多囊卵巢綜合征病因研究進展

劉麗冰 潘旭鳴 黃益麒傅 萍

多囊卵巢綜合征病因研究進展

劉麗冰1潘旭鳴1黃益麒1傅 萍2

多囊卵巢綜合征；病因；綜述

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）[1]是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌疾病之一，在臨床上以雄激素過高為臨床或生化表現(xiàn)、長期持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變?yōu)橹饕卣?，總體發(fā)病率5%～10%[2]，呈不斷上升趨勢，國內(nèi)多見于19～45歲育齡婦女[3]。典型臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)失調(diào)、不孕、多毛、痤瘡、肥胖、黑棘皮癥、超聲檢查卵巢呈多囊性改變等。PCOS常伴隨多種代謝性疾病，患者表現(xiàn)有不同程度的胰島素抵抗、高胰島素血癥和高脂血癥[4]，已成為2型糖尿病、心腦血管病和子宮內(nèi)膜癌等疾病發(fā)病的高危因素。PCOS占無排卵性不孕的75%[5]，PCOS患者若妊娠，早期流產(chǎn)率高達30%～50%[6]，嚴重影響患者妊娠質(zhì)量[7]。PCOS的病因多且雜，至今尚未闡明?，F(xiàn)國內(nèi)研究普遍認為PCOS可能是由于某些基因與環(huán)境因素相互作用而引起的一種多基因遺傳性疾病[8]。此外，肥胖、高胰島素血癥、高雄激素等既是PCOS的重要臨床特點，也是其發(fā)病的一定病理基礎(chǔ)。研究認為PCOS具有高度的家族遺傳性[9]，其在單卵雙生子中的發(fā)病率也顯著高于非單卵雙生子，提示基因因素在PCOS發(fā)病中起重要作用[10]。

1 性激素相關(guān)基因

1.1 雄激素作用相關(guān)基因 女性雄激素主要來自于卵巢分泌，并通過與雄激素受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)[11]。而PCOS一個重要臨床特點即為雄激素過高，常見雄激素水平或活性異常。雄激素受體基因是配體激活轉(zhuǎn)錄因子中的一個，具有調(diào)節(jié)生物作用。Jakubowski[12]認為，高雄激素相關(guān)基因在PCOS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

雄激素受體（androgen Receptor，AR）基因是類固醇激素受體家族一成員。其位于染色體Xql1.2-12，包含7個內(nèi)含子和8個外顯子[13]。AR的N末端區(qū)域含有一個可變數(shù)目的多聚谷胺酰胺序列，為1個高度多態(tài)性的三核苷酸重復(fù)序列（CAG）n，其多態(tài)性編碼可調(diào)節(jié)AR的活性，從而影響體內(nèi)雄激素水平。研究[14]發(fā)現(xiàn)，多聚谷胺酰胺序列的長短與雄激素受體的活性存在關(guān)系，較長者其雄激素受體活性較低，而較短者其活性較高。Schuring等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PCOS組顯示出更短的CAG平均重復(fù)長度，編碼的AR活性更高。故CAG重復(fù)序列長度與PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)、高雄激素血癥呈負相關(guān)，這表示較短的多聚谷胺酰胺序列可能與PCOS患者不排卵及低水平睪酮有關(guān)[16]，CAG重復(fù)序列長度是PCOS的一個獨立危險因素。故認為CAG重復(fù)多態(tài)性可能是構(gòu)成調(diào)節(jié)PCOS表型的一種基因因素，這與PCOS的臨床異質(zhì)性及相關(guān)代謝特點有關(guān)。但Jaaskelainen等[17]認為，AR的CAG重復(fù)序列長度不是PCOS的主要致病因素，而是在某些雄激素相關(guān)的疾病中起著調(diào)節(jié)作用。因此，兩者之間的關(guān)系有待進一步研究。

1.2 雌激素作用相關(guān)基因 雌激素是一種甾體激素，促進女性生殖系統(tǒng)成熟及第二性征出現(xiàn)，并維持正常性欲及生殖功能。其通過與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮作用，對女性生殖系統(tǒng)生理的維持及人體代謝等發(fā)揮較大的生理效應(yīng)，尤其在卵泡發(fā)育成熟和排卵中起重要作用[18]。

雌激素受體有α和β兩種亞型。兩種結(jié)構(gòu)上有高度的同源性，但在分布和組織成分中的表達不同，產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。研究受體α和受體β的結(jié)構(gòu)、分布和功能，探討其與PCOS的關(guān)系，對了解雌激素受體的變異和異常調(diào)節(jié)與PCOS的關(guān)系有重要意義[19]。有病例對照表明[20]，雌激素受體ERβ基因Rsa I及Alu I的多態(tài)性與排卵功能紊亂相關(guān)。排卵障礙及月經(jīng)紊亂的患者人群中存在該基因多態(tài)性的頻率顯著高于正常對照人群，并且存在該基因多態(tài)性的患者血清黃體素與卵泡刺激素的水平低于無該基因多態(tài)性的患者。

2 胰島素相關(guān)基因

2.1 胰島素（insulin，INS）基因 INS基因是調(diào)節(jié)胰島素作用最直接的基因之一，位于第11號染色體，其5’端存在著可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)序列（variable number of tandem repeats，VNTR），構(gòu)成一種多態(tài)性，其變異可以調(diào)控INS基因的轉(zhuǎn)錄活性從而影響INS的分泌水平[21]。該可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)序列根據(jù)重復(fù)的數(shù)目可分為Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型。研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ型則可能與PCOS的發(fā)生相關(guān)[22]。Ferk等[23]對117例 PCOS患者和108名年齡與之相仿的非PCOS婦女進行研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ型INS可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)序列等位基因在PCOS組中出現(xiàn)更為頻繁，體質(zhì)指數(shù)及INS可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)序列基因型可預(yù)測空腹胰島素水平，而肥胖與Ⅲ型可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)序列基因型的相互作用可能是PCOS疾病發(fā)展的一個危險因素。

2.2 胰島素受體（insulin receptor，INSR）基因 INSR普遍存在于人體，通過與胰島素原結(jié)合而發(fā)揮生物效應(yīng)。INSR基因位于染色體19p13.3，包含22個外顯子和21個內(nèi)含子[24]。卵巢組織的細胞質(zhì)膜中也含有胰島素受體，當(dāng)與胰島素結(jié)合時發(fā)生自身磷酸化作用，傳遞跨膜信號，介導(dǎo)磷脂酰肌醇-3和有絲分裂激活蛋白途徑，調(diào)控下游基因及蛋白的表達及合成[25]。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是 PCOS 患者內(nèi)分泌代謝異常的基本特征。據(jù)統(tǒng)計，75%肥胖的PCOS患者和35%非肥胖的PCOS患者均伴有IR。臨床上部分存在IR的PCOS患者，可能與INSR表達缺陷有關(guān)[23，26-28]。

2.3 胰島素受體底物（IRS）基因 IRS作為細胞內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵信號分子，既是INSR酪氨酸激酶的底物，也是胰島素多種生物調(diào)節(jié)的中間物質(zhì)，在IR中起關(guān)鍵作用[29]。初永麗等[30]在探討PCOS患者脂肪組織胰島素受體底物1（IRS-1）蛋白的表達及其酪氨酸磷酸化程度的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者脂肪組織IRS-1蛋白表達及其酪氨酸磷酸化程度異常所導(dǎo)致的受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙可能是其產(chǎn)生IR的機制之一。王竹晨等[31]也發(fā)現(xiàn)PCOS組脂肪組織IRS-1的蛋白表達及酪氨酸磷酸化程度明顯減弱，可能為參與胰島素受體后信號傳導(dǎo)抑制，胰島素抵抗的發(fā)生與此有關(guān)。

3 炎癥因子相關(guān)基因

3.1 白細胞介素（interleukin，IL）基因 白細胞介素1（IL-1）又稱淋巴細胞刺激因子，根據(jù)不同的基因表達，分IL-1α和IL-1β兩種亞型。楊艷等[32]在探討白細胞介素1和白細胞介素1受體拮抗劑與PCOS患者發(fā)病的關(guān)系的研究中顯示，PCOS肥胖組患者的白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素1受體拮抗劑（interleukin receptor antagonist，IL-1ra）、超敏 C-反應(yīng)蛋白（HS-CRP）、白細胞計數(shù)均高于PCOS非肥胖組。炎癥因子白細胞介素18（IL-18）、IL-1β在PCOS患者血清中明顯升高，并且在胰島素抵抗和肥胖的PCOS患者中升高更為明顯，這提示慢性炎癥可能參與PCOS的發(fā)病，并且與胰島素抵抗及肥胖有關(guān)[33]。王玉修[34]研究發(fā)現(xiàn)IL-18在PCOS患者中的血清水平升高，與空腹血糖及睪酮等指標(biāo)密切相關(guān)。這提示在PCOS治療或預(yù)防中，臨床應(yīng)用抗炎藥可能有效。關(guān)于白細胞介素基因與PCOS的具體作用機制有待進一步發(fā)現(xiàn)。

3.2 腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）基因 TNF-α是具有廣泛作用的炎性標(biāo)志細胞因子，可引起胰島巨噬細胞活化，抑制胰島素的生理作用，其炎癥通路的激活會引起胰島素信號傳導(dǎo)障礙，誘導(dǎo)IR發(fā)生[35]。TNF-α能引起卵泡膜-間質(zhì)細胞的增生或凋亡，這種作用與卵泡發(fā)育階段有關(guān)[36]，卵泡膜部、卵泡間質(zhì)部過度增生及卵巢體積增大是PCOS的重要特征。王竹晨等[37]發(fā)現(xiàn)PCOS肥胖組血漿TNF-α和sTNFR2水平及PCOS非肥胖組血漿sTNFR2水平均較非肥胖對照組明顯升高，且與其胰島素敏感指數(shù)呈負相關(guān)，提示二者可能與PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗有關(guān)。毛文偉等[38]在探討TNF-α基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因-308位堿基多態(tài)性與PCOS無明顯相關(guān)性，但TNF-2基因型與肥胖PCOS患者糖耐量異常一定程度的改善有關(guān)?？梢婈P(guān)于TNF-α與PCOS值得探索。

4 脂代謝相關(guān)基因

4.1 脂聯(lián)素（adiponectin，APN）基因 APN是由脂肪組織分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽，作為一種特異性細胞因子，有研究[39]表明，APN能增加組織對胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗，其與PCOS患者肥胖、胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)，但具體機制尚未清楚。楊雪峰等[40]在探討PCOS患者血清APN水平與胰島素抵抗的關(guān)系的研究顯示，PCOS患者APN水平降低，其中肥胖者降低更明顯。另外猜測PCOS患者APN水平下降與胰島素敏感性及胰島素抵抗相關(guān)。張文娟等[41]以PCOS家系為基礎(chǔ)，研究脂聯(lián)素基因的3個單核苷酸多態(tài)性位點rsl501299、rs2241766和rsl2495941與PCOS發(fā)病的相關(guān)性，得出結(jié)論：rsl501299位點多態(tài)性與PCOS的發(fā)病易感性相關(guān)，C等位基因可能是增加PCOS發(fā)病風(fēng)險的關(guān)鍵等位基因。

4.2 瘦素相關(guān)基因 瘦素（leptin）是肥胖基因的編碼產(chǎn)物，與肥胖程度成正比，在體內(nèi)與其受體結(jié)合共同發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)機體的能量代謝、生殖功能等。李昕等[42]在PCOS患者血清脂肪細胞因子與IR的相關(guān)性研究中通過測定leptin發(fā)現(xiàn)，瘦素與人體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比及胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)。其研究提示肥胖型PCOS患者過多的脂肪組織分泌瘦素、游離脂肪酸增多及分泌APN減少加重了IR的程度。瘦素增多可能是與IR嚴重程度相關(guān)的原兇。王玉真等[43]在探討瘦素和瘦素長受體mRNA及蛋白在PCOS患者著床期子宮內(nèi)膜的表達及意義中得出促排卵周期中，瘦素長受體在PCOS患者著床期子宮內(nèi)膜腺體表達減弱，可能與PCOS患者妊娠率低有關(guān)的結(jié)論。

綜上所述，性激素基因、胰島素基因、炎癥因子基因、脂代謝基因等多種相關(guān)基因均與PCOS有密切關(guān)系，分子層面的研究為揭示PCOS發(fā)病提供了新思路。但對PCOS基因研究還需深入，目前研究多局限于說明各種因子與PCOS發(fā)病具有相關(guān)性，但其發(fā)病的機制卻還未闡明，仍需進行大樣本、多中心、多種族的研究來進一步探索證實。隨著技術(shù)的發(fā)展，人們對PCOS發(fā)病的研究也不再局限，運用生物學(xué)技術(shù)對可能影響PCOS發(fā)病的更多種基因展開探索性研究，為PCOS發(fā)病監(jiān)測、診斷和治療提供更多思路。

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浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（No.2015ZA158）；浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動計劃（新苗人才計劃）（No.2016R410002）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）；2杭州市中醫(yī)院中醫(yī)婦科（杭州 310007）

傅萍，Tel：1385705261

（收稿：2017-03-20 修回：2017-05-10）