生長停滯特異性基因6在腫瘤研究中的進展*

姜濤 劉洪臣

生長停滯特異性基因6在腫瘤研究中的進展*

姜濤 劉洪臣

Gas6(Grow th A rrest - Specific gene 6)也稱之為生長停滯特異性基因6，由生長停滯特異性基因編碼而成，屬于生長停滯特異性基因家族的重要一員，作為維生素K依賴性的一種生長促進因子之一，具有廣泛的生物學作用，對腫瘤的早期診斷、判斷預(yù)后、腫瘤的遷徙、侵襲等都有關(guān)系，本文對Gas6在腫瘤系統(tǒng)方面的研究和應(yīng)用前景進行綜述。

Gas6；腫瘤；口腔鱗狀細胞癌

Gas6(Grow th A rrest -Specific gene 6)也稱之為生長停滯特異性基因6，由生長停滯特異性基因編碼而成，屬于生長停滯特異性基因家族的重要一員，作為維生素K依賴性的一種生長促進因子之一，屬于一種蛋白分子。Gas6 能夠與TAM受體家族分子之一Ax l受體結(jié)合并活化Ax l信號通路，參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、分化等過程，本文對Gas6的研究進展進行綜述，并討論其在腫瘤系統(tǒng)中的作用。

1．Gas6及其受體結(jié)構(gòu),細胞表達情況

Grow th arrest-specific 6(Gas6)在1988被發(fā)現(xiàn)，1993年被成功克隆[1,2]，是由678個氨基酸構(gòu)成的一個多功能域的構(gòu)架蛋白，同時也是維生素K依賴的分泌型蛋白，分子量75kDa，Gas6由3部分組成：羧基端、氨基端和4個表皮生長因子樣重復(fù)區(qū)，在氨基端有γ-羥基谷氨酸使Gas6具有與細胞表面的陰離子磷脂相結(jié)合的能力，從而發(fā)揮各種作用,Gas6與抗凝蛋白S(PROS1)具有42%的相同序列[2,3]。TAM(Ty ro3/AXL/Mer)受體家族是酪氨酸激酶家族的重要成員，包括三個受體：Tyro3、AXL、Mer 與兩個配體Gas6與PROS1[4]TAM信號通路在維持機體穩(wěn)態(tài)、炎癥反應(yīng)等生物學活動中扮演著重要角色[5]。以往的研究證實TAM信號通路參與了腫瘤細胞的增殖、凋亡、粘附、轉(zhuǎn)移等過程，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[6]，在某些腫瘤中人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中異常高活性的TAM受體信號通路，以及過表達的TAM受體，它們可以激活多種經(jīng)典的腫瘤信號通路，如PI3K等參與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移過程[7],從而當前的研究者認為TAM信號通路家族分子主要扮演促癌作用。Gas6 能激活TAM家族所有的受體成員(AXL＞Tyro3＞＞＞Mer),抗凝蛋白S(PROS1)只能激活Tyro3 和Mer (Ty ro3＞Mer),AXL基因是由慢性髓細胞白血病細胞中提取出來的，AXL酪氨酸激酶家族共同配體是Gas6，包含AXL／A rk等多種分子，在調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞間的相互作用等方面具有功能。

2．Gas6 的抗細胞凋亡和細胞增殖

Gas6的抗凋亡過程是通過PI3K/Ak t信號通路的激活來完成的，這一過程需要NF—KB及糖原合酶3的參與[8]。Demarchi等[6]研究發(fā)現(xiàn)由于Gas6與Ax l受體結(jié)合，從而激活了PI3K/Ak t信號途徑并誘導(dǎo)了下游靶目標NF—KB，參與了NF—KB的磷酸化，使凋亡相關(guān)蛋白caspase-3活化減少和抗凋亡蛋白bcl-2蛋白表達增加，這樣阻止細胞凋亡程序的啟動，從而發(fā)揮抑制細胞凋亡的作用。Melaragno等[9]研究發(fā)現(xiàn)小鼠血管平滑肌細胞(VSMC)在血清中培養(yǎng)24小時細胞凋亡率是19．8± 1．4%，當加入了100ng/m l Gas6后，細胞凋亡率下降到8．9±0．7%，Gas6-Ax l-PI3K-Ak t信號通路是阻止細胞凋亡的一個重要途徑。Nan[10]發(fā)現(xiàn)Gas6/Ax l可以通過控制抗凋亡蛋白bcl-2蛋白表達增加來減少骨肉瘤癌細胞的凋亡。Shankar等[11,12]將少突膠質(zhì)細胞置于缺乏生長因子胰島素或具有細胞毒性作用的環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)rhGas6通過PI3K-Ak t信號途徑達到對少突膠質(zhì)細胞的保護效果。

Sehw annm細胞在臨床上常用來修復(fù)受損神經(jīng)，是外周神經(jīng)系統(tǒng)的主要組成細胞之一，Murao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Gas6能促進Sehw annm細胞的成長，使其細胞數(shù)量和與胸腺嘧啶的結(jié)合增加。2010年Sh iozaw a等[14]發(fā)現(xiàn)隨著增加細胞培養(yǎng)液中Gas6的濃度，前列腺癌細胞的增殖減弱，同時癌細胞的凋亡數(shù)量下降，這是由于Gas6 使更多的細胞位于G0期，從而減少位于G1期和S/M/G2期的細胞數(shù)量，研究還發(fā)現(xiàn)Gas6會使前列腺癌細胞對化療藥物的敏感性下降。

3．Gas6與腫瘤形成、侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)系

癌變是一個復(fù)雜的多步驟過程，其特征是基因突變或某些基因異常表達導(dǎo)致腫瘤細胞失去控制的生長。許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由于Gas6參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、分化等過程。Gas6／Ax l在許多惡性腫瘤，比如肺腺癌、腎細胞癌等均有高表達[15]。 Sainaghi等[16]發(fā)現(xiàn)Gas6／Ax l增加了未分化的轉(zhuǎn)移性前列腺癌細胞的有絲分裂的活性，從而提示Gas6／Ax l的過表達與前列腺癌發(fā)生有關(guān)，據(jù)報道，與正常組織或癌旁組織相比，Gas6在許多腫瘤患者的腫瘤組織均過表達[17-19]。Loges S等[20]研究了Gas6對小鼠癌細胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)在加入Gas6后細胞增殖數(shù)量增加了大約45%。在缺乏Gas6表達的基因缺陷小鼠的胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、結(jié)腸癌等惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和增殖均明顯減弱，由此推斷，Gas6有促進腫瘤侵襲、增殖和轉(zhuǎn)移的作用，但具體的生物學機制還不是十分清楚，需要進一步研究。

Ax l的高表達會增加腫瘤的進展、轉(zhuǎn)移和侵襲。Shieh等[11]通過研究在肺腺癌細胞系A(chǔ)x l的表達與腫瘤進展關(guān)系發(fā)現(xiàn)，Ax l的高表達存在于高侵襲能力的癌細胞系中，而且當?shù)颓忠u能力癌細胞系中癌細胞侵襲能力增加時，其Ax1表達也同時增加；同時發(fā)現(xiàn)當高侵襲能力癌細胞系中的Ax l表達降低時，癌細胞侵襲能力也隨之減弱。由此可見Ax1表達的高低與腫瘤侵襲能力密切相關(guān)。

腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲轉(zhuǎn)移的第一步即是MMP-2和MMP-9引起的基底膜破壞，研究發(fā)現(xiàn)癌細胞會分泌及合成大量基質(zhì)降解酶來降解細胞外基質(zhì)，當腫瘤細胞大量表達Ax l時，Gas6/Ax l信號可以協(xié)調(diào)ERK信號、NF-kB等激活金屬蛋白酶(MMP-9)的過表達，進而分解了基底膜及細胞外基質(zhì)，造成腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、侵襲能力增強[21]。最近有研究證明[22]，通過基因手段使Ax l失活的腫瘤組織的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力明顯下降，Gas6／Ax l信號通路誘導(dǎo)上皮細胞向間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)變(EMT)，進而賦予惡性腫瘤細胞增強遷移和增殖的屬性，EMT是一個復(fù)雜的過程，由許多轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)，Gas6／Ax l信號傳導(dǎo)誘發(fā)的上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變(EMT)的效應(yīng)，尤其是Gas6介導(dǎo)的EMT在口腔鱗狀細胞癌的準確機制需要進一步研究。綜上所述，Gas6在腫瘤形成、侵襲以及轉(zhuǎn)移過程中扮演的角色，很可能作為某些腫瘤患者的早期診斷，預(yù)后判斷的重要潛在生物標志物。

口腔鱗狀細胞癌(oral sqaum ous cell carcinom a, OSCC)是口腔惡性腫瘤中最常見的一種病理類型，來源于口腔粘膜上皮，鱗狀分化程度不同并具有侵襲性，因此導(dǎo)致了預(yù)后差及整體生存率低等特點[23]。2012年Lee CH[24]發(fā)現(xiàn)口腔鱗癌細胞的Ax l的表達比正常上皮細胞的更高，并且Ax l的表達高低也與口腔鱗癌患者的TNM分期相關(guān)，高表達Ax l的口腔鱗癌患者預(yù)后比低表達的預(yù)后差。Gas6與Ax l密切相關(guān)，因此，Gas6與口腔鱗癌患者的癌細胞增殖、侵襲及預(yù)后也存在著一定的關(guān)聯(lián)，但是其在口腔鱗狀細胞癌患者的水平還不是十分清楚。

研究Gas6在腫瘤等疾病的病理過程中的作用，對于口腔鱗癌患者的診斷、判斷預(yù)后可能有一定的意義，另外，許多分子也被認為具有生物標記潛力，最具有應(yīng)用前景的生物標記物將是能夠鑒別口腔惡變前病變的腫瘤相關(guān)生物標記物，隨著技術(shù)的發(fā)展，將會有越來越多的生物標記分子被發(fā)現(xiàn)并且被應(yīng)用到臨床。

4．Gas6與免疫抑制的關(guān)系

腫瘤細胞能夠增殖、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素是癌細胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的殺傷，Gas6 的受體Ax l可以使細胞的免疫系統(tǒng)失活，在腫瘤組織的微環(huán)境中有大量的Gas6表達，激活了TAM受體，限制了抗腫瘤細胞的免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，同時還發(fā)現(xiàn)骨髓微循環(huán)里的白細胞產(chǎn)生少量的Gas6，一旦接觸到腫瘤組織，白細胞會產(chǎn)生大量的Gas6，從而使細胞進行有絲分裂[20]。研究發(fā)現(xiàn)[25]巨噬細胞與腫瘤細胞的增殖與耐藥有關(guān)，腫瘤組織內(nèi)有大量巨噬細胞的患者，其臨床生存率比較低，巨噬細胞可以使提高腫瘤細胞存活率和腫瘤組織血管化，還可以抑制T淋巴細胞，從而抑制人體的免疫系統(tǒng)。NK細胞也是一類重要的抑制腫瘤的淋巴細胞，Ax l和TAM家族其它受體是激活NK細胞功能的必須受體，也是引導(dǎo)NK細胞對腫瘤細胞殺傷的必須受體，研究發(fā)現(xiàn)[26]，使小鼠的Ax l失活或TAM家族其它受體失活后，NK細胞喪失對腫瘤細胞的免疫功能，但是TAM家族受體：Ty ro3、Ax l、Mer在引導(dǎo)NK細胞在抗腫瘤細胞的具體作用和分工并不清楚。

5．小結(jié)

隨著腫瘤分子生物學的發(fā)展，異常表達分子用于腫瘤患者的早期診斷或預(yù)后判斷已成為腫瘤研究領(lǐng)域的一個重要的課題。口腔鱗狀細胞癌作為機體腫瘤的重要一個部分，近年來隨著基因測序技術(shù)、蛋白組學的發(fā)展，許多在口腔癌患者中異常表達的分子已逐漸被識別，這些分子被認為參與了口腔癌的發(fā)生、發(fā)展過程，其水平高低能夠反映口腔癌的早期癌變以及預(yù)后情況，Gas6作為一個與腫瘤細胞關(guān)系密切的分子，對口腔鱗狀細胞癌的早期診斷及預(yù)后判斷有一定的意義。

此外，當前研究的另外一個趨勢是使用唾液檢測，不僅因為它與腫瘤細胞直接接觸，而且由于其易于收集及非侵入性。但是當前需要解決問題是完善唾液的成分與致癌過程的相關(guān)性，了解患者之間高度可變的唾液組成，區(qū)分患有慢性口腔炎癥疾病或其他類型癌癥的患者等；同時對于唾液收集、儲存、檢測的標準化方式仍需要進一步研究明確。

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The research progress in relationship between Gas6 and tumor

JIANG Tao,LIUHong-chen(DepartmentofStomatology,Chinese PLAGeneralHospitaland Chinese PLAMedicalSchool, Beijing100853,China)

Gas6 is a vitam in K-dependent grow th-promoting factor. Numerous studies showed that Gas6 was highly expressed in a variety of tumor tissue, and was related to tumor diagnose, prognosis, tumor grow th and aggressiveness. In this article, recent advances in the study on Gas6 function w ere reviewed, and the relationship between Gas6 and proliferation, invasion and meastasis in tumors were discussed.

Gas6; Tumor; Oral squamous cell carcinoma, OSCC

R782

A

1672-2973(2017)02-0121-04

2016-08-13)

姜濤 解放軍總醫(yī)院口腔醫(yī)學研究所博士生北京100853濟南市口腔醫(yī)院副主任醫(yī)師山東250031

劉洪臣 通訊作者解放軍總醫(yī)院口腔醫(yī)學研究所所長主任醫(yī)師教授北京100853