不同劑量丙種球蛋白治療兒童免疫性血小板減少性紫癜的療效分析

鞏傳信 王偉偉

費(fèi)縣人民醫(yī)院兒科 臨沂 273400

?

不同劑量丙種球蛋白治療兒童免疫性血小板減少性紫癜的療效分析

鞏傳信 王偉偉

費(fèi)縣人民醫(yī)院兒科 臨沂 273400

目的 分析不同劑量丙種球蛋白(IVIg)治療兒童免疫性血小板減少性紫癜(ITP)的療效，探討有效、安全、經(jīng)濟(jì)的IVIg用量。方法 回顧分析某院兒科自2005年2月至2014年2月收治的經(jīng)不同劑量IVIg治療的新診斷兒童ITP的臨床資料。根據(jù)所用IVIg劑量的不同分為三組：小劑量(1.0g/kg)組、中劑量(1.5 g/kg)組、傳統(tǒng)劑量(2.0 g/kg)組，分5 d應(yīng)用。結(jié)果 共入組病人98例，小、中、傳統(tǒng)劑量組分別為30、35、33例。三組總反應(yīng)率分別為96.67%、97.14%、100%(P=0.996)，血小板(PLT)升至30×109/L的中位時(shí)間分別為2.5、2.3、2.9 d(P=0.355)，組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組患者的完全反應(yīng)率分別為86.67%、88.57%、87.88%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)。結(jié)論 減低劑量(1.0 g/kg或1.5 g/kg)IVIg與傳統(tǒng)劑量(2.0 g/kg)IVIg比較，療效相當(dāng)、不增加慢性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，且更為經(jīng)濟(jì)節(jié)約，可被用來治療新診斷兒童免疫性血小板減少性紫癜。

免疫性血小板減少性紫癜；兒童；丙種球蛋白；療效

原發(fā)性免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenia，ITP)是兒童最常見的出血性疾病，發(fā)病率約為4/10萬～5/10萬[1]。其特征性的臨床表現(xiàn)為獲得性抗體介導(dǎo)的血小板(platelate，PLT)減少，伴或不伴出血癥狀。應(yīng)用傳統(tǒng)劑量(2.0 g/kg，分2 d或5 d應(yīng)用)的丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)1～3 d即可出現(xiàn)反應(yīng)，3～7 d PLT數(shù)量達(dá)峰，且與糖皮質(zhì)激素相比，不良反應(yīng)明顯減少；因此被廣泛應(yīng)用于新診斷兒童ITP的一線治療[2]。但I(xiàn)VIg的作用短暫需反復(fù)應(yīng)用，IVIg作為一種昂貴的血制品，給患者帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究提示減低劑量的IVIg與傳統(tǒng)劑量療效相當(dāng)[3-4]。我們?cè)谂R床診療實(shí)踐中，考慮患者的經(jīng)濟(jì)原因，將部分患兒的IVIg減量至1.0 g/kg(0.2 g/kg，共5 d)或者1.5 g/kg(0.3 g/kg，共5 d)?，F(xiàn)回顧分析經(jīng)不同劑量IVIg治療的新診斷兒童ITP的資料，比較其療效。

1 資料和方法

1.1 病例 回顧性分析某院兒科自2005年2月至2014年2月收治的經(jīng)不同劑量IVIg治療的新診斷兒童ITP的臨床資料。ITP的診斷符合如下標(biāo)準(zhǔn)[5]：①至少兩次血常規(guī)檢測(cè)僅PLT<100×109/L，血細(xì)胞形態(tài)無異常；②皮膚出血點(diǎn)、瘀斑和(或)粘膜、臟器出血等臨床表現(xiàn)；③一般無脾臟腫大；④排除其他繼發(fā)性PLT減少癥，如低增生性白血病、以PLT減少為首發(fā)血液學(xué)異常的再生障礙性貧血、遺傳性PLT減少癥、繼發(fā)于其他免疫性疾病，以及感染和藥物因素等。新診斷ITP指病程小于3個(gè)月的ITP。不同劑量IVIg的分別為：小劑量組1.0 g/kg、中劑量組1.5 g/kg、傳統(tǒng)劑量組2.0 g/kg，均分5 d應(yīng)用?；純哼m當(dāng)限制活動(dòng)、避免外傷；給予止血敏、維生素K1等止血，維生素C降低毛細(xì)血管的通透性；合并感染時(shí)給予抗感染治療。

1.2 療效及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療后14 d評(píng)價(jià)療效，參照Berchtlod的標(biāo)準(zhǔn)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組的兒童原發(fā)性免疫性PLT減少癥診療建議[5-6]。完全反應(yīng)(complete response,CR)：PLT≥100×109/L，且無出血；部分反應(yīng)(partial response，PR)：50×109/L≤PLT<100×109/L，無出血；微小反應(yīng)(minor response，MR)：20×109/L

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SAS9.13統(tǒng)計(jì)軟件，三組間患者及疾病特征、療效的比較：計(jì)數(shù)資料應(yīng)用R×C列聯(lián)表Pearson卡方檢驗(yàn)，理論頻數(shù)過小的計(jì)數(shù)資料采用Yates 校正或Fisher 確切概率檢驗(yàn)；計(jì)量資料應(yīng)用方差分析(正態(tài)分布)或Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征 入組患兒共98例，其中男性40例、女性58例，中位發(fā)病年齡為4歲(2～16歲)，中位病程為1個(gè)月(0.07～3個(gè)月)，前驅(qū)感染史70例，治療前PLT數(shù)量為5(1～19)×109/L。小劑量組、中劑量組及傳統(tǒng)劑量組分別為30、35、33例。三組間患者及疾病特征見表1，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 患者及疾病特征

2.2 療效 98例患兒CR、PR、MR及NR者分別為79例(80.61%)、14例(14.29%)、3例(3.06%)、2例(2.04%)，總反應(yīng)率為97.96%。小劑量、中劑量及傳統(tǒng)劑量IVIg組的總反應(yīng)率分別為96.67%、97.14%、100%，三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.996)。各組的反應(yīng)程度見表2。應(yīng)用IVIg后PLT升至30×109/L的平均時(shí)間三組分別為2.5、2.3、2.9 d(P=0.355)，PLT達(dá)峰平均時(shí)間分別為7.8、7.6、6.1 d(P=0.324)，組間亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 療效評(píng)價(jià)

2.3 隨訪 為了評(píng)估將IVIg減量是否會(huì)增加患兒發(fā)展為慢性ITP的風(fēng)險(xiǎn)，我們?cè)谥委熀?8月對(duì)患兒進(jìn)行隨訪，以PLT數(shù)量為基礎(chǔ)，將患兒狀態(tài)分為三組：PLT≥100×109/L、PLT<100×109/L且無須治療、PLT<100×109/L且需要治療以及死亡。隨訪至18個(gè)月，所有患兒均存活；小劑量、中劑量及傳統(tǒng)劑量IVIg三組PLT≥100×109/L者分別為86.67%、88.57%、87.88%，三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.00)，見表3。

3 討論

兒童ITP多為自限性、預(yù)后良好，因此治療的主要目的是盡快提升PLT數(shù)量至安全水平以降低出血的風(fēng)險(xiǎn)。目前的治療方案包括[7]：糖皮質(zhì)激素、IVIg、抗D免疫球蛋白、脾切除、利妥昔單抗、促PLT生成劑以及等待觀察。IVIg因起效快、不良反應(yīng)少，被廣泛用于兒童ITP的治療。其治療ITP的機(jī)理包括：①封閉巨噬細(xì)胞受體，抑制巨噬細(xì)胞對(duì)PLT的結(jié)合與吞噬，從而干擾單核-巨噬細(xì)胞吞噬PLT的作用；②在PLT上形成保護(hù)膜，抑制血漿中免疫球蛋白或免疫復(fù)合物與PLT結(jié)合，從而使PLT避免被巨噬細(xì)胞所破壞；③抑制自身免疫反應(yīng)，使抗PLT抗體減少。傳統(tǒng)上IVIg的用量為2.0 g/kg，具體用法為：0.4 g/kg、共5 d或1 g/kg、共2 d，可使高達(dá)90%以上的兒童ITP緩解[8]。但是作為一種昂貴的血制品，IVIg對(duì)患兒家庭造成了沉重負(fù)擔(dān)。部分患兒家庭難以承受醫(yī)療費(fèi)用，而被迫降低IVIg的劑量。目前對(duì)于這部分患兒的最佳亞劑量、對(duì)治療的反應(yīng)以及對(duì)疾病病程的影響雖有報(bào)道，但缺乏統(tǒng)一的結(jié)論。

Warrier等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示低至0.5 g/kg的IVIg對(duì)新生兒及兒童ITP仍然有效。Nuchprayoon等[3]報(bào)道小劑量(1.0 g/kg)IVIg可使76%的患兒4 d內(nèi)PLT數(shù)量升至50×109/L。這些研究提示減低劑量的IVIg對(duì)于兒童ITP可能同樣有效，可被作為初治兒童ITP的治療方案。因此在臨床實(shí)踐中，將經(jīng)濟(jì)狀況不佳的患兒的IVIg的劑量減至1.0 g/kg或者1.5 g/kg。我們的結(jié)果顯示，減低劑量組與傳統(tǒng)劑量組相比，三組之間的反應(yīng)率、PLT升至30×109/L的時(shí)間及達(dá)峰時(shí)間并無差異。而Benesch等[9]比較了0.6 g/kg和2.0 g/kg兩種劑量的IVIg對(duì)兒童ITP的療效，結(jié)果顯示2.0 g/kg的IVIg能夠更加迅速地提升PLT數(shù)量。這與我們的結(jié)果并不一致，推測(cè)可能原因?yàn)榕c我們的研究相比，Benesch所用IVIg的劑量更低。因此雖然多個(gè)研究顯示減低劑量的IVIg可以獲得相似的臨床療效，但最佳亞劑量目前不明確。我們推測(cè)最低的亞劑量在0.8 g/kg左右，當(dāng)然這需要前瞻性的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。為了評(píng)估減低劑量的IVIg是否增加患兒轉(zhuǎn)化為慢性ITP的風(fēng)險(xiǎn)，18個(gè)月的隨訪顯示轉(zhuǎn)化為慢性ITP的風(fēng)險(xiǎn)與所用IVIg的劑量無關(guān)。此前的meta分析亦提示低于2.0 g/kg的IVIg的應(yīng)用并未增加患者轉(zhuǎn)換為慢性ITP的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

總之，我們的研究提示減低劑量(1.0 g/kg或1.5 g/kg)的IVIg與傳統(tǒng)劑量(2.0 g/kg)相比具有相同的療效，同時(shí)不增加慢性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，可作為經(jīng)濟(jì)狀況不佳患兒新診斷ITP的治療方案。而最低亞劑量IVIg仍需設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行探索。

[1] Yong M,Schoonen WM,Li L,et al. Epidemiology of paediatric immune thrombocytopenia in the General Practice Research Database[J].Br J Haematol,2010,149(6):855-864.

[2] Rodeghiero F,Stasi R,Gernsheimer T,et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group[J].Blood,2008,113(11):2386-2393.

[3] Nuchprayoon I,Seksarn P,Vanichsetakul P,et al.Low dose intravenous immunoglobulin for acute immune thrombocytopenic purpura in children[J].Asian Pac J Allergy Immunol, 2001, 19(1):11-16.

[4] Warrier I,Bussel J B,Valdez L,et al.Safety and efficacy of low-dose intravenous immune globulin (IVIG) treatment for infants and children with immune thrombocytopenic purpura.Low-Dose IVIG Study Group[J].J Pediatr Hematol Oncol,1997,19(3):197-201.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組.兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議[J].中華兒科雜志，2013,51(5):382-384.

[6] Godeau B,Michel M.Treatment of chronic immune thrombocytopenic purpura in adults[J].Annals of Hematology,2010,7(1):1067-1074.

[7] Cuker A,Cines D B.Immune thrombocytopenia[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2010;2010:377-384.

[8] Beck C E,Nathan P C,Parkin P C,et al.Corticosteroids versus intravenous immune globulin for the treatment of acute immune thrombocytopenic purpura in children: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Pediatr,2005,147(4):521-527.

[9] Benesch M,Kerbl R,Lackner H,et al.Low-dose versus high-dose immunoglobulin for primary treatment of acute immune thrombocytopenic purpura in children:results of a prospective,randomized single-center trial[J].J Pediatr Hematol Oncol,2003,25(10):797-800.

[10] Qin YH,Zhou TB,Su LN,et al.The efficacy of different dose intravenous immunoglobulin in treating acute idiopathic thrombocytopenic purpura:a meta-analysis of 13 randomized controlled trials[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2010,21(8):713-721.

The efficacy of different dose intravenous immunoglobulin for the treatment of immune thrombocytopenia in children

GONG Chuanxin WANG Weiwei

Pediatrics Department of Fei People's Hospital,Linyi 273400,P.R.China

Objective To compare the efficacy of intravenous immunoglobulin (IVIG) of different dosage in the treatment of paediatric immune thrombocytopenia (ITP).Methods Children with de novo ITP treated with IVIG in our center from Feburary 2005 to Feburary 2014 were included in this retrospective analysis.According to the dosage of IVIG,Patients were classified into three groups:low-dose group (1.0 g/kg), medium-dose group (1.5 g/kg),and high-dose group (2.0 g/kg).Results Ninety-eight patients were included in the study with 30,35,and 33 cases in low-dose group,medium-dose group,and high-dose group,respectively.There was no difference in the age of onset,gender composition,antecedent infection,baseline platelet count,and course among the three groups.The overall response rate (ORR) for each group was 96.67%,97.14%,and 100% (P=0.996),respectively.The median time for platelet counts rising to 30×109/L was 2.5 days,2.3 days,and 2.9 days (P=0.355), respectively.With a follow-up of 12 months,there was still no statistic diffrence in the complete response rate (CRR) among three groups with 86.67%,88.57%,and 87.88% for each group,respectively.Conclusion Compared with IVIG of 2.0 g/kg,the IVIG of lower dosage (1.0 g/kg or 1.5 g/kg) was more ecnomical,had an equivalent efficacy without increasing risk of chronic transformation,and thus could be used in the treatment of newly diagnosed ITP in children.

Immune thrombocytopenia,children,intravenous immunoglobulin,efficacy

R725.5

A

1001-9510(2016)06-0432-04

2016-10-10)

鞏傳信，E-mail:sdfxywk@163.com