先進的磁共振技術(shù)在血腦屏障中的運用和研究進展

羅家昂 張璠 徐健?

先進的磁共振技術(shù)在血腦屏障中的運用和研究進展

羅家昂 張璠 徐健?

血腦屏障（blood brain barrier，BBB）是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要生理屏障。BBB結(jié)構(gòu)在多種疾病中遭到破壞，導(dǎo)致血液中有害物質(zhì)及潛在病原微生物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)和加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。然而臨床上檢測BBB通透性改變的檢查有限，主要通過腰椎穿刺獲取腦脊液進行分析，側(cè)面論證BBB破壞引起通透性增加。然而腦脊液檢測法不利于樣本反復(fù)利用，同時腰椎穿刺可能引發(fā)出血﹑感染﹑腦疝，甚至因此導(dǎo)致患者死亡。近年來影像學技術(shù)快速發(fā)展，包括單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)﹑正電子發(fā)射斷層成像術(shù)﹑CT灌注成像﹑磁敏感加權(quán)成像技術(shù)（MR-SWI）﹑彌散加權(quán)成像（DWI）﹑磁共振動態(tài)增強成像（DCE-MRI）以及灌注加權(quán)成像（ASL）等檢測手段被認為可以檢測到BBB結(jié)構(gòu)破壞所致的通透性改變。磁共振技術(shù)因無潛在的放射性傷害，價格相對便宜，臨床運用具有明顯優(yōu)勢。本文就近年來先進的磁共振技術(shù)在BBB通透性方面的研究和運用進展做一綜述。

1 BBB的組織學結(jié)構(gòu)和生理功能

血腦屏障（blood brain barrier，BBB）存在于腦毛細血管與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間，主要由血管內(nèi)皮細胞﹑基底膜以及附著于基底膜表面的周圍細胞和星形膠質(zhì)細胞足突組成［1］。與其他非神經(jīng)組織中的毛細血管結(jié)構(gòu)不同，腦毛細血管內(nèi)皮細胞憑借緊密連接蛋白（Tight junctions proteins）排列呈覆瓦狀重疊的緊密連接，這種特殊的排列方式形成了較大的電阻（1500～2000 Ω/cm2）屏障作用和物理屏障作用，使得只有高脂溶性的物質(zhì)和小分子才能透過BBB［2-3］。基底膜﹑周圍細胞和星形膠質(zhì)細胞足突則起著支撐和穩(wěn)定BBB結(jié)構(gòu)和功能的作用［4］。另外，在內(nèi)皮細胞胞漿細胞膜上存在蛋白水解酶，形成酶屏障系統(tǒng)可降解有害的蛋白分子，進一步阻止其進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)［3］。內(nèi)皮細胞的內(nèi)吞作用雖然有限，卻可選擇性允許胰島素﹑轉(zhuǎn)鐵蛋白和脂蛋白等大分子物質(zhì)通過受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)吞作用實現(xiàn)跨屏障運輸［5］。研究還表明，BBB是一個動態(tài)的屏障系統(tǒng)，如其內(nèi)皮細胞上表達的蛋白載體GLUT-1數(shù)量會隨血氧的變化而改變，以增強BBB的耐受性［6］?？傊?，BBB阻止血液中有害物質(zhì)﹑病原微生物及多種藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并選擇性允許多種營養(yǎng)物質(zhì)﹑代謝產(chǎn)物順利透過，從而維持了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡。

2 BBB通透性引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境改變

BBB通透性是描述物質(zhì)通過BBB難易程度的指標，可以評價BBB組織結(jié)構(gòu)和功能的完整性。越來越多的研究表明，BBB結(jié)構(gòu)在腦外傷﹑代謝性疾病﹑感染性疾病﹑自身免疫性疾病﹑顱內(nèi)腫瘤等多種疾病中遭到破壞并引起通透性增加［4］。導(dǎo)致血液中的纖維蛋白原﹑凝血酶﹑血紅蛋白﹑含鐵血黃素等有毒物質(zhì)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并在細胞間質(zhì)中不斷積累，同時也增加了血液中潛在病原微生物透過BBB引發(fā)顱內(nèi)感染的風險［2，4］。此外，BBB的破壞使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)暴露于血液免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)的活性成分進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，甚至刺激機體產(chǎn)生針對神經(jīng)系統(tǒng)的自身抗體。這些變化將導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷和神經(jīng)系統(tǒng)的退行性改變［7］。

3 磁共振技術(shù)檢測BBB通透性

磁共振技術(shù)的基本原理是原子核在電磁波照射下發(fā)生磁

共振并吸收電磁波的能量，隨后再發(fā)射電磁波?；诓煌雍宋蘸桶l(fā)散電磁波的頻率不同，可采集原子核發(fā)射的電磁波信號來分析物質(zhì)的結(jié)構(gòu)成分及其密度分布。因其無創(chuàng)﹑安全﹑操作方便，已被廣泛應(yīng)用于BBB通透性改變的研究。近年來磁共振動態(tài)增強成像（DCE-MRI）﹑灌注加權(quán)成像（ASL）﹑彌散加權(quán)成像（DWI）﹑磁敏感加權(quán)成像（SWI）被證實可以檢測到BBB結(jié)構(gòu)破壞引起的通透性改變，有望輔助臨床醫(yī)生對疾病進行早期診療以及療效評估。

3.1 DCE-MRI DCE-MRI是基于血管通透性及藥代動力學模型假設(shè)的先進磁共振技術(shù)，可無創(chuàng)﹑動態(tài)﹑定量分析微血管功能特性，已廣泛運用于檢測BBB結(jié)構(gòu)破壞。其原理是靜脈注射的對比劑通過受損的BBB進入到血管外細胞外間隙（EES）引起高信號改變，結(jié)合適合的藥代動力學模型及其參數(shù)，進一步分析時間-信號強度曲線，獲得容量轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans，進而對BBB破壞所致的通透性改變進行定量評估［8］。（1）基于DCE-MRI的T1加權(quán)成像：T1W DCEMRI主要是反應(yīng)數(shù)據(jù)采集期間T1弛豫率與對比劑濃度分布的關(guān)系，因其空間分辨率高和偽影少的優(yōu)點，不僅可以對腦組織進行更好的顯影，還能對BBB通透性改變進行定量分析［8］。Nagaraja TN等［9］在大鼠中風模型中應(yīng)用T1W DCEMRI技術(shù)和傳統(tǒng)的熒光檢測法評估大鼠BBB通透性的改變，結(jié)果熒光檢測法與T1W 成像檢測到BBB通透性改變部位一致。Cramer SP等［10］應(yīng)用T1W DCE-MRI對27例多發(fā)性硬化患者腦室周圍白質(zhì)區(qū)域進行分析，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化患者腦室周圍正常白質(zhì)區(qū)域內(nèi)BBB的通透性較健康對照組明顯增高，且近期復(fù)發(fā)患者的改變更明顯，而當患者在接受免疫調(diào)節(jié)治療后BBB通透性逐漸下降。Montagne等［11］運用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)認知功能障礙患者存在BBB通透性的改變，并且這種改變始于海馬區(qū)。Fan等［12］運用T1W DCEMRI聯(lián)合聚焦超聲實現(xiàn)了大鼠血腦屏障的可逆性開放，表明該技術(shù)在指導(dǎo)臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥方面具有潛在的價值。然而T1W DCE-MRI時間分辨率低，且Ktrans不僅與單位質(zhì)量組織表面滲透流量﹑血流量有關(guān)，還受藥代動力學模型的影響，導(dǎo)致BBB通透性預(yù)測值存在偏差。（2）基于DCEMRI的T2加權(quán)成像：DCE-MRI的T2加權(quán)成像也稱T2加權(quán)梯度回波平面成像（即T2*W DSC-MRI），該技術(shù)時間分辨率高，能夠采集靜脈團注對比劑后首次透過BBB引起的磁敏感效應(yīng)，獲取T2*灌注圖像，進而對BBB通透性進行定量評估［8］。Cha S等［13］運用T1W DCE-MRI和T2*W DSCMRI兩種方法對新診斷的27例膠質(zhì)瘤患者進行研究，發(fā)現(xiàn)兩種方法均能根據(jù)BBB通透性的改變預(yù)測腫瘤分級，并且兩種方法檢測結(jié)果非常接近。陳蕾等［14］分析12例膠質(zhì)細胞瘤患者BBB改變，發(fā)現(xiàn)該技術(shù)不僅能定量分析膠質(zhì)細胞瘤BBB通透性改變，同時還能反應(yīng)膠質(zhì)細胞瘤的組織學特征。但T2*W DSC-MRI在空間分辨率和磁偽影處理較T1W DCEMRI差，預(yù)測值同樣受藥代動力學模型影響。

3.2 動脈自旋標記成像 動脈自旋標記成像（arterial spin labeling，ASL）是利用磁性原理將近端動脈血內(nèi)自由擴散的水質(zhì)子標記為內(nèi)源性的對比劑，當其進入成像層面后與未標記的水質(zhì)子進行交換，引起局部組織的磁化率改變，通過采集標記前后的圖像并進行減影分析得到灌注加權(quán)圖像［15］。根據(jù)動脈血反轉(zhuǎn)標記方法的不同又分為連續(xù)動脈自旋標記（CASL），脈沖式動脈自旋標記（PASL）以及假連續(xù)動脈自旋標記（pCASL）等衍生技術(shù)。CASL信噪比較高，但需要長時間的脈沖來維持磁場方向與磁化方向夾角的穩(wěn)定，技術(shù)難度較大，因此運用較少。PASL操作更為方便，但其信噪比低，時間敏感性要求更高，層面?zhèn)斡疤幚磔^差，不能全腦掃描。近年來新發(fā)展的pCASL技術(shù)利用短梯形脈沖標記流入的質(zhì)子，集中了CASL和PASL技術(shù)優(yōu)勢，減少了相應(yīng)的缺點，臨床操作更方便，成像更為清晰。Gulati G等［16］運用pCASL技術(shù)檢測兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（cSLE）患者BBB通透性改變，發(fā)現(xiàn)區(qū)域內(nèi)BBB通透性與神經(jīng)認知表現(xiàn)有關(guān)精神運動速度呈負相關(guān)性（P=0.026），并且BBB通透性增加在神經(jīng)精神障礙出現(xiàn)之前即已存在，提示BBB通透性改變可能直接介導(dǎo)了SLE患者神經(jīng)精神癥狀。Niibo T等［15］研究中風患者缺血再灌注后BBB通透性的改變，發(fā)現(xiàn)pCASL技術(shù)檢測到溶栓后BBB通透性明顯增加，并且通透性改變部位與缺血損傷部位一致。這些研究表明ASL能都定量評估BBB通透性的改變，進而反應(yīng)BBB結(jié)構(gòu)的破壞。

3.3 彌散加權(quán)成像（DWI） DWI是以體素內(nèi)不相干運動（IVIM）為基礎(chǔ)，對水分子運動方向進行綜合分析并通過表觀彌散系數(shù)（ADC）進行量化的先進磁共振技術(shù)［17］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水平衡調(diào)節(jié)主要是通過鹽滲透驅(qū)動力調(diào)節(jié)BBB星型膠質(zhì)細胞足突上的水通道蛋白開放來實現(xiàn)?；贗VIM成像的DWI可以檢測到BBB通透性增加后水分子的異常運動，進而對BBB破壞作出評估［18］。Hu等［19］研究嚴重燙傷的兔子模型，發(fā)現(xiàn)燙傷4h后常規(guī)T1WI﹑T2WI圖像尚無明顯的改變時，感興趣區(qū)域內(nèi)的ADC值已有明顯降低，隨后出現(xiàn)全腦彌漫性細胞內(nèi)水腫表現(xiàn)。病理分析也證實燒傷2h后BBB就開始開放，表明燙傷后BBB受損可能發(fā)生在細胞水腫之前，ADC值的變化對評價BBB通透性早期改變具有潛在價值。然而Merino等［20］同時運用增強MRI和DWI分析19例心臟手術(shù)后繼發(fā)腦損傷的患者，發(fā)現(xiàn)兩種技術(shù)檢測的結(jié)果差異較大，認為DWI并不能準確評估BBB通透性的改變。因此，DWI技術(shù)雖不需要注射對比劑，但其是否可以定量分析BBB通透性改變還需要進一步研究證實。

3.4 磁敏感加權(quán)成像（SWI） SWI是一項采用高分辨率三維梯度回撥序列，在三個方向應(yīng)用流動補償技術(shù)的先進磁共振成像技術(shù)。該技術(shù)能夠在足夠長的回波時間里將不同磁化率的物質(zhì)信號從周圍物質(zhì)中區(qū)分出來并成像［21］。Jiang Y等［22］運用SWI研究腦微出血（CMB）與BBB開放在大鼠急性缺血性腦卒中模型中的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MR-SWI能夠在BBB受損早期檢測到微出血改變，并且這種改變隨腦缺血嚴重程度的增加而增加。Liu HL等［23］用聚焦超聲對42只大鼠的腦部進行處理后，再運用MR-SWI和增強MRI技術(shù)對大鼠顱腦進行成像，發(fā)現(xiàn)SWI成像技術(shù)不僅可以檢測到BBB開放，對聚焦超聲所致的微小出血較增強MRI也更敏感，甚至能檢測到組織的修復(fù)過程。不過目前關(guān)于MR-SWI誘導(dǎo)聚焦超聲開放BBB的研究較少，有待進一步研究。

4 小結(jié)

BBB結(jié)構(gòu)和功能是否完整與諸多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。作為使中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受侵害的重要生理屏障，BBB結(jié)構(gòu)遭到破壞可能引起相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展，多種先進的磁共振技術(shù)可以定量分析和監(jiān)測BBB通透性的改變，有望應(yīng)用于臨床，幫助醫(yī)生對疾病進行更好的診療及療效評估。DCE-MRI能夠定量分析BBB通透性改變已被廣大學者所認可，而DWI﹑SWI﹑ASL還需要更多的研究證實。此外，磁共振功能成像（fMRI）﹑磁共振波譜成像（MRS）等幾種先進的磁共振技術(shù)是否也可以定量分析和監(jiān)測BBB通透性的改變也有待學者們?nèi)パ芯俊?/p>

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650031昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科

*通信作者