精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管疾病的臨床實(shí)踐

高鴻敏，施冰

精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管疾病的臨床實(shí)踐

高鴻敏1，施冰1

隨著高通量測序技術(shù)的迅猛發(fā)展，以基因測序?yàn)榛A(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[1]。2015年11月24日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)精準(zhǔn)心血管病學(xué)學(xué)組成立。旨在對于心血管疾病，運(yùn)用基因測序、分子影像等各種新技術(shù)，精準(zhǔn)檢測，精準(zhǔn)解讀，精準(zhǔn)干預(yù)。

精準(zhǔn)醫(yī)療指以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)[2]、代謝組學(xué)[3]、轉(zhuǎn)錄組學(xué)[4]、表觀基因組學(xué)[5]等相關(guān)信息，為患者量身設(shè)計(jì)最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的定制醫(yī)療模式。隨著云計(jì)算[6]、系統(tǒng)生物學(xué)[7]、穿戴式醫(yī)療設(shè)備[8]等技術(shù)在心血管領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，目前臨床上對單基因致病性心血管疾病已可通過基因檢測進(jìn)行早期診斷、預(yù)警和針對性治療，對致病性基因突變攜帶者及其家族成員進(jìn)行遺傳篩查、遺傳阻斷、預(yù)測療效，進(jìn)行個(gè)體化治療?，F(xiàn)將精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管領(lǐng)域中的實(shí)踐與研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 基因分型指導(dǎo)單基因遺傳性心血管疾病的治療

近年來我國心血管疾病的診治有了長足的進(jìn)步，但傳統(tǒng)診療方法仍有局限性。隨著二代測序技術(shù)的迅猛發(fā)展，測序成本逐漸降低，目前大部分單基因遺傳性疾病已實(shí)現(xiàn)了病因診斷。測序研究發(fā)現(xiàn)，不同基因突變導(dǎo)致的同種遺傳性疾病，其疾病治療手段不同。心血管疾病中，長QT綜合征（LQTS）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的單基因遺傳性疾病[9]，在分子水平上表現(xiàn)為編碼離子通道的a亞基和b亞基的15個(gè)不同的易感基因的突變[10]。由鉀通道基因（KCNQ1基因）、KCNH2和鈉通道基因（SCN5A基因）三種基因突變導(dǎo)致的LQTS占所有LQTS患者的90%以上。盡管每位長QT綜合征患者的臨床表現(xiàn)均有QT間期延長，然而β受體阻滯劑卻無法應(yīng)對每個(gè)患者。KCNQ1基因突變導(dǎo)致的長QT綜合征，是運(yùn)動(dòng)后心臟猝死的主要原因。β受體阻滯劑可有效預(yù)防此類患者的運(yùn)動(dòng)后猝死。SCN5A基因突變導(dǎo)致的長QT綜合征，是導(dǎo)致患者夜間猝死的主要原因。但這類患者運(yùn)動(dòng)后猝死的發(fā)生率較少見。鈉通道阻滯劑可有效預(yù)防這類患者夜間猝死的發(fā)生。對于臨床表現(xiàn)相同的疾病，精準(zhǔn)的基因檢測，可以指導(dǎo)更精確的疾病治療。

通過基因檢測尋找病因，能夠?yàn)榛颊咧贫ā八饺硕ㄖ啤钡闹委煼椒?。肥厚性心肌病常由單個(gè)心肌蛋白突變造成[11]。該病的致病基因主要集中于肌小節(jié)上，最常見的致病基因?yàn)閎-肌球蛋白重鏈基因，占總致病基因的30%～50%。目前肥厚性心肌病已實(shí)現(xiàn)病因診斷，但仍缺乏有效治療手段。組蛋白去乙?；福℉DAC）是一種轉(zhuǎn)錄后修飾的酶類，使組蛋白去乙?；Ｑ芯堪l(fā)現(xiàn)，HDAC在肥厚性心肌病治療中具有雙重作用[12]。Ⅰ型HDAC酶可以抑制抗肥厚性基因Inpp5f、KLF4等表達(dá)，促進(jìn)心肌肥厚發(fā)生。Ⅱ型HDAC酶可抑制肥厚基因MEF2、GATA等表達(dá)，改善心肌肥厚[13]。因此，調(diào)節(jié)HDAC2的酶類，如選擇性組蛋白去乙?；敢种苿?，可能成為治療肥厚性心肌病的一個(gè)重要靶標(biāo)。針對肥厚性心肌病不同類型發(fā)生機(jī)制的精準(zhǔn)認(rèn)識，為探尋肥厚性心肌病的精準(zhǔn)治療提供了理論依據(jù)。

2 基因分型指導(dǎo)非單基因遺傳性心血管疾病的治療

除了單基因遺傳心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療在非單基因遺傳性心血管疾病的診斷、治療、患者健康管理方面取得了顯著成就[14,15]。

高血壓是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我國約50%的高血壓患者為鹽敏感性高血壓。在鹽敏感人群中日常攝入的鈉鹽量對血壓有顯著影響。近10年的研究發(fā)現(xiàn)，通過表觀基因組學(xué)研究，可對高血壓病患者按照基因型進(jìn)行亞組分型，根據(jù)表觀基因組學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行表觀基因調(diào)控的靶向治療[16,17]。上皮鈉通道（ENaC）位于遠(yuǎn)端腎單位，在鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用。ENaC含有α、β、γ、和δ四個(gè)亞基分別由SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G和SCNN1D基因編碼[18]。ENaC通路在人體水鈉代謝、血壓調(diào)節(jié)方面起著關(guān)鍵性作用。ENaC基因變異對血壓水平有顯著影響[19]。其中SCNN1B、SCNN1G基因突變可導(dǎo)致Liddle綜合癥[20]。對于SCNN1A基因突變研究報(bào)道相對較少。SCNN1A基因位于12號染色體短臂13區(qū)，共有27個(gè)外顯子和內(nèi)含子。SCNN1A基因多態(tài)性不僅與原發(fā)性高血壓患病率密切相關(guān)，還可影響氫氯噻嗪的降壓療效[21]。螺內(nèi)酯為保鉀排鈉利尿劑，適用于慢性心功能不全、原發(fā)性醛固酮增多癥患者?？捎行Ц纳菩氖抑厮芎途S護(hù)心功能。但螺內(nèi)酯具有明顯的個(gè)體差異。Zhang等[22]通過表觀基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯通過調(diào)節(jié)H3K79基因的啟動(dòng)子的亞區(qū)，調(diào)節(jié)ENaC的編碼基因（SCNN1A）的翻譯，影響鈉離子重吸收。

我國高血壓人群中腦卒中發(fā)病率為16%，其中高血壓、高血清同型半胱氨酸血癥、低葉酸均是導(dǎo)致腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。我國高血壓患者中75%存在血清同型半胱氨酸水平偏高，此類患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加10～28倍。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是血清同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶之一，在葉酸代謝中發(fā)揮了重要作用。MTHFR可催化5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化還原為5-甲基四氫葉酸。該轉(zhuǎn)化過程也為同型半胱氨酸的甲基化提供甲基，從而可以快速調(diào)節(jié)血清同型半胱氨酸的濃度。MTHFR活性降低可導(dǎo)致同型半胱氨酸在體內(nèi)蓄積，促進(jìn)腦卒中發(fā)生。MTHFR有3種基因型，其中MTHFR-677CC基因型人群MTHFR的活性為100%，MTHFR-677CT基因型人群MTHFR的活性為71%，MTHFR-677TT基因型人群MTHFR的活性為34%。MTHFR酶活性的下降，影響5-甲基四氫葉酸的生成，進(jìn)而導(dǎo)致血清同型半胱氨酸水平升高[23]。

我國開展的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）治療高血壓的藥物基因組學(xué)研究表明，應(yīng)用ACEI類藥物治療的高血壓患者中，MTHFR基因多態(tài)性與ACEI類藥物降壓療效正相關(guān)。MTHFR-677TT基因型人群降壓效果顯著優(yōu)于MTHFR-677CC基因型人群，MTHFR-677TT基因型人群舒張壓降低效果最為顯著。根據(jù)MTHFR不同的基因型指導(dǎo)高血壓患者的個(gè)性化藥物治療，可使患者腦卒中發(fā)生率下降16%。通過MTHFR基因多態(tài)性檢查可以實(shí)現(xiàn)高危人群鑒別、早期干預(yù)和最大程度獲益。

3 前景和展望

精準(zhǔn)醫(yī)療是集研究性、預(yù)防性和治療性于一體的系統(tǒng)化工程，突破了傳統(tǒng)醫(yī)療的壁壘，較傳統(tǒng)醫(yī)療模式具有更加廣闊的應(yīng)用前景。精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管疾病的應(yīng)用仍處于起步階段，面臨諸多挑戰(zhàn)：①精準(zhǔn)醫(yī)療離不開高通量測序，但高通量測序并不代表精準(zhǔn)醫(yī)療的全部，還需綜合考量生物醫(yī)學(xué)、環(huán)境、社會(huì)等因素。②精準(zhǔn)醫(yī)療是與患者分子病理相匹配的個(gè)體化診斷和治療策略。精準(zhǔn)醫(yī)療雖然以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，但實(shí)質(zhì)上有別于個(gè)體化醫(yī)療。精準(zhǔn)醫(yī)療的核心在于“精準(zhǔn)”、在于對疾病的精準(zhǔn)認(rèn)識和針對性治療。③精準(zhǔn)醫(yī)療意味著受益于同一種藥物的人群變少，藥物開發(fā)成本增高。疾病發(fā)生機(jī)制的深入探索需要更多新技術(shù)的研發(fā)及人力、物力的支持。④如何應(yīng)對大數(shù)據(jù)環(huán)境下的個(gè)人隱私問題及倫理學(xué)挑戰(zhàn)等。

在心血管疾病的科研和臨床實(shí)踐中，我們需要建立精準(zhǔn)醫(yī)療的思維模式，利用基因組學(xué)、大數(shù)據(jù)分析等現(xiàn)代技術(shù)手段，在傳統(tǒng)概念的相同中尋找不同，在差異中探索心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，尋求精確干預(yù)靶點(diǎn)。隨著我們對復(fù)雜心血管疾病的相關(guān)機(jī)制認(rèn)識的增長，可在以下兩個(gè)領(lǐng)域推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療建設(shè)：首先，對于單基因突變所致心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療可用于基因診斷、疾病分型、疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸及遺傳性疾病家族阻斷等四個(gè)方面。而多因素導(dǎo)致的心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療關(guān)注藥物基因組學(xué)領(lǐng)域，尋求發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)，指導(dǎo)臨床治療。為實(shí)現(xiàn)心血管疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以有效、安全、經(jīng)濟(jì)的醫(yī)療服務(wù)服務(wù)獲取個(gè)體和社會(huì)健康效益最大化。

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本文編輯：陳亞磊，田國祥

R54 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】1674-4055(2017)09-1151-02

1100700 北京,陸軍總醫(yī)院干部病房二科

施冰,E-mail:dr_shibing@bjmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.41