生物制劑應(yīng)用于妊娠期銀屑病患者的研究進(jìn)展

陳福娟，陸家睛，李影，易雪梅

（上海市皮膚病醫(yī)院，上海 200443）

銀屑病是一種慢性、免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。在全球范圍內(nèi)，銀屑病的流行率估計(jì)在1.5%～2%之間。在疾病發(fā)作的時(shí)候，女性患者的平均年齡是28歲，這意味著許多患有銀屑病的患者正處于育齡期[1]。在過(guò)去的十年中，筆者已經(jīng)看到生物制劑作為治療銀屑病患者的主要治療手段。2013年，大約25%的銀屑病患者接受了生物制劑治療，主要是腫瘤壞死因子-α（TNF－α）抑制劑，如阿達(dá)姆單抗和依那西普[2]。大多數(shù)皮膚科醫(yī)生將會(huì)遇到患有銀屑病的女性患者，她們懷孕或希望在使用生物制劑的情況下懷孕。皮膚科醫(yī)生了解了生物制劑在銀屑病患者懷孕期間的影響，將更好地權(quán)衡治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處，并給予患者更好的治療方案。

懷孕是由復(fù)雜的母親荷爾蒙和免疫系統(tǒng)的變化引起的。在懷孕期間，母體免疫系統(tǒng)從T輔助細(xì)胞（Th）1轉(zhuǎn)移到Th2反應(yīng)。某些Th2介導(dǎo)的疾病如紅斑狼瘡懷孕期間惡化[3]。其他T細(xì)胞亞群與自身免疫性疾病有關(guān)，包括Th17和T調(diào)節(jié)（Treg）細(xì)胞。最近的1篇評(píng)論文章發(fā)現(xiàn)，Th17的比率更大。銀屑病被認(rèn)為是一種主要由Th17介導(dǎo)，Th1參與引起的疾病，由于這2個(gè)細(xì)胞在懷孕期間都受到了調(diào)節(jié)，患者的病情狀況在懷孕期可以改善。在大約一半的病人中，銀屑病傾向于改善，但同樣多的病人在懷孕期間沒(méi)有改變或惡化他們的銀屑病[4]。另外，大多數(shù)患銀屑病的患者立即出現(xiàn)了銀屑病合并癥[5]，如糖尿病，代謝綜合征，心血管疾病。在患銀屑病的患者中，妊娠結(jié)局通常較差。有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病在妊娠期更容易出現(xiàn)早產(chǎn)、低體質(zhì)量?jī)?、以及銀屑病復(fù)發(fā)等，推測(cè)可能是銀屑病的免疫系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致[4]。

1 胎兒在懷孕期間接觸生物制劑的相關(guān)問(wèn)題

懷孕期間胎兒對(duì)生物制劑的接觸依賴于胎盤(pán)的運(yùn)輸，免疫球蛋白G（IgG）是唯一一種通過(guò)人體胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要抗體。在懷孕的前2個(gè)月，臍靜脈血液中的IgG水平較低，在妊娠中期開(kāi)始時(shí)，IgG分子會(huì)迅速增加[6]。IgG的運(yùn)輸由胎盤(pán)中的新生兒Fc受體（FcRn）促進(jìn)。在 IgG（g1-g4）的 4個(gè)子類中，IgG1是最有效的一種，然后分別是IgG4、IgG3和IgG2[7]。阿達(dá)姆單抗和依那西普都是IgG1免疫球蛋白。一項(xiàng)對(duì)80例患有炎癥性腸?。↖BD）的患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在懷孕期間服用藥物的時(shí)間和嬰兒的臍帶藥物濃度之間存在著相反的相關(guān)性。依那西普是一種融合蛋白，是一種重組全人源可溶性TNF-α受體蛋白，由人TNF受體P75（p75 TNF）的細(xì)胞外部分與人IgG1的結(jié)晶片段（Fc段）經(jīng)基因工程融合組成的二聚體融合蛋白。能競(jìng)爭(zhēng)性地與可溶性的TNF-α和TNF-β結(jié)合，阻斷TNF-α與其受體結(jié)合，使之喪失生物活性，抑制由TNF-α受體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。它也含有IgG1 Fc的成分，但與阿達(dá)姆單抗或英夫利昔單抗[8]相比，它的傳輸量更少。

賽妥珠單抗是一種聚乙二醇Fab-9片段人源化抗原結(jié)合片段的抗TNF-α單克隆抗體，缺乏Fc片段且不誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性T細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中補(bǔ)體的激活或凋亡，但能阻斷TNF-α與細(xì)胞表面受體的相互作用，使其失去活性，但不能結(jié)合TNF-β。與其他生物制劑不同因?yàn)樗且环N具有抗分裂性的抗原結(jié)合片段（Fab）抗體缺乏Fc段。沒(méi)有這個(gè)Fc段，從而限制了胎盤(pán)傳播[7]。13例患有風(fēng)濕性疾病的患者在懷孕后期接受了塞妥珠單抗治療，臍帶血中未檢測(cè)到塞妥珠單抗，母體的血液檢測(cè)到大約33 g/mL[9]。這表明，塞妥珠單抗可能在妊娠后期被用作治療，而不可能對(duì)新生兒有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，塞妥珠單抗得到美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎，但是一項(xiàng)研究得出的結(jié)果，塞妥珠單抗在銀屑病患者身上表現(xiàn)出非常好的療效[10]。這一信息對(duì)于母親和胎兒來(lái)說(shuō)都是非常重要的。理想情況下，患者會(huì)停止使用生物制劑治療，但是這種情況是不切實(shí)際的，而且可能不必要[11]。因?yàn)樵趹言械那?個(gè)階段，由于母體抗體的最小胎盤(pán)運(yùn)輸，TNF-α藥物的治療在前半期被普遍認(rèn)為是安全的[12]。在IBD的患者的抗TNF治療中，在懷孕的第22～24周期間，一般會(huì)停用TNF-α抑制劑。但是風(fēng)濕病學(xué)文獻(xiàn)建議應(yīng)繼續(xù)治療直到懷孕 30周[13-14]。

銀屑病患者在其懷孕期間繼續(xù)用生物療法進(jìn)行治療，特別是在妊娠晚期的時(shí)候，醫(yī)生應(yīng)該告知他們新生兒的免疫系統(tǒng)可能會(huì)受損。多項(xiàng)研究已經(jīng)證明了這一點(diǎn)，在出生的嬰兒中檢測(cè)到了TNF-α[6]。英夫利昔單抗是一種抗TNF-α的鼠-人嵌合單克隆抗體，由鼠源性IgG的Fab段與人源性IgG的Fc段部分嵌合而成。人源性序列占75%，鼠源性序列占25%，對(duì)可溶性及細(xì)胞膜表面的TNF-α都具有高親和性。通過(guò)細(xì)胞毒作用殺傷膜表面含TNF-α的細(xì)胞，使TNF-α失去生物學(xué)活性，通過(guò)誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡及抑制炎性反應(yīng)介質(zhì)的產(chǎn)生而發(fā)揮治療作用。臨床觀察證實(shí)，英夫利昔單抗起效快，一般2周內(nèi)可明顯改善患者癥狀，治療中重度銀屑病臨床治愈率可達(dá)73%，銀屑病患者的PASI評(píng)分比治療前平均降低89.3%。阿達(dá)木單抗是一種重組的完全人源性IgG1單克隆抗體，可特異性地與游離型及膜結(jié)合型TNF-α結(jié)合，阻斷TNF-α與其受體P55和P75的結(jié)合。作用機(jī)制與英夫利昔單抗類似，但其免疫源性低，刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體的能力弱。一些研究注意到，藥物的清除可能需要1年的時(shí)間。英夫利昔單抗的清除速度比阿達(dá)姆單抗慢[15]。如果嬰兒母親經(jīng)常用生物制劑進(jìn)行治療銀屑病，嬰兒在出生后6個(gè)月內(nèi)不能接種活疫苗，會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。滅活的疫苗可以按照CDC推薦的指導(dǎo)方針進(jìn)行管理。

2 妊娠期間生物制劑的一般安全性

大多數(shù)關(guān)于生物制劑和懷孕的數(shù)據(jù)都來(lái)自于胃腸病學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)文獻(xiàn)，因?yàn)門NF-α抑制劑最常用于治療患有IBD和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者。由于孕婦通常從臨床試驗(yàn)中被排除在外，筆者有限的觀察大多來(lái)自動(dòng)物的數(shù)據(jù)，病例報(bào)告或病例系列，小型回顧研究。相比之下，由于人們對(duì)嬰兒先天性的風(fēng)險(xiǎn)增加的擔(dān)憂，如畸形，早產(chǎn)，低出生體質(zhì)量，自然流產(chǎn)等問(wèn)題限制了TNF-α抑制劑的治療。根據(jù)FDA的調(diào)查，出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)為2%～4%，自然流產(chǎn)率是15%～20%。在1993～2013年之間的歐洲畸形病學(xué)信息網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的多中心隊(duì)列研究，495例患者懷孕期間暴露于TNF-α抑制劑（阿達(dá)木單抗，塞妥珠單抗，依那西普），該研究得出結(jié)論，那些接觸過(guò)TNF-α抑制劑的患者的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)增加了，但是自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有增加[16]。2014年的1篇綜述講訴了關(guān)于TNF-α療法對(duì)IBD懷孕患者的使用的文章，發(fā)現(xiàn)TNF-α的藥物是安全的。在懷孕期間，作者甚至建議一些難治性的患者使用抗TNF-α藥物治療[17]。Clowse[18]研究了懷孕期間使用了生物制劑的患者，將他們與一般的人進(jìn)行了比較，在出生的嬰兒中發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有顯著的差異，無(wú)先天性異常。

3 懷孕和哺乳時(shí)使用生物制劑治療的注意事項(xiàng)

從歷史上來(lái)看，F(xiàn)DA將藥物分為5類：在FDA的分類系統(tǒng)下，A B C D和x，生物藥劑被歸為懷孕B類：動(dòng)物研究并沒(méi)有顯示對(duì)胎兒有增加的風(fēng)險(xiǎn)。而藥物的好處可能是盡管存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，與其他銀屑病治療方案相比，生物制劑相對(duì)安全。盡管在治療中使用特定生物制劑的數(shù)據(jù)在過(guò)去的十年中，與風(fēng)濕癥或IBD的患者相比，在患銀屑病的孕婦中使用生物制劑的研究較少，因此，很少有關(guān)于銀屑病特定藥物的數(shù)據(jù)。

最近的數(shù)據(jù)顯示母乳喂養(yǎng)對(duì)于沒(méi)有對(duì)新生兒有重大風(fēng)險(xiǎn)的哺乳母親來(lái)說(shuō)是安全的。低水平的TNF-α抑制劑可以在母乳中檢測(cè)到[19]。然而，因?yàn)閶雰菏峭ㄟ^(guò)胃酸來(lái)消化母乳的，蛋白質(zhì)的降解可能發(fā)生并使新生兒TNF-α的水平非常低[18]。因此，許多研究人員斷言，母乳喂養(yǎng)的嬰兒幾乎沒(méi)有任何風(fēng)險(xiǎn)[18]。

4 結(jié)論

通過(guò)文獻(xiàn)資料表明，生物制劑可以用于在妊娠和哺乳期間治療銀屑病。當(dāng)前的關(guān)于銀屑病懷孕患者治療的建議如下：①可以使用抗TNF-α在懷孕的前半期；②懷孕期間抗TNF-α的長(zhǎng)期使用可以根據(jù)銀屑病疾病的嚴(yán)重程度的不同而被考慮；③如果在整個(gè)懷孕期間需要使用生物制劑治療，使用塞妥珠單抗是應(yīng)該考慮的，因?yàn)槠洳粫?huì)大量地穿過(guò)胎盤(pán)。依那西普也可能是一個(gè)合理的選擇，因?yàn)樗奶ケP(pán)轉(zhuǎn)移比阿達(dá)姆單抗或英夫利西單抗更少；④嬰兒母親經(jīng)常用生物制劑進(jìn)行治療，嬰兒在出生后6個(gè)月內(nèi)不能接種活疫苗，會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。滅活的疫苗可以按照CDC推薦的指導(dǎo)方針進(jìn)行管理；⑤目前使用抗TNF-α生物治療方法治療的母親的母乳喂養(yǎng)通常被認(rèn)為是安全的；⑥牛皮癬疾病本身是不利妊娠結(jié)果的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，在懷孕期間對(duì)疾病的控制可以優(yōu)化孕產(chǎn)婦和胎兒的健康。

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