臨床研究中的受試者懷孕、保險(xiǎn)購買、方案違背及監(jiān)查員的誠信問題

黃笛，李賓，翁鴻，曾憲濤

· 循證理論與實(shí)踐 ·

臨床研究中的受試者懷孕、保險(xiǎn)購買、方案違背及監(jiān)查員的誠信問題

黃笛1，李賓2，翁鴻1，曾憲濤1

在開展臨床研究時(shí)，有些問題是未曾想到的、有些問題是想到了但屬于計(jì)劃之外的，因此，從方案設(shè)計(jì)伊始就要盡可能全面的考慮研究過程中可能發(fā)生的問題，從而做好預(yù)防以保證研究的質(zhì)量及結(jié)果的真實(shí)可靠。本文介紹了開展臨床研究時(shí)發(fā)生的臨床研究過程中的受試者懷孕問題、保險(xiǎn)購買問題、方案違背問題和監(jiān)查員的誠信問題，以及如何去分析并處理這些問題。

臨床研究；臨床試驗(yàn)；受試者懷孕；保險(xiǎn)購買；方案違背

臨床研究是一個(gè)程序多、分工細(xì)、涉及面廣的工作，因此需要在設(shè)計(jì)之初就應(yīng)該盡可能的考慮到方方面面的問題。誠信是開展臨床研究的基礎(chǔ)，如果沒有誠信作為基礎(chǔ)，臨床研究是無法進(jìn)行的[1]；此外，對整個(gè)臨床研究開展過程中發(fā)生任何事情的記錄也都需要誠信，包括日期和姓名的簽署等，這是保證臨床研究真實(shí)性和可靠性的關(guān)鍵。因此，在研究方案設(shè)計(jì)伊始考慮的越周到將會(huì)在研究過程中及研究結(jié)束后遇到的問題越少。本文在前期文章[2-8]的基礎(chǔ)上，介紹臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)易忽略但研究過程中易出現(xiàn)的問題，包括臨床研究中出現(xiàn)的懷孕、保險(xiǎn)購買、方案違背及臨床監(jiān)查員的誠信問題及其處理原則與辦法。

1 臨床研究中出現(xiàn)的懷孕

懷孕是臨床研究過程中的意外事件。一般臨床研究均會(huì)在其方案的入選排除標(biāo)準(zhǔn)里規(guī)定受試者同意采取有效的避孕措施，甚至要求受試者及其配偶有雙重的避孕措施；在知情同意書里亦會(huì)充分強(qiáng)調(diào)對預(yù)防懷孕的重要性。如果受試者是男性，同樣要求有有效的措施，來預(yù)防受試者配偶的懷孕。只有同意采取有效措施進(jìn)行避孕的受試者才能入組。然而，在臨床研究過程中仍然可以發(fā)生受試者懷孕的事件。對受試者懷孕，應(yīng)當(dāng)如何處理呢？

首先需要明確的是受試者懷孕不是不良事件，而是一個(gè)意外的事件。人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）[9]或美國食品和藥物管理局（FDA）的法規(guī)并沒有規(guī)定懷孕事件的報(bào)告程序，但各個(gè)臨床研究類公司的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程（SOP）常會(huì)規(guī)定在研究者發(fā)現(xiàn)患者懷孕以后，24 h內(nèi)必須報(bào)告給合同研究組織（CRO）或者申辦者（如果申辦者沒有用CRO做監(jiān)察）。該受試者立刻退出臨床研究，同時(shí)要隨訪其到胎兒出生以后。此外，若出現(xiàn)了流產(chǎn)、胎兒畸形或先天性疾病，那么就是嚴(yán)重不良事件了，需要按照嚴(yán)重不良事件的報(bào)告程序進(jìn)行報(bào)告；但若是采取人工流產(chǎn)的方法來終止妊娠，就不是嚴(yán)重不良事件。

需要強(qiáng)調(diào)的是，一般情況下臨床研究方案不會(huì)規(guī)定對于受試者的意外懷孕要中止妊娠，除非某些特殊疾病需要中止妊娠以保護(hù)受試者的健康。對懷孕的處理往往遵循教育、預(yù)防、記錄、報(bào)告、隨訪這幾個(gè)步驟，現(xiàn)在國內(nèi)的臨床研究中對懷孕事件的處理也能遵循以上步驟。對于懷孕的報(bào)告常有兩個(gè)表格，第一份表格記錄發(fā)現(xiàn)受試者懷孕時(shí)的情況，第二份表格記錄胎兒出生時(shí)的情況，也就是懷孕結(jié)束時(shí)的情況。

2 臨床研究的保險(xiǎn)問題

隨著我國對臨床研究的重視程度及臨床研究專業(yè)化程度的不斷提高，臨床研究的保險(xiǎn)也越來越受到關(guān)注[10]。由于臨床研究是一門不斷發(fā)展中的學(xué)科，各國的國情不一樣，故本文從臨床研究的申辦方是否應(yīng)該購買保險(xiǎn)和申辦方是否“必須”購買臨床研究保險(xiǎn)這兩個(gè)方面來談。

我們認(rèn)為臨床研究應(yīng)該購買保險(xiǎn)。第一，這是我國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的要求。根據(jù)2003版的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》局令第3號[11]第四十三條：“申辦者應(yīng)對參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償”。所以GCP明確提出申辦方應(yīng)當(dāng)購買臨床研究保險(xiǎn)。第二，這是臨床研究本身的要求。根據(jù)局令第3號[11]第十二條的要求“受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時(shí)，給予的治療和/或保險(xiǎn)措施”。從申辦方層面講，申辦方購買保險(xiǎn)可降低新藥臨床研究中的風(fēng)險(xiǎn)，減少因?yàn)橹Ц额~外的醫(yī)療費(fèi)用和有關(guān)賠償造成的損失。在保障受試者的權(quán)益同時(shí)增強(qiáng)了受試者信心，利于受試者招募和在臨床研究過程中依從性，保證了數(shù)據(jù)的質(zhì)量。從CRO層面來講，臨床研究保險(xiǎn)也能夠保護(hù)CRO的利益，讓CRO便于尋找臨床試驗(yàn)合作基地和研究者、減輕或免于不良事件的經(jīng)濟(jì)賠償連帶責(zé)任。此外，對于新藥的臨床研究，特別是一類新藥，有可能出現(xiàn)未預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)，這些嚴(yán)重不良反應(yīng)對造成的損失可能會(huì)超出申辦方的賠償能力。這種情況下，只有購買了相應(yīng)保險(xiǎn)，才能真正做到保障受試者的利益。如果申辦方?jīng)]有購買保險(xiǎn)又無力賠付，那么受試者就難以得到相應(yīng)的補(bǔ)償，受試者的權(quán)益就會(huì)受到損害。這種情況是應(yīng)當(dāng)要避免的。

那么，申辦方是否“必須”購買臨床研究保險(xiǎn)呢？若申辦方不購買臨床研究保險(xiǎn)是否可行呢？有人認(rèn)為這是不行的，申辦方必須購買臨床研究的保險(xiǎn)，否則違反了我國的2003版的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》局令第3號[11]第四十三條。亦有人認(rèn)為我國GCP上講的其實(shí)不是這個(gè)意思，因?yàn)镚CP里面說的是“應(yīng)該”購買保險(xiǎn)，而非“必須”購買保險(xiǎn)，故若申辦方?jīng)]有購買保險(xiǎn)并不違反GCP規(guī)定。再者我國的2003版的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》局令第3號[11]第十二條“給予的治療和/或保險(xiǎn)措施”多了一個(gè)“或”字，說明也不是必須的；再者藥物臨床研究保險(xiǎn)的被保險(xiǎn)人是申辦方，而非患者本人。如果患者在臨床研究過程中發(fā)生了與臨床研究過程（包括試驗(yàn)藥物或與臨床研究相關(guān)的程序）相關(guān)的損害，申辦方即使未購買保險(xiǎn)也必須為受試者提供相應(yīng)治療和賠償。所以即使申辦方未購買保險(xiǎn)，但患者發(fā)生不良事件后申辦方能夠提供了相應(yīng)的治療和經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，是不違反GCP要求的。

總之，目前并非每個(gè)國家都強(qiáng)制申辦方購買臨床研究保險(xiǎn)。我國既往提倡但沒有強(qiáng)制申辦方購買臨床研究保險(xiǎn)（沒有這個(gè)險(xiǎn)種），但我們認(rèn)為購買臨床研究保險(xiǎn)還是有必要的，無論是從保障申辦方還是受試者權(quán)益方面考慮。

3 方案違背的問題

方案違背（Protocol Violation，PV）亦稱為方案偏離（Protocol Deviation，PD）。方案違背問題伴隨著臨床研究的始終，即使是非常有經(jīng)驗(yàn)的監(jiān)查員或項(xiàng)目經(jīng)理，在對一些方案違背的處理上也顯得沒有把握。這是臨床研究的復(fù)雜性決定的：一方面，在方案設(shè)計(jì)的時(shí)候，任何精心的設(shè)計(jì)也難免有所疏漏；另一方面，在方案的執(zhí)行上也常有不盡人意的時(shí)候。研究者忙于臨床工作，而受試者也沒有遵守GCP的義務(wù)，所以方案違背的發(fā)生是不可避免的[12]。有的方案違背，是由于研究者在操作上的疏忽造成的，這占方案違背的大多數(shù)；有的方案違背是研究者明知故犯的，這種方案違背可能是因?yàn)檠芯空卟蛔鹬胤桨?，一意孤行所致，也可能是只有在違背方案的情況下，才能夠更好的保護(hù)受試者的權(quán)益，或者讓受試者免于即將發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。雖然后一種方案違背往往是被認(rèn)可的，研究者沒有責(zé)任方面的問題，但數(shù)據(jù)質(zhì)量仍然會(huì)受到影響。

若在臨床研究實(shí)施的過程中發(fā)現(xiàn)有方案違背的情況，需要對方案違背的嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷。一般情況下，臨床研究方案中都沒有對方案違背進(jìn)行具體的規(guī)定。CRO公司的SOP會(huì)對方案違背進(jìn)行規(guī)定，但由于每個(gè)CRO公司的SOP不一樣，故對于方案違背沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。影響受試者安全性或?qū)χ饕u價(jià)指標(biāo)有影響的是嚴(yán)重的方案違背，其他的方案違背為輕度方案違背。但這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)并不是統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)際上怎么分類并不是最重要的，重要的是怎么處理。在臨床研究實(shí)施過程中，與方案違背關(guān)系最大的部門是倫理委員會(huì)。對于監(jiān)查和稽查來講，方案違背的報(bào)告是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對于方案違背目前有兩個(gè)方面的處理：一方面方案違背需要向倫理委員會(huì)報(bào)告，另一方面是方案違背的內(nèi)部處理，主要是在數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析和總結(jié)報(bào)告方面的處理。

哪些方案違背需要報(bào)告給倫理委員會(huì)呢？不同的倫理委員會(huì)掌握的標(biāo)準(zhǔn)不一樣，但作為監(jiān)查員需要掌握的基本原則是能報(bào)就報(bào)。有的倫理委員會(huì)接受所有有關(guān)方案違背的報(bào)告，但有的倫理委員會(huì)認(rèn)為過多報(bào)告會(huì)增加不必要的工作量，且易忽略關(guān)鍵的信息，所以規(guī)定了方案違背的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，在數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析和總結(jié)報(bào)告中也要對方案違背進(jìn)行處理，這需要根據(jù)臨床專家、醫(yī)學(xué)監(jiān)查員和統(tǒng)計(jì)專家的綜合判斷來確定。

4 臨床監(jiān)查員的誠信問題

臨床監(jiān)查員（Clinical Research Associate，CRA）的誠信是保證臨床研究質(zhì)量的關(guān)鍵。CRA是做第一線的工作，需要親自到醫(yī)院做監(jiān)查；而項(xiàng)目經(jīng)理工作在第二線，在沒有特殊要求的情況下項(xiàng)目經(jīng)理是沒有時(shí)間和預(yù)算到醫(yī)院去檢查工作的。項(xiàng)目經(jīng)理質(zhì)控臨床研究的唯一手段就是查看CRA的監(jiān)查報(bào)告。如果監(jiān)查報(bào)告中的內(nèi)容不真實(shí)，項(xiàng)目經(jīng)理就無法實(shí)際控制項(xiàng)目質(zhì)量，其后果同臨床研究數(shù)據(jù)不真實(shí)的后果是一樣的，會(huì)對臨床研究項(xiàng)目產(chǎn)生致命打擊。其次，CRA的誠實(shí)也是控制臨床研究的預(yù)算的關(guān)鍵。因?yàn)镃RA的活動(dòng)完全是在項(xiàng)目經(jīng)理的視線之外。如果CRA去了一個(gè)城市，完全沒有做監(jiān)查，或一天的工作拖成幾天來做，往往不易立刻被發(fā)現(xiàn)。而CRA的住宿、飯費(fèi)等也給了CRA自由發(fā)揮的空間。再者，更為重要的是CRA的誠實(shí)與否影響到研究者。只有CRA有誠實(shí)的習(xí)慣，研究者才能有誠實(shí)的習(xí)慣。一旦研究者發(fā)現(xiàn)CRA作假，那么研究者在看低這個(gè)CRA的同時(shí)也可能會(huì)放松對自己的要求。

因此，CRA在臨床研究領(lǐng)域的誠實(shí)主要體現(xiàn)在監(jiān)查報(bào)告上，一份誠實(shí)的監(jiān)查報(bào)告是對CRA最基本的要求。為確保CRA的誠信問題，設(shè)計(jì)一份好的監(jiān)查報(bào)告是必須的。監(jiān)查報(bào)告不但是一個(gè)對監(jiān)查工作進(jìn)行匯報(bào)的文件，同時(shí)也是一個(gè)指導(dǎo)CRA現(xiàn)場工作的重要工具。一份設(shè)計(jì)良好的監(jiān)查報(bào)告就是一份CRA的工作指南，監(jiān)查報(bào)告中詳細(xì)規(guī)定了每次監(jiān)查該做的工作，幫助CRA能將每一次監(jiān)查都做得滴水不漏。即使是非常有經(jīng)驗(yàn)的CRA，在做監(jiān)查的時(shí)候，也會(huì)將上次監(jiān)查的監(jiān)查報(bào)告打印出來一份，或帶上一份空白的監(jiān)查報(bào)告或電子版，每完成一項(xiàng)監(jiān)查工作，就在監(jiān)查報(bào)告上標(biāo)記一下。監(jiān)查工作的特點(diǎn)是千頭萬緒，工作的難點(diǎn)不是不會(huì)，而是是遺漏。監(jiān)查報(bào)告一定要如實(shí)報(bào)告這些遺漏的地方，如果有的事情忘記做，就不能標(biāo)記為已做。否則就是誠實(shí)問題，就是不可原諒的錯(cuò)誤。再者，保證誠信還需要寄希望于CRA本身。只有CRA養(yǎng)成了誠實(shí)的品格，不管基礎(chǔ)何如、專業(yè)背景何如，經(jīng)過規(guī)范的訓(xùn)練都可以最終成為一個(gè)優(yōu)秀的CRA。

5 結(jié)語

臨床研究是一門基于誠信的學(xué)科，沒有誠信就沒有臨床研究。不管是多么嚴(yán)格的監(jiān)查或稽查，都只能檢查臨床研究產(chǎn)生的文件，而不能直接檢查臨床研究的過程，因?yàn)檫^程是無法復(fù)制的。監(jiān)查或稽查是通過發(fā)現(xiàn)文件上的問題推導(dǎo)出過程中的問題。如果有人故意在文件上作假，那么不管多么專業(yè)的監(jiān)查或稽查，都沒有把握發(fā)現(xiàn)這樣的作假。所以，在食藥監(jiān)總局的稽查中一旦發(fā)現(xiàn)了有意作假，就可能會(huì)完全否定整個(gè)研究。

誠信問題涉及到臨床研究的各個(gè)方面。首先，申辦方需要有誠信。申辦方只有在對自己的產(chǎn)品有信心的前提下才可以發(fā)起臨床研究。再者，研究者應(yīng)該有誠信，所有的記錄必須真實(shí)可靠。實(shí)際上研究者的誠信是最容易做到的，因?yàn)橥ǔＧ闆r下研究者同研究產(chǎn)品沒有利益關(guān)系，研究者出現(xiàn)的作假問題往往與不良的工作習(xí)慣有關(guān)。第三，CRA也必須有誠信，CRA的誠信是保證臨床研究質(zhì)量的關(guān)鍵。

本文上述臨床研究過程中受試者懷孕問題、保險(xiǎn)購買問題、方案違背問題及CRA的誠信問題及其處理辦法上無不與誠信相關(guān)。只有在誠信的基礎(chǔ)上，才能夠保證出現(xiàn)上述任何問題時(shí)及時(shí)的發(fā)現(xiàn)、正確的處理及報(bào)告。

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本文編輯：孫竹

The pregnancy in subjects, purchase of insurance, protocol deviation, and integrity of clinical research associate during clinical research

Huang Di*, Li Bin, Weng Hong, Zeng Xiantao.
*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan University, Wuhan 430071, China.
Corresponding author: Zeng Xiantao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

During the execution of a clinical research, may occur unexpected events or issues beyond the consideration of protocol. Therefore, in order to assure the quality of study and validity of results, every possibility should be accounted for and preventive procedures planned at the beginning of study design. Potential issues in study execution, such as pregnancy in subjects, purchase of insurance, protocol deviation and integrity of clinical research associate were discussed in this paper, as well as ways to analyze and respond to them.

Clinical research; Clinical trial; Pregnancy in subjects; Purchase of insurance; Protocol deviation

R4

A

1674-4055(2017)08-0897-03

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)基金(2016YFC0106300)

1430071 武漢,武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 武漢大學(xué)循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 武漢大學(xué)第二臨床學(xué)院循證醫(yī)學(xué)與臨床流行病學(xué)教研室;2100700 北京,希米科(北京)醫(yī)藥科技有限公司

共同第一作者：李賓

曾憲濤,E-mail：zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.08.01