兒童肺動(dòng)脈高壓的診斷與藥物治療現(xiàn)狀

李亞平，吳炳祥

兒童肺動(dòng)脈高壓的診斷與藥物治療現(xiàn)狀

李亞平1，吳炳祥1

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是多種臨床疾病發(fā)展的最終階段，因其高患病率及死亡率而備受關(guān)注?？赡苁侨藗儗?duì)該病認(rèn)識(shí)的提高或該病的患病率的增加，目前因PAH住院的兒童患者越來(lái)越多[1]。雖然兒童與成人的PAH有許多相似之處，但兒童具有特殊肺血管的生理病理改變，其發(fā)病機(jī)制、臨床分類及治療方法均與成人有所不同。目前關(guān)于PAH的診斷、分類、治療及預(yù)后的實(shí)驗(yàn)研究人群幾乎是成人，兒童PAH的診斷與治療的實(shí)驗(yàn)資料有限，且存在一定爭(zhēng)議。本文著重闡述目前兒童PAH的診斷與藥物治療現(xiàn)狀。

1 定義

兒童PAH定義為年齡＞3個(gè)月，平靜呼吸時(shí)由右心導(dǎo)管檢查測(cè)得肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）≥25 mmHg[2]。在子宮內(nèi)胎兒PAP與肺血管阻力（PVR）均處于較高水平，新生兒出生時(shí)存在生理性PAH，在出生后最初幾個(gè)月內(nèi)PAP逐漸下降，至出生后3個(gè)月PAP水平與成人相似。但由于出生后受多種因素影響，使其由胎兒循環(huán)狀態(tài)向成人循環(huán)狀態(tài)過渡時(shí)發(fā)生障礙（常見病因有：先天性心臟病、先天性橫膈膜疝、肺支氣管發(fā)育不良、新生兒呼吸窘迫綜合癥及胎糞吸入綜合癥等），使PAP未降至正常水平。即使PAP降至成人水平，但其體循環(huán)壓力也明顯低于成人，且在同一mPAP水平下，不同的PVR的先天性心臟病患兒的預(yù)后也有很大差異。所以僅根據(jù)mPAP來(lái)定義兒童PAH是不準(zhǔn)確的，在2011年P(guān)anama肺血管研討會(huì)上指出即使mPAP＜25 mmHg，若肺血管阻力指數(shù)（PVRI）≥3 wood單位或跨肺壓＞6 mmHg亦可診斷為兒童PAH。許多兒科臨床醫(yī)生在診斷兒童PAH時(shí)也把PVR與體循環(huán)阻力之比考慮進(jìn)去[3,4]。

2 分類

2015ESC將肺高血壓分為五類，其中第一大類PAH包括特發(fā)性PAH、遺傳性PAH以及兒童常見的先天性心臟病相關(guān)性PAH，也包括新生兒持續(xù)性PAH。但考慮到兒童特殊的心肺血管發(fā)育特點(diǎn)，兒童PAH的發(fā)病機(jī)制與成人有所不同，一些學(xué)者提出以下兒童PAH分類方法：①特發(fā)性PAH；②先天性心臟病相關(guān)PAH；③結(jié)蹄組織病相關(guān)PAH；④慢性肝病相關(guān)PAH；⑤HIV感染相關(guān)PAH；⑥藥物性PAH；⑦遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)PAH；⑧甲狀腺疾病相關(guān)PAH；⑨肺靜脈閉塞癥或肺毛細(xì)血管瘤；⑩其它[5]。其中兒童特發(fā)性PAH約占兒童PAH患者35%～60%，預(yù)后差，死亡率高，該類疾病常見癥狀為勞累性呼吸困難和暈厥。而兒童先天性心臟病相關(guān)PAH占其24%～52%，其診斷與治療與其它類型的PAH有所不同，除手術(shù)前后的靶向藥物治療外，診斷還主要涉及心導(dǎo)管檢查和急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)（AVT）。所以掌握兒童PAH的臨床癥狀和各項(xiàng)檢查手段的特點(diǎn)對(duì)于診斷很重要。在中國(guó)，沒有全國(guó)或多中心有關(guān)兒童PAH的注冊(cè)研究。以上分類是否適用于臨床仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。多個(gè)醫(yī)療中心也在尋求更優(yōu)的分類方法。

3 診斷

PAH在早期階段很難被發(fā)現(xiàn)，通常從初發(fā)癥狀到明確診斷長(zhǎng)達(dá)1～2年。雖然在不同年齡人群發(fā)病癥狀多樣，但最終的結(jié)果都是組織乏氧和心輸出量減少[6]。新生兒通常出現(xiàn)的癥狀是發(fā)紺、呼吸急促、心動(dòng)過速和/或者發(fā)育遲緩。隨著年齡的增長(zhǎng)，逐漸表現(xiàn)出活動(dòng)后呼吸困難、疲勞、胸痛、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和/或右心功能不全等。由于癥狀特異性低，兒童PAH在診斷之前經(jīng)常被誤診為哮喘、癲癇或迷走神經(jīng)性暈厥等。所以兒童PAH的最初診斷必須是由專業(yè)且經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心根據(jù)患者病史、體格檢查及相關(guān)檢查綜合評(píng)估。常用的檢查手段有超聲心動(dòng)圖、右心導(dǎo)管檢查、心臟磁共振和生物標(biāo)志物等。

鑒于心導(dǎo)管檢查存在一定風(fēng)險(xiǎn)，多普勒超聲心動(dòng)圖是診斷和隨訪最好的無(wú)創(chuàng)性檢查方法。在不合并肺動(dòng)脈瓣狹窄和右室流出道梗阻時(shí)，通過三尖瓣反流速度估測(cè)出的右心室收縮壓作為PAP[6]。且通過測(cè)定體循環(huán)壓力來(lái)計(jì)算出PAP與體循環(huán)壓力比值。雖超聲心動(dòng)圖與磁共振檢查相比人為主觀性較大，準(zhǔn)確性較低，但由于操作簡(jiǎn)單方便，超聲仍是臨床初步篩查和隨訪時(shí)的重要檢查手段。

右心導(dǎo)管檢查是PAH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也可評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度，監(jiān)測(cè)治療效果及指導(dǎo)調(diào)整治療方案。除危重患者外，PAH患者靶向治療之前均應(yīng)行右心導(dǎo)管檢查?；純涸谥委?～6個(gè)月或者病情加重時(shí)建議復(fù)查右心導(dǎo)管檢查[3]。在無(wú)禁忌癥的情況下右心導(dǎo)管時(shí)均應(yīng)行AVT。兒童AVT陽(yáng)性指征：① 心排血量增加或不變時(shí)，mPAP下降幅度＞10 mmHg，且＜40 mmHg；②在心排指數(shù)降低或不變時(shí)，且PVR與體循環(huán)阻力比值減小或不變時(shí)，mPAP下降＞20%。REVEAL研究顯示：北美洲地區(qū)兒童PAH患者AVT陽(yáng)性率達(dá)30%～50%，而英國(guó)和荷蘭地區(qū)兒童PAH患者AVT陽(yáng)性率與成人一樣，僅10%[7-9]。不同地區(qū)、人群的差異性較大，所以兒童多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行一次AVT試驗(yàn)?zāi)壳吧写鏍?zhēng)議。大部分先天性心臟病患兒在手術(shù)修補(bǔ)之前無(wú)需行右心導(dǎo)管檢查，但合并嚴(yán)重PAH的患兒在行手術(shù)之前行AVT，當(dāng)PVRI下降到6-8WU.m2或者PVR與體循環(huán)血管阻力比值＜0.3時(shí)，可考慮行外科修補(bǔ)手術(shù)[10-12]。

隨著技術(shù)的進(jìn)步，磁共振顯像（MRI）越來(lái)越成為診斷和評(píng)價(jià)心血管疾患的重要手段。心臟MRI可以評(píng)估心室大小、功能、兩心腔容積、肺血流量等，但對(duì)于連續(xù)、頻繁的隨訪監(jiān)測(cè)心臟超聲更適合[13,14]。盡管目前MRI評(píng)價(jià)PAH還不能代替右心導(dǎo)管檢查術(shù)，但是MRI介導(dǎo)的右心導(dǎo)管術(shù)聯(lián)合技術(shù)即可明確診斷PAH又可避免傳統(tǒng)右心導(dǎo)管術(shù)輻射危害，未來(lái)將有很大的發(fā)展空間。

6 min步行試驗(yàn)可估測(cè)兒童PAH患者的活動(dòng)耐量?？紤]到兒童的年齡、性別和腿長(zhǎng)問題，目前尚沒有規(guī)范化的6 min步行試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。尚無(wú)研究顯示6 min步行試驗(yàn)與兒童PAH生存率的相關(guān)性。

已有研究發(fā)現(xiàn)腦鈉肽（BNP）或N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）與兒童PAH預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，可用于臨床診斷與隨訪觀察治療療效[16]。BNP＞50 pg/ml或者NT-proBNP＞300 pg/ml的PAH患兒的預(yù)后較差，死亡率高[17]。BNP可能成為肺支氣管發(fā)育不良和先天性橫膈膜疝相關(guān)的PAH的判斷預(yù)后的生物標(biāo)記物[18]。

4 藥物治療

伴有右心衰竭癥狀的兒童PAH患者建議給予洋地黃類強(qiáng)心藥物和利尿劑，但應(yīng)在臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生密切觀察中使用?？鼓幬锊煌扑]用于兒童PAH患者，而特發(fā)性PAH患者例外，因?yàn)檫@類患者易出現(xiàn)高凝狀態(tài)。經(jīng)驗(yàn)推薦使用華法林時(shí)INR值應(yīng)控在1.5～2.0之間。但抗凝治療是否降低患者死亡率目前尚無(wú)研究。

目前，國(guó)際上常應(yīng)用于成人PAH的藥物包括鈣離子拮抗劑（需AVT陽(yáng)性）、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑以及前列環(huán)素類似物等，但鈣離子拮抗劑未被公認(rèn)用于1歲以內(nèi)的患兒，且在兒童PAH患者中其治療效果也很有限。另外，兒童PAH患者的靶向藥物的治療效果的研究很少，多由臨床經(jīng)驗(yàn)和小樣本的觀察研究而來(lái)。治療目標(biāo)是擴(kuò)張肺動(dòng)脈、減輕臨床癥狀。

4.1 磷酸二酯酶抑制劑 cGMP使血管平滑肌松弛。磷酸二酯酶（PDE）可使cGMP水解為GMP，從而降低細(xì)胞內(nèi)cGMP水平使平滑肌舒張作用減弱。最常見的磷酸二酯酶-5-抑制劑，如西地那非和他達(dá)拉非。

西地那非已經(jīng)公認(rèn)可用12歲以上的PAH患兒。Barst等對(duì)年齡在1～17歲PAH患兒，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，為期16周的研究發(fā)現(xiàn)：服用中等量和高劑量的西地那非的患兒WHO心功能分級(jí)、平均PAP和PVR均得到改善，但低劑量的西地那非治療療效并不明顯[19]。然而試驗(yàn)顯示長(zhǎng)期服用高劑量的西地那非可明顯增加PAH患兒的死亡率[20]。因此，目前一致認(rèn)為應(yīng)盡量避免使用高劑量西地那非，除非在可供選擇的藥物有限或密切觀察的情況下。研究顯示在右心室過渡伸縮的患者中發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶分泌增多，其抑制劑也可改善其伸縮，所以西地那非對(duì)右心室肥厚患者更加有益[2]。

他達(dá)拉非由于半衰期長(zhǎng)，1/d，可增加患者依從性的特點(diǎn)成為最近研究的熱點(diǎn)。針對(duì)51個(gè)患者的臨床研究表明他達(dá)拉非在緩解臨床癥狀、改善血氧及增加活動(dòng)耐量方面比西地那非更好，且副作用小[21,22]。小兒用藥并沒有標(biāo)準(zhǔn)化的使用劑量，且他達(dá)拉非目前并未被FDA認(rèn)可使用。

4.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種很強(qiáng)的血管收縮劑和細(xì)胞增殖的刺激物，通過與內(nèi)皮素受體A、B結(jié)合發(fā)揮作用。波生坦是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，是唯一被歐洲藥品管理局認(rèn)可應(yīng)用在年齡≥2歲的PAH患兒身上內(nèi)皮素受體拮抗劑。一項(xiàng)針對(duì)86例兒童患者，為期14周的波生坦單藥治療研究顯示：波生坦能改善臨床癥狀、增加活動(dòng)耐量，2年生存率達(dá)91%[4]。也有研究顯示波生坦在短期治療內(nèi)可明顯改善兒童和成人PAH患者的WHO心功能分級(jí)和活動(dòng)耐量，但1年之后兒童較成人更易出現(xiàn)治療療效下降甚至病情惡化的情況[23]。服藥期間需要監(jiān)測(cè)肝功，有2.7%的兒童（1～2歲）PAH患者和2.8%的大于12歲的PAH患者在治療期間會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高[24]。

安立生坦是內(nèi)皮素A受體拮抗劑，一項(xiàng)針對(duì)38例兒童PAH患者的試驗(yàn)研究顯示：安立生坦與波生坦均可降低患者mPAP和WHO心功能分級(jí)[25]。波生坦和磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合使用可互相影響血藥濃度，所以必需在密切觀察下使用。而安立生坦與磷酸二酯酶抑制劑無(wú)藥物之間的相互作用，只需每日一次，肝損傷小，所以在兒科的臨床應(yīng)用在逐漸增加。

馬西替坦是從波生坦衍生而來(lái)的雙向內(nèi)皮素拮抗劑。與其它內(nèi)皮素受體拮抗劑相比較，關(guān)于成人的研究顯示它可提高與受體結(jié)合能力，增加活動(dòng)耐量，藥物之間的相互作用少見，無(wú)肝臟損傷，降低死亡率與發(fā)病率[2]。但關(guān)于兒童PAH患者治療的相關(guān)研究很少，其在兒童患者中有很大的潛在作用。

4.3 前列環(huán)素類 前列環(huán)素是一種花生四烯酸代謝物，一種強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，通過環(huán)磷酸腺苷途徑活化蛋白激酶A進(jìn)而致平滑肌松弛。此外前列環(huán)素能抗血栓形成，抑制細(xì)胞增殖和抗炎作用。

依前列醇，第一個(gè)被FDA（美國(guó)食物藥品管理局）批準(zhǔn)用于治療PAH的前列環(huán)素類藥物，研究顯示靜脈應(yīng)用依前列醇可改善特發(fā)性PAH和先天性心臟病導(dǎo)致的PAH患者的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)。靜脈應(yīng)用依前列醇建議從小劑量（2 ug/kg/min）開始逐漸增加直至最佳劑量，即出現(xiàn)副作用（惡心、腹瀉、下頜痛、骨痛或頭痛）前最大劑量。兒童最佳劑量一般在40～150 ug/kg/min，通常大于成人最佳劑量。一項(xiàng)針對(duì)兒童的研究顯示靜脈應(yīng)用依前列醇4年生存率達(dá)94%，10年治療成功率（定義為未死亡，未行心肺移植，未行房間隔造口術(shù)）達(dá)37%[26]。但其兩個(gè)主要缺點(diǎn)是半衰期短和常溫下性質(zhì)不穩(wěn)定。注意不能突然停藥，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致部分患者病情惡化甚至死亡。

曲前列環(huán)素是一種可選擇性的前列環(huán)素類似物，已經(jīng)被食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)可允許靜脈內(nèi)、口服、吸入及皮下等方式使用。與依前列醇相比較，它的半衰期長(zhǎng)，室溫下性質(zhì)穩(wěn)定及副作用少等優(yōu)點(diǎn)。曲前列環(huán)素能明顯改善血流動(dòng)力學(xué)、心功能分級(jí)和6 min步行距離等指標(biāo)，在磷酸二酯酶抑制劑無(wú)效或波生坦、靜脈使用依前列醇無(wú)效時(shí)可考慮使用曲前列環(huán)素[27]。吸入性的曲前列環(huán)素對(duì)系統(tǒng)的影響更小，也可在門診使用，所以臨床應(yīng)用價(jià)值更大[28]。

伊洛前列素是前列環(huán)素類似物，是吸入性制劑。但需要每天吸入6～9次，對(duì)患者配合度要求較高，這對(duì)兒童患者來(lái)說(shuō)較為困難。伊洛前列素代謝毒性小，系統(tǒng)影響性小，更有益于急癥護(hù)理[29]。

新生兒和兒童PAH的治療通常需要聯(lián)合治療：①輕度：?jiǎn)斡昧姿岫ッ敢种苿┗騼?nèi)皮素受體拮抗劑；②中度：磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑或前列環(huán)素雙聯(lián)治療；③重度：前列環(huán)素或/和磷酸二酯酶抑制劑或/和內(nèi)皮素受體拮抗劑。

治療新趨向：利奧西呱是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）的激動(dòng)劑。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶是重要的信號(hào)傳導(dǎo)酶，可被一氧化氮（NO）激活來(lái)催化三磷酸鳥苷（GTP）轉(zhuǎn)化為第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），是目前唯一已知的NO受體。利奧西呱對(duì)PAH患者的安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，目前研究結(jié)果已經(jīng)顯示能夠改善血流動(dòng)力學(xué)和心功能分級(jí)。但目前尚無(wú)關(guān)于利奧西呱對(duì)于兒童PAH患者的研究[30]。

Selexipag是一種是一種高選擇性的口服前列環(huán)素受體激動(dòng)劑。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了1156例成人PAH患者，接受Selexipag治療1.4年（中位數(shù)），結(jié)果顯示該藥有良好的安全性和有效性，藥物不良反應(yīng)少，與安慰劑相比可有效降低PAH住院率和疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)[30]。Selexipag的不良反應(yīng)包括頭痛、腹瀉、下頜疼痛、惡心、肌痛、肢體疼痛及潮紅等。

法舒地爾是Rho-激酶抑制劑，Rho-激酶是鳥苷酸三磷酸酶效應(yīng)劑，可導(dǎo)致平滑肌收縮。有9個(gè)研究對(duì)象的小樣本研究顯示靜脈給法舒地爾可使肺血管阻力降低17%[30]。

已經(jīng)證實(shí)PAH患者線粒體異常，導(dǎo)致糖酵解和有氧代謝失衡。二氯乙酸鹽能夠逆轉(zhuǎn)PAH動(dòng)物模型體內(nèi)的糖酵解和有氧代謝的失衡。目前正在進(jìn)行二氯乙酸鹽對(duì)PAH患者的有效性和安全性的I期非盲性試驗(yàn)[30]。

骨形成蛋白受體2（BMPR2）的基因突變導(dǎo)致遺傳性PAH，特發(fā)性PAH患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)該蛋白功能減弱，利用腺病毒基因?qū)隑MPR2可改善PAH大鼠的缺氧癥狀。最近研究發(fā)現(xiàn)他可莫司可上調(diào)BMPR2[30]。

5 總結(jié)

雖然兒童PAH與成人PAH有許多相似之處，但因兒童特有的特點(diǎn)和其特殊的肺血管特點(diǎn)，在診斷與藥物治療方面與成人不盡相同。其篩查、診斷、治療及隨訪須是專業(yè)、經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行。對(duì)于兒童PAH人群來(lái)說(shuō)，目前仍需大量研究來(lái)優(yōu)化篩查、診斷及治療，不同的病理生理變化給予個(gè)體化治療方案都需要進(jìn)一步研究。

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R543.2

A

1674-4055(2017)11-1401-03

1150081 哈爾濱,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.34

楊新穎，姚雪莉