羅非班0.10 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入。入院第3 d，患者于清晨7時(shí)床邊大便后發(fā)現(xiàn)雙下肢膝關(guān)節(jié)以下散在針點(diǎn)狀出血斑，對(duì)稱分布，從踝部至膝關(guān)節(jié)密度遞減，其他部位皮膚粘膜無出血表現(xiàn)，遂停用替羅非班，但未立即檢驗(yàn)血常規(guī)及凝血功能。入院第4 d常規(guī)檢驗(yàn)血常規(guī)及凝血功能，凝血功能正常，紅細(xì)胞及白細(xì)胞計(jì)數(shù)無明顯改變，血小板計(jì)數(shù)19.4×109/L，立即復(fù)查已明確血小板減少癥（經(jīng)外周血涂片人工計(jì)數(shù)排除假性血小板減少癥），考慮系藥物誘導(dǎo)性血小板減少癥，可能與替羅非班、阿司匹林、氯吡格雷或低分子肝素有關(guān)，但考慮替羅非班可能性最大?；颊甙l(fā)生出血現(xiàn)象后停用替羅非班而繼續(xù)給予阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素抗栓治療，生命體征平穩(wěn)，雙下肢出血好轉(zhuǎn)，無其他部位皮膚、粘膜及內(nèi)臟出血表現(xiàn)。查血栓彈力圖提示MA值45.2 mm，R值10.2 min，K值3.3 min，（R值5～10 min，K值1～3 min、MA值50～70 mm），ADP抑制率95.7（＞75%），AA抑制率96.2（＞75%），結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮出血風(fēng)險(xiǎn)低，不給予輸注血小板。鑒于患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重，繼續(xù)給予阿司匹林及硫酸氫氯吡格雷及低分子肝素抗栓治療；第5 d復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為43.2×109/L，血小板呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(shì)，排除阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素誘發(fā)血小板減少可能，明確系替羅非班導(dǎo)致的GIT；第6 d血小板計(jì)數(shù)61×109/L，第7 d為93×109/L，第8 d為151×109/L，第9 d行冠狀動(dòng)脈造影示：左、右冠狀動(dòng)脈主干及前降支均無狹窄，回旋支中段發(fā)出鈍緣支后局限性狹窄30%，TIMI血流3級(jí)，考慮冠狀動(dòng)脈痙攣或急性血栓自溶再通引起一過性急性下壁心肌梗死心電圖表現(xiàn)，停用氯吡格雷及低分子肝素鈣，加用鹽酸地爾硫卓緩釋膠囊90 mg 1/d，預(yù)防冠狀動(dòng)脈痙攣，其余治療不變，隨訪患者至今，未再訴胸痛發(fā)作，血常規(guī)正常。

2 討論

替羅非班通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，阻斷了血小板交聯(lián)聚集的最后共同通路而抑制血栓形成[1]，與其它抗血小板藥物合用時(shí)可最大程度地抑制血小板聚集，降低高危ACS患者心血管事件（死亡、頑固性心肌缺血、再梗死和靶血管重建術(shù)）[2-4]。主要不良反應(yīng)為各種出血并發(fā)癥及GIT。臨床研究將替羅非班誘導(dǎo)的GIT定義為應(yīng)用替羅非班前最后一次血小板計(jì)數(shù)正?；蚋哂谡７秶趹?yīng)用24 h內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；＜100 ×109/L為輕度GIT，＜50×109/L為重度GIT，＜20×109/L為極重度GIT[5]；輕、重度GIT發(fā)生率分別為2.3%和0.3%[6]，極重度GIT總發(fā)生率約0.1%～0.2%[7,8]。

本例患者入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)正常，應(yīng)用替羅非班16 h后出現(xiàn)出血癥狀，39 h后查血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重下降，考慮藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥，可能藥物包括低分子肝素鈣、阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班。一般氯吡格雷或阿司匹林致血小板減少的發(fā)生率極低（12/1000000），多在服藥后2～3月內(nèi)發(fā)生，最常表現(xiàn)為血栓性血小板減少性紫癜（TTP）[9]。

肝素類藥物導(dǎo)致血小板減少癥（HIT）發(fā)生率為0.5%～5%[10,11]，分為Ⅰ型（非免疫介導(dǎo)型）和Ⅱ型（免疫介導(dǎo)型）。I型主要發(fā)生在初次使用肝素類藥物1～3 d內(nèi)，表現(xiàn)為血小板一過性輕微減少，極少低于100×109/L，停藥后可恢復(fù)正常[12]。Ⅱ型HIT多于初次接觸肝素類藥物后4～14 d發(fā)生，除血小板進(jìn)行性下降外，還可出現(xiàn)廣泛的動(dòng)、靜脈大血管血栓形成[13]替羅非班誘導(dǎo)的GIT，多發(fā)生在2～24 h間，平均緩解時(shí)間2.1 d（1～6 d）[14]；因此多主張?jiān)谑褂锰媪_非班第1個(gè)24 h內(nèi)，于使用前及使用后的2、6、24 h監(jiān)測(cè)血小板變化。本例未常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，出現(xiàn)出血征象時(shí)，未考慮到GIT可能，未檢驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)，否則能在應(yīng)用24 h內(nèi)盡早發(fā)現(xiàn)GIT。

替羅非班誘發(fā)GIT的可能機(jī)制為：①免疫反應(yīng)[15,16]；②血小板轉(zhuǎn)移與再分布。GIT的處理措施：①停用替羅非班，多可自行恢復(fù)；是否停用其他抗栓藥物，尤其是極重度GIT，目前報(bào)道不一；如Said等[16]主張血小板計(jì)數(shù)未降至＜2×109/L，未出現(xiàn)嚴(yán)重出血表現(xiàn)時(shí)，可繼續(xù)使用阿司匹林及氯吡格雷[16]；②輸注血小板：出現(xiàn)活動(dòng)性出血時(shí)，應(yīng)輸注血小板治療[16,17]；對(duì)于無嚴(yán)重出血的輕重度GIT，目前多不主張預(yù)防性輸注血小板；有學(xué)者主張血小板計(jì)數(shù)低于10× 109/L時(shí)即使無出血表現(xiàn)，也應(yīng)輸注血小板；③免疫球蛋白及類固醇激素可治療替羅非班所致GIT[16,17]。

目前報(bào)道的替羅非班誘導(dǎo)的嚴(yán)重GIT的出血事件，多為皮膚黏膜瘀點(diǎn)、瘀斑、牙齦出血，罕有嚴(yán)重出血事件發(fā)生，血小板計(jì)數(shù)不能反應(yīng)嚴(yán)重GIT患者的出血傾向；而目前報(bào)道的多數(shù)極重度GIT病例，無論是否出現(xiàn)嚴(yán)重出血，均停用所有抗栓藥物，僅少數(shù)病例繼續(xù)應(yīng)用。發(fā)生GIT的患者，冠狀動(dòng)脈病變多嚴(yán)重或尚不穩(wěn)定，輸注血小板及停止其他抗栓治療可能會(huì)惡化病情。此時(shí)正確評(píng)估患者出血及血栓風(fēng)險(xiǎn)，顯得尤為重要。血栓彈力圖（TEG）能在短時(shí)間內(nèi)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血各階段的動(dòng)力學(xué)變化，且不受血小板數(shù)量限制，可對(duì)凝血因子、纖維蛋白、血小板功能及纖維蛋白溶解等進(jìn)行全面評(píng)估。其MA值主要受血小板因素的影響，能夠全面反應(yīng)血小板的質(zhì)量，與血小板減少癥患者出血傾向相關(guān)性強(qiáng),能更好地反應(yīng)血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)[18,19]。

總之，發(fā)生嚴(yán)重GIT時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床及檢驗(yàn)結(jié)果，全面評(píng)估出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)停用替羅非班，同時(shí)應(yīng)避免不必要的停用其他抗栓藥物，甚至預(yù)防性輸注血小板而惡化ACS病情，增加PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓的形成危險(xiǎn)。

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本文編輯：孫竹

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邱景偉,E-mail：qiujingwei@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.08.32