鞠延嬌，尤艷明，謝志強(qiáng)

（北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191）

加巴噴丁及普瑞巴林治療慢性瘙癢的研究進(jìn)展

鞠延嬌，尤艷明，謝志強(qiáng)

（北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191）

慢性瘙癢嚴(yán)重影響患者的身心健康和社會心理功能，常規(guī)外用藥及口服抗組胺藥通常治療無效，促使臨床醫(yī)生不斷深入探討慢性瘙癢的機(jī)制，尋找替代治療。加巴噴丁和普瑞巴林屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥，可降低神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，廣泛用于治療癲癇及神經(jīng)性疼痛。近年大量文獻(xiàn)報道這兩種藥物也可有效緩解多種原因引起的難治性瘙癢，如慢性腎病相關(guān)性瘙癢、神經(jīng)病理性瘙癢、燒傷后瘙癢等，并且安全性高。

慢性瘙癢；加巴噴??；普瑞巴林；神經(jīng)機(jī)制

2 加巴噴丁/普瑞巴林的止癢機(jī)制

加巴噴丁和普瑞巴林都是γ氨基丁酸（GABA）類似物，但均無GABA活性，也不作用于GABA受體，兩者對電壓依賴性鈣通道有較高的親和力，并且親脂性高，容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）發(fā)揮作用[4]。目前推斷加巴噴丁和普瑞巴林主要通過作用于突觸前電壓門控鈣離子通道α2δ亞單位，減少神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流，從而降低神經(jīng)元興奮性，同時減少谷氨酸、降鈣素原相關(guān)肽、P物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，緩解瘙癢[3]。

電壓門控鈣離子通道α2δ亞單位有4個亞型，加巴噴丁和普瑞巴林主要與α2δ-1和α2δ-2兩種亞型結(jié)合。盡管α2δ-1亞型也在骨骼肌、心肌等部位大量表達(dá)，但并不影響骨骼肌的興奮收縮耦聯(lián)機(jī)制，也不改變心血管功能。近年有文獻(xiàn)報道加巴噴丁可顯著抑制α2δ-1亞單位過度表達(dá)的小鼠神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流，但不影響野生型小鼠的鈣離子內(nèi)流[4]。在癲癇、傷害刺激（包括痛、癢）、焦慮小鼠模型中，加巴噴丁類似物均表現(xiàn)出對α2δ-1亞單位的高度親和性，抑制神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而降低神經(jīng)興奮性[5]。然而，當(dāng)用于α2δ-1基因突變的小鼠時，加巴噴丁完全不能發(fā)揮抗癲癇作用。因此，加巴噴丁和普瑞巴林最可能通過神經(jīng)突觸上過度表達(dá)的α2δ-1蛋白亞單位發(fā)揮作用[5]。

3 加巴噴丁和普瑞巴林的臨床應(yīng)用

3.1 慢性腎病相關(guān)性瘙癢慢性腎病相關(guān)性瘙癢，也稱尿毒癥瘙癢（Uraemic pruritus，UP）,是困擾慢性腎衰竭患者的常見問題。慢性腎病相關(guān)性瘙癢的特點(diǎn)是白天對稱性陣發(fā)性瘙癢，夜間瘙癢加重。過去推測UP的發(fā)生機(jī)制包括皮膚干燥、阿片類物質(zhì)假說、尿毒素的堆積、肥大細(xì)胞和細(xì)胞因子假說、免疫系統(tǒng)紊亂等。近期認(rèn)為UP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)起源的，累積的尿毒素導(dǎo)致神經(jīng)病理損傷及中樞敏化。目前UP缺乏有效的臨床治療方法，近幾年越來越多的文獻(xiàn)報道加巴噴丁和/或普瑞巴林可有效控制尿毒癥性瘙癢，且藥物耐受性和安全性較好。

2004年Gunal等[6]將26例UP患者隨機(jī)分為加巴噴丁治療組和安慰劑組，3次/周，口服300 mg/次，4周后加巴噴丁治療組VAS評分從8.4降至1.2，而安慰劑組僅降至7.6,2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義,無受試者因加巴噴丁不良反應(yīng)退出試驗(yàn),證實(shí)了加巴噴丁的安全有效以及腎性瘙癢的神經(jīng)假說機(jī)制。2012年Rayner等[7]篩選71例UP患者，予加巴噴丁膠囊口服治療，初始劑量為每天或每次透析后100mg，其中26例患者發(fā)生嗜睡、眩暈、胸悶、四肢震顫、嘔吐等藥物不良反應(yīng)，這部分患者改用普瑞巴林口服，初始劑量為每天或每次透析后25 mg；2個月后，所有患者平均VAS評分從8分降至1分，85%的患者瘙癢明顯緩解，不能耐受加巴噴丁的患者普遍對普瑞巴林耐受性良好。另外，Solak等[8]發(fā)現(xiàn)加巴噴丁和普瑞巴林在改善腎衰竭患者病理性疼痛的同時可以有效改善伴隨的尿毒癥瘙癢。2015年Cheikh等[9]采用回顧性隊(duì)列研究法發(fā)現(xiàn)加巴噴丁也可以改善非透析治療的慢性腎衰患者的皮膚瘙癢，但出現(xiàn)副反應(yīng)的概率較高，約為47%，主要包括嗜睡、眩暈、疲乏、視物模糊等，其中有約17%的患者因難以耐受而停用加巴噴丁。2016年，為探討加巴噴丁對UP患者的有效性、用藥劑量和安全性，Nofal等[10]將54例透析患者隨機(jī)平均分為2組，1組服用加巴噴丁，初始劑量為100 mg/次，3次/周，后逐漸加量至300 mg/次，另1組服用安慰劑，結(jié)果88.9%的試驗(yàn)組患者瘙癢改善，而只有22%的對照組患者瘙癢減輕。

2010年Aperis等[11]篩選了16例基本情況相似的UP患者，服用普瑞巴林25 mg/d，1個月后患者的瘙癢狀況明顯改善,治療前后VAS平均分分別為7.44和1.7，僅4例患者因?yàn)椴荒苣褪芩幬锊涣挤磻?yīng)（頭暈、嗜睡、視物模糊、手震顫）而終止治療。類似的，Shavit等[12]報道采用普瑞巴林治療20例抗組胺藥和外用藥無效的UP患者，也取得良好效果，并且藥物耐受好。2015年Yue等[13]進(jìn)行的1項(xiàng)RCT試驗(yàn)中，179例UP患者隨機(jī)分為3組即普瑞巴林組、昂丹司瓊組和安慰劑組，只有普瑞巴林（2次/周，75 mg/次）組平均VAS評分顯著降低。近期Foroutan等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)單盲臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)共納入72例UP患者，隨機(jī)分為2組，1組接受普瑞巴林治療，50 mg/次，隔天1次，另1組采用多塞平治療，10 mg/d，4周后，普瑞巴林組組瘙癢狀況和生活質(zhì)量改善均優(yōu)于多塞平。

3.2 神經(jīng)病理性瘙癢神經(jīng)病理性瘙癢的發(fā)生與神經(jīng)纖維受損引發(fā)感覺信號接收異?；蚴軗p神經(jīng)產(chǎn)生的自發(fā)異常放電有關(guān)。神經(jīng)病理性瘙癢的具體臨床表現(xiàn)與發(fā)病部位、病變范圍相關(guān)，準(zhǔn)確定位病變部位對疾病的診斷有很大幫助。神經(jīng)病理性瘙癢的常見類型有肱橈側(cè)瘙癢（Brachioradial pruritus,BRP）、背部感覺異常（Notalgia paresthetica）、帶狀皰疹后遺神經(jīng)瘙癢、陰囊和外陰瘙癢等。

2004、2006及2012年Winhoven等[15]、Kanitakis[16]、Uldall等[17]分別報道了一系列加巴噴丁有效控制臂橈側(cè)瘙癢的病例，初始劑量為300 mg/d，后漸加大劑量，最高達(dá)2 400 mg/d，患者均未出現(xiàn)明顯不適。2014年一項(xiàng)非隨機(jī)開放性臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，加巴噴丁組（口服300 mg/d）對背部感覺異常性瘙癢的改善明顯優(yōu)于外用辣椒素組[18]。

3.3 燒傷后瘙癢瘙癢是燒傷后康復(fù)階段的常見問題，80%～100%的患者瘙癢發(fā)生于燒傷愈合階段早期并可以一直持續(xù)多年。燒傷后瘙癢的典型特點(diǎn)是夜間瘙癢顯著，下肢尤重。組織修復(fù)過程中膠原合成時產(chǎn)生大量組胺，肉芽組織中組胺含量增多，皮膚組織中P物質(zhì)、降鈣素原相關(guān)肽、五羥色胺等致癢因子增加，癢通路活動性增強(qiáng)及痛覺通路活動性降低，都與燒傷后瘙癢的發(fā)生相關(guān)。臨床普遍發(fā)現(xiàn)抗組胺藥不能有效緩解燒傷瘙癢。

2004年Mendham[19]觀察了加巴噴丁治療兒童燒傷后瘙癢的療效和安全性，該試驗(yàn)篩選35例撲爾敏和異丁嗪治療無效的燒傷后瘙癢兒童患者（年齡6個月～15歲），加巴噴丁初始劑量為5 mg/kg，后根據(jù)病情需要加量，最大劑量白天5 mg/kg加晚上10 mg/kg，用藥24 h內(nèi)所有患兒瘙癢均已顯著改善。2010年，根據(jù)4級階梯式抗瘙癢療法（第一步，燒傷部位保濕、冷敷；第二步，撲爾敏；第三步，羥嗪和賽庚啶；第四步，加巴噴?。珿outos等[20]將第二步中單用撲爾敏改為單用加巴噴丁，結(jié)果顯示41名受試燒傷瘙癢患者中41.46%效果顯著，而單用撲爾敏組只有10%的患者效果較好。2011年，Ahuja等[21]實(shí)施的1項(xiàng)RCT研究報道加巴噴丁組患者瘙癢改善情況顯著優(yōu)于西替利嗪組，并且加巴噴丁控制瘙癢的作用更快，而加巴噴丁與西替利嗪合用療效與單用加巴噴丁差異無統(tǒng)計學(xué)意義，患者均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。2013年，Ahuja等[22]進(jìn)行的針對燒傷后瘙癢患者的RCT試驗(yàn)結(jié)果表明輕度瘙癢僅用外用藥、抗組胺藥便可有效緩解，但中重度瘙癢需要使用普瑞巴林或加巴噴丁才能有效控制。

3.4 其他原因所致瘙癢近年也有一些文獻(xiàn)報道在加巴噴丁和普瑞巴林可有效改善老年瘙癢癥、皮膚淋巴細(xì)胞瘤、結(jié)節(jié)性癢疹等患者的瘙癢。

2015年蔣亞輝[23]篩選60例老年性瘙癢癥患者，將其隨機(jī)分為治療組和對照組，每組30例。治療組給予依巴斯汀聯(lián)合巴噴丁，對照組單獨(dú)給予依巴斯汀。治療后第1周，2組的治療總有效率分別為53.3%和23.3%，治療后第2周分別為60.0%和26.7%，并且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。近期筆者研究小組觀察了口服中小劑量加巴噴丁治療老年人特應(yīng)性濕疹夜間頑固性瘙癢的療效，治療后第1天，瘙癢程度VAS評分即較治療前的VAS評分顯著降低，平均下降4.55分，用藥后第8天及第15天，VAS評分均較基線平均下降4.56分，不良反應(yīng)有頭暈，不同程度嗜睡及乏力[24]。

西妥昔單抗廣泛用于癌癥治療，80%～86%的患者會發(fā)生皮膚不良反應(yīng)，如暴發(fā)性痤瘡、皮膚干燥、濕疹等，往往都伴隨嚴(yán)重瘙癢。2006年P(guān)orzio等[25]首次報道普瑞巴林（初始75 mg/次，2次/d加量至100 mg/次，口服2次/d）顯著改善1例老年鼻腔原發(fā)性腸型腺癌患者西妥昔單抗化療后的皮膚瘙癢，同時患者的抑郁、焦慮、乏力感也明顯改善。結(jié)節(jié)性癢疹（Prurigo nodularis，PN）是一種頑固的瘙癢性皮膚病，近期研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生機(jī)制可能與神經(jīng)病理改變有關(guān)，這促使研究者嘗試用加巴噴丁及普瑞巴林治療結(jié)節(jié)性癢疹。2013年Mazza等[26]篩選了30例常規(guī)治療無效的PN患者，予普瑞巴林75 mg/d口服，3個月后患者的瘙癢狀況明顯改善,治療前后VAS平均分分別為8.15和1.5，僅2位患者因不能耐受普瑞巴林副作用（嗜睡、頭痛）而中斷治療，其余患者耐受良好。另有病例報告稱口服普瑞巴林150～300 mg/次，1次/d，使1例結(jié)節(jié)性癢疹患者瘙癢得以完全緩解[27]。

4 不良反應(yīng)

加巴噴丁和普瑞巴林比較安全，藥物耐受性較好，在上述所有臨床研究及病例報告中，最常見的不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嗜睡、頭暈、疲勞和鎮(zhèn)靜作用。加巴噴丁和普瑞巴林親脂性高，容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），推測上述不良反應(yīng)的發(fā)生主要與其神經(jīng)抑制作用相關(guān)[4,28]。大部分患者對這兩種藥物耐受性較好，不良反應(yīng)隨著用藥減量或停用而消失，然而，也有少數(shù)患者不能耐受其中一種藥物，極少數(shù)患者兩者均不能耐受[3,28]。

5 小結(jié)

加巴噴丁和普瑞巴林可通過作用于神經(jīng)傳導(dǎo)通路，降低神經(jīng)興奮性，進(jìn)而減輕瘙癢。大量研究表明加巴噴丁和普瑞巴林可有效緩解腎性瘙癢和神經(jīng)病理性瘙癢等多種原因引起的瘙癢。目前仍需要大樣本隨機(jī)對照病例研究，長期隨訪，進(jìn)一步證實(shí)加巴噴丁和普瑞巴林治療多種類型慢性瘙癢的有效性性和安全性。

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R758.3+1

A

1672－0709（2017）04-0373－04

慢性瘙癢為持續(xù)時間超過6周的瘙癢，根據(jù)其發(fā)生機(jī)制可分為皮膚源性瘙癢、神經(jīng)源性瘙癢、神經(jīng)病理性瘙癢、精神性瘙癢。與慢性疼痛類似，慢性瘙癢本身也可以是一種疾病或綜合征，表現(xiàn)為癢覺過敏、癢覺異常,自發(fā)性瘙癢，習(xí)慣性搔抓，睡眠紊亂及精神情緒異常[1]。目前慢性瘙癢的一線常用治療藥物是潤膚劑和外用糖皮質(zhì)激素，薄荷醇、辣椒素、局部麻醉劑等外用藥也比較常用，系統(tǒng)用藥主要為抗組胺藥，抗組胺藥主要對蕁麻疹引起的瘙癢有效，用于組胺非依賴性瘙癢主要依據(jù)其鎮(zhèn)靜作用，在實(shí)際應(yīng)用中通常不能緩解慢性瘙癢[2]。近年神經(jīng)活性物質(zhì)加巴噴丁、普瑞巴林等越來越多地用于治療難治性慢性疼痛，并且療效顯著，加上對慢性瘙癢機(jī)制的理解逐漸深入，認(rèn)識到慢性瘙癢與慢性疼痛發(fā)生機(jī)制的共同點(diǎn)和不同點(diǎn)，人們開始嘗試將加巴噴丁、普瑞巴林用于難治性慢性瘙癢的治療。

1 加巴噴丁/普瑞巴林

加巴噴丁是一種傳統(tǒng)抗癲癇藥物，最初主要用于癲癇患者的輔助治療，目前也廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛，如糖尿病神經(jīng)損傷性疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛等，療效顯著，不良反應(yīng)較少。近年發(fā)現(xiàn)加巴噴丁還能夠有效地控制各種原因引起的瘙癢，尤其是神經(jīng)病理性瘙癢、腎性瘙癢等難治性瘙癢[3]。普瑞巴林與加巴噴丁類似，上市較晚，與加巴噴丁相比，普瑞巴林吸收速度更快，藥效更強(qiáng)，并且藥物不良反應(yīng)更少，大劑量應(yīng)用也較安全[3]。因此在臨床應(yīng)用中，普瑞巴林比加巴噴丁更具優(yōu)勢。

謝志強(qiáng)，E-mail：xiezq66@163.com

2016-11-01）