帶狀皰疹后神經痛的危險因素及防治的研究進展

李彤彤，王雅莉，趙艷霞（．天津中醫(yī)藥大學，天津3000；．天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津3003）

帶狀皰疹后神經痛的危險因素及防治的研究進展

李彤彤1，王雅莉1，趙艷霞2
（1．天津中醫(yī)藥大學，天津300110；2．天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300131）

帶狀皰疹后神經痛（PHN）是一種臨床常見的慢性神經病理性疼痛綜合征，疼痛可達數周甚至數年，難以治愈，對患者造成巨大身心負擔。近年來，國內外學者對帶狀皰疹后神經痛的危險因素、預防和最新治療做了大量研究，現就此方面最新研究進展加以綜述。

帶狀皰疹后神經痛；危險因素；預防；治療

帶狀皰疹后神經痛（Postherpeticneuralgia,PHN）是一種臨床常見疾病。PHN在國際慢性疼痛綜合征分類協會中定義為急性期后持續(xù)疼痛超過3個月，而我國一般指皰疹愈合后疼痛持續(xù)超過1個月[1]。臺灣學者[2]通過流行病學調查指出，帶狀皰疹（HZ）患者中約有8．6%發(fā)展為PHN。更有國外學者[3]指出HZ一旦轉化為PHN，治療難度將會加大，只有不到一半患者能減輕50%的疼痛。目前相關文獻提出了多種PHN的危險因素及防治方法，本文將對此方面研究進展加以綜述。

1 帶狀皰疹后神經痛危險因素

1.1 年齡 年齡與PHN發(fā)生有明顯相關性。臺灣學者[2]通過流行病學調查指出年齡＞60歲為PHN獨立危險因素，此外許衛(wèi)平等[4]通過對148例HZ患者進行臨床統計指出：患者年齡越大，PHN發(fā)病率越高，PHN與患者年齡呈正相關。帶狀皰疹是一種細胞介導的免疫反應，隨著年齡增長，早期獲得的對水痘帶狀皰疹病毒的T細胞免疫記憶逐漸減弱，免疫力低下時，潛伏于神經節(jié)的皰疹病毒引發(fā)免疫反應，老年患者身體各方面機能下降，因此患PHN概率增加。

1.2 急性期帶狀皰疹疼痛程度和體表溫度 研究學者采用不同疼痛評分量表，對帶狀皰疹急性期疼痛程度進行評分，得出患者急性期疼痛越嚴重，患PHN概率越大[3，5]。更有王韻[6]指出急性期疼痛越嚴重，PHN疼痛時間也將超過6個月。急性期疼痛越嚴重，神經損傷越嚴重，PHN發(fā)生可能性也隨之增大。Park等[7]研究表明，急性期皮損體表溫度越高，炎癥反應越重，越易發(fā)展為PHN。另有學者[5]測量病變側皮損溫度T1與對側相同部位正常皮膚溫度T2，得出結論，當T1－T2＞0．5℃時，即為PHN危險因素。

1.3 焦慮、抑郁 楊梅等[8]運用漢密頓抑郁狀態(tài)量表和漢密頓焦慮狀態(tài)量表，對臨床HZ患者進行調查統計證實：焦慮抑郁狀態(tài)和PHN發(fā)生有一定關系或者相互影響。PHN患者抑郁程度隨病程時間延長而加重。Schmader等[9]在美國進行的流行病學統計分析指出：焦慮、抑郁是PHN危險因素。Schlereth 等[10]通過對36例PHN患者進行調查得出：PHN發(fā)生與焦慮、抑郁呈正相關。

1.4 皰疹位置 許衛(wèi)平等[4]對不同發(fā)病部位PHN患者進行數據分析，認為頭面與胸背部PHN發(fā)生率高于腰腹部和四肢，頭面部與胸背部，腰腹部與四肢的發(fā)生率差異無統計學意義，更提出顏面部尤其是眼部HZ更易患PHN。Johson[11]也曾提出PHN以軀干部最常見。

1.5 性別 有國外學者提出女性較之男性更易患PHN，原因可能是女性更易訴說疼痛和疼痛嚴重程度[7]，所以性別因素有待進一步研究。

1.6 伴發(fā)疾病 目前對于HZ患者伴發(fā)糖尿病、腫瘤、高血壓、長期使用免疫抑制劑所導致的免疫力低下是否更易患PHN研究較多。楊梅等[8]通過臨床試驗證實HZ伴發(fā)腫瘤、糖尿病、免疫力低下的患者PHN發(fā)病率較無伴發(fā)病者更高。王韻[6]也通過臨床統計提出HZ合并糖尿病、高血壓患PHN概率是無合并癥的2．98倍。

1.7 帶狀皰疹不同分型 HZ臨床上可分為普通型、頓挫型、大皰型、出血型和壞疽型。馬冬梅[12]通過對HZ患者回顧性研究得出后3種類型與PHN發(fā)生成正相關，為PHN獨立危險因素，而與前兩種類型無關。普通型和頓挫型多見于青壯年，而大皰型、出血性、壞疽型多見于老年人，免疫力低下可能是其根本原因。

1.8 其他因素 Tung等[13]通過15年的隨訪，得出創(chuàng)傷后腦損傷（Traumatic brain injuries，TBI）患者，尤其是女性，是PHN的一個獨立危險因素，TBI病人發(fā)展成PHN比普通人群高2.11倍。究其原因在于TBI患者各方面機能下降，細胞介導免疫低下，也有可能與患者中樞神經病變有關。此外，還有國外文獻指出幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，HP）感染和使用非選擇性非甾體類抗炎藥導致的消化性潰瘍?yōu)镻HN危險因素[5]。Chen等[14]通過對生化指標監(jiān)測得出營養(yǎng)不良（維生素C≤45μmol/L，Ca2+≤1.05mmol/L，Zn2+≤0.91 g/L）為PHN危險因素。

2 帶狀皰疹后神經痛的預防

2.1 抗病毒藥物的早期、足量使用 抗病毒治療對預防PHN有積極作用。早期使用抗病毒藥物能有效減少病毒含量與毒性，在病毒未造成神經進一步損傷前抑制病毒復制，從而減少PHN發(fā)生的機會。Gan等[15]指出HZ發(fā)病72 h內應用抗病毒藥物可明顯降低PHN發(fā)病率，療程應盡量達到2周或適當延長。而Rabaud等[16]通過臨床追蹤統計得出結論：抗病毒治療，甚至早期，并未阻止PHN的發(fā)生。

2.2 腎上腺糖皮質激素的應用 有研究結果顯示，腎上腺糖皮質激素在HZ急性期推薦應用，可以減輕急性期神經痛的癥狀[17]。Makharita等[18]對HZ患者進行椎旁注射，將試驗組（地塞米松）與對照組（普瑞巴林）進行臨床療效分析，得出在積極治療6個月后PHN發(fā)病率明顯低于對照組。有學者[4]對隨機分配的2組HZ患者分別采用①病毒唑②病毒唑加用激素治療5 d，后期隨訪得出：病毒唑加用激素較單用病毒唑PHN發(fā)病率更低。

2.3 帶狀皰疹疫苗的接種 目前，國際上較公認的預防HZ和PHN的方法為HZ疫苗的接種。Shapiro 等[19]指出活的HZ疫苗可減少HZ 50%的發(fā)病率，可減少PHN 2/3的發(fā)生。但對免疫功能不全者慎用，對使用抗病毒藥物的患者無效。更有國外學者[20]研究表明：HZ疫苗在接種4年內有效，但有效率在接種1年之后遞減。Tseng等[21]進一步提出：接種過HZ疫苗的女性PHN發(fā)病率（4.2%）較之未接種過的女性發(fā)病率（10.4%）經統計學分析后有差別，而男性PHN的發(fā)病率與是否接種HZ疫苗則無統計學意義。

2.4 臭氧 臭氧具有很強大的抗炎和鎮(zhèn)痛作用，阻斷痛覺傳導，改善微循環(huán)，一定濃度的臭氧可對人體免疫系統進行激活和調節(jié)，增強人體免疫力。高麗等[22]提出：老年PHN患者多伴有糖尿病和高血壓，對于激素應謹慎應用，臭氧注射則更安全可靠。更有臨床醫(yī)生提出[23]臭氧椎旁神經阻滯術聯合皰疹區(qū)皮下注射可緩解PHN。

2.5 聯合物理治療 有臨床研究表明：寬波段的紫外線B光譜（UVB，ultraviolet B radiation）可能對PHN的預防和治療有益，因其有很好的抗炎作用，還可降低神經損傷[24]。Kolsˇek[25]研究指出，經皮電神經刺激（Transcutaneouselectricalnerve stimulation, TENS）治療HZ的效果可與抗病毒藥物治療相媲美，而且能更好的減少和防止PHN的發(fā)生。

3 帶狀皰疹后神經痛的治療方法

治療PHN的通常模式為藥物治療，目前臨床上：三環(huán)類抗抑郁藥和抗驚厥藥作為一線用藥，曲馬多和阿片類止痛藥為二線用藥，局部外用辣椒素可能成為三線用藥。非藥物療法主要是神經阻滯、心理治療和理療等。近年來，國內外學者對PHN進行了大量研究，找到了新的療法和預防措施。

3.1 微脂囊辣椒素（Liposomalcapsaicin，LC） 長期以來外用辣椒素乳、水、凝膠（0.025%～0.075%）以及高濃度辣椒素貼（8%）被應用于臨床治療PHN，取得了較好療效，但其應用在臨床中受到一定限制，由于其產生的鎮(zhèn)痛效果不穩(wěn)定，皮膚刺激，如紅斑、紅疹、疼痛等不良反應，使其使用人群受到一定限制。因此國外學者研究出了一種新型療法[26]，微脂囊辣椒素。微脂囊是近年來迅速發(fā)展的一種生化制劑，是一種媒介與載體，各種不易滲透進入皮膚和毛發(fā)的成份，可借助它順利進入皮膚和毛發(fā)表面。在臨床中治療PHN有著更好的安全性和耐受性。

3.2 普樂沙福（Plerixafor） 最近研究表明[27]干細胞在神經修復和再生過程中發(fā)揮著至關重要作用，靜脈注射外源性間充質干細胞已被證明可以成功抑制神經痛的動物模型，但受到倫理、資源稀缺、并發(fā)癥、免疫排斥等限制，與外源性干細胞移植相比，普樂沙福作為藥理內生骨髓干細胞動員藥物，可以刺激干細胞從骨髓釋放到血液循環(huán)，因此，普樂沙福未來可能成為治療PHN的新型藥物，進一步的臨床試驗有待進行。

3.3 EMA401 這是一種高度選擇的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，該藥物具有很好的鎮(zhèn)痛作用。國外學者[28]進行了有關EMA401治療PHN的臨床研究，通過將EMA401試驗組和安慰劑組比較得出，試驗組的疼痛評分較前明顯下降，且PHN患者對EMA401耐受性良好。

3.4 肉毒桿菌毒素 A（BotulinumtoxintypeA，BoNT-A） BoNT-A多用來治療肌肉型疾病，近年來，其鎮(zhèn)痛作用也廣為人知。其鎮(zhèn)痛作用可能是抑制降鈣素、相關基因肽、谷氨酸和P物質的初級傳入，減少疼痛的釋放；也有人提出BoNT-A可能會降低香草酸受體1（Transientreceptorpotential vanilloid1，TRPV1）活性，從而減少整合有害刺激，減少疼痛的發(fā)生。然而，這些機制并不確定，有待進一步研究。但是Moon等[29]發(fā)現在超聲引導下用BoNT-A進行神經阻滯可能是一種有效的鎮(zhèn)痛模式，尤其在PHN常規(guī)治療效果不好的情況下，但相關后續(xù)研究需進一步開展。

3.5 蜂毒 Lee等[30]報道了1例72歲患者在經過抗病毒、鎮(zhèn)痛等治療無效后，采用蜂毒皮下注射（1∶30000稀釋），1次/周，連續(xù)4周，在10點數值評分量表中，由8分降至2分，且無不良反應，1年后隨訪仍保持。此方法可能成為治療PHN的一項新療法，但仍需進行大樣本試驗研究。

3.6 外周神經調節(jié) 傳統針灸治療PHN具有很好的療效，且操作簡單、不良反應小。Ma等[31]運用了一項特定技術：外周神經調節(jié)。將4號針頭插入PHN患者皮下痛點，進針位置固定，然后針尖順時針移動22.5度后旋轉，回到初始位置后。再逆時針移動22.5度后旋轉（周期45度），1s完成1個周期，持續(xù)3min，而后于初始位置留針24h。較之對照組，VAS （VisualAnalogueScore）評分明顯下降，差異有統計學意義；QOL（Qualityoflife）評分也明顯高于對照組，且其治療效果能維持在180d。

3.7 其他 Hui等[32]指出在PHN確診后運用補充替代醫(yī)學（Complementaryandalternativemedicine，CAM）療法（指針灸、拔火罐、放血、中藥等中醫(yī)療法聯合1%普魯卡因麻醉注射的神經治療）進行3周連續(xù)治療，結果說明：運用CAM療法可減輕PHN的疼痛，且較之PHN確診3周后再使用CAM療法，PHN確診后立即應用CAM療法效果更佳，更提出在立即應用CAM療法后的1～2年隨訪中，疼痛減輕效果維持9周而未加重。PHN病程長，患者經受身心折磨，除常規(guī)軀體治療外，應對患者實施心理干預，提高生活質量。已對PHN有所了解的病人會更早就診，應該加強對PHN宣講力度，使患者得到及時治療。

4 展望

影響PHN發(fā)生的危險因素多且復雜，不管危險因素是否確切，都應防患于未然。目前，PHN發(fā)生機理仍有較大分歧，新療法也存在各自適應人群，臨床上應針對患者，選擇最有效、安全、經濟的方法。隨著未來對其發(fā)病機制進一步研究，新型的預防措施和療法也會成為重點研究方向。

[1] 郭耀耀,薛朝霞,南靜靜,等.干擾素α-2b用于椎旁神經阻滯預防帶狀皰疹后神經痛的療效評價[J].中國疼痛醫(yī)學雜志,2015, 21（11）:830-833,839.

[2] JihJS,ChenYJ,LinMW,etal.Epidemiologicalfeaturesandcosts ofherpeszosterinTaiwan:anationalstudy2000to2006[J].Acta DermVenereol,2009,89:612-616.

[3] ImotoK,OkazakiA,OnishiF,etal.VZVskin-testreaction,butnot antibody,isanimportantpredictivefactorforpostherpeticneuralgia [J].JDermatolSci,2015,79:235-240.

[4] 許衛(wèi)平,龔炯.帶狀皰疹后神經痛相關因素臨床分析[J].中國皮膚性病學雜志,2003,17（4）:34-35.

[5] ChenJY,LanKM,SheuMJ,etal.Pepticulcerasariskfactorfor postherpeticneuralgiainadultpatientswithherpeszoster[J].JMed Virol,2015,87:222-229.

[6] 王韻.帶狀皰疹痛與帶狀皰疹后神經痛[J].中國疼痛醫(yī)學雜志, 1996,2（4）:237-241.

[7] ParkJ,JangWS,ParkKY,Thermographyasapredictorof postherpeticneuralgiainacuteherpeszosterpatients:apreliminary study[J].SkinResTechnol,2012,18:88-93.

[8] 楊梅,章紹清,吳艷霞,等.帶狀皰疹后遺神經痛發(fā)病相關因素及干預方法分析[J].現代預防醫(yī)學,2013,40（1）:153-155,159.

[9] SchmaderKE.Epidemiologyandimpactonqualityoflifeof postherpeticneuralgiaandpainfuldiabeticneuropathy[J].ClinJ Pain,2002,18:350-354.

[10]SchlerethT,HeilandA,BreimhorstM,etal.Associationbetween pain,centralsensitizationandanxietyinpostherpeticneuralgia[J]. EurJPain,2015,19:193-201.

[11]JohnsonRW.Herpeszosterandpostherpeticneuralgia[J].Expert Vaccines,2010,9:21-26.

[12]馬冬梅.中老年帶狀皰疹患者并發(fā)神經痛危險因素[J].中國老年學雜志,2012,32（19）:4262-4263.

[13]TungYC,TuHP,TsaiWC,etal.IncreasedIncidenceofHerpes ZosterandPostherpeticNeuralgiainAdultPatientsfollowing TraumaticBrainInjury:ANationwidePopulation-BasedStudyin Taiwan[J].PloSOne,2015,10:e0129043.

[14]ChenJY,ChuCC,LinYS,etal.Nutrientdeficienciesasarisk factorinTaiwanesepatientswithpostherpeticneuralgia[J].BrJNutr, 2011,106:700-707.

[15]GanEY,TianEA,TeyHL.Managementofherpeszosterandpostherpeticneuralgia[J].AmJClinDermatol,2013,14:77-85.

[16]RabaudC,RogeauxO,LaunayO,etal.Earlyantiviraltreatment failstocompletelypreventherpes-relatedpain[J].MedMalInfect, 2013,43:461-466.

[17]HanY,ZhangJ,ChenN,etal,Corticosteroidsforpreventing postherpeticneuralgia[J].CochraneDatabaseSystRev,2013: CD005582.

[18]MakharitaMY,AmrYM,El-BayoumyY.Singleparavertebral injectionforacutethoracicherpeszoster:arandomizedcontrolled trial[J].PainPract,2015,15:229-235.

[19]ShapiroM,KvernB,WatsonP,etal.Updateonherpeszostervaccination:afamilypractitioner'sguide[J].CanfamPhysician,2011, 57:1127-1131.

[20]SchmaderKE,OxmanMN,LevinMJ,etal.Persistenceofthe efficacyofzostervaccineintheshinglespreventionstudyandthe short-termpersistencesubstudy[J].ClinInfectDis,2012,55:1320-1328.

[21]Tseng HF,Lewin B,Hales CM,etal.Zoster vaccine and the risk of postherpetic neuralgia in patients who developed herpes zoster despite having received the zoster vaccine[J].J Infect Dis,2015, 212:1222-1231.

[22]高麗,扈瑞平.臭氧聯合牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物對老年帶狀皰疹后神經痛的預防[J].中國疼痛醫(yī)學雜志,2015,21 （12）:945-946.

[23]Li AX,Li GJ,Wang JL.Efficacy and safety of medical ozone treatment for elderly patients with herpes zoster neuralgia[J]. ShanghaiYiXue,2012,35:710-711.

[24]Nabarawy EE.The use of narrow band ultraviolet light B in the preventionand treatmentofpostherpetic neuralgia（apilotstudy）[J]. Indian JDermatol,2011,56:44-47.

[25]Kolsˇek M.TENS-an alternative to antiviraldrugs for acute herpes zoster treatmentand postherpetic neuralgiaprevention[J].SwissMed Wkly,2012,141:w13 229.

[26]Teixeira MJ,Menezes LM,Silva V,et al.Liposomal topical capsaicin in post-herpetic neuralgia:a safety pilot study[J].Arq Neuropsiquiatr,2015,73:237-240.

[27]Xie F,Li X,Bao M,et al.P lerixaformay treat intractable postherpetic neuralgia[J].Med Hypotheses,2015,85:491-493.

[28]Rice AS,Dworkin RH,McCarthy TD,et al.EMA401,an orally administered highly selective angiotensinⅡ type 2 receptor antagonist,as a novel treatment for postherpetic neuralgia:a randomised,double-blind,placebo-controlled phase2 clinical trial [J].Lancet,2014,383:1637-1647.

[29]Moon YE,Choi JH,Park HJ,et al.Ultrasound-guided nerve block with botulinum toxin type A for intractable neuropathic pain[J]. Toxins（Basel）,2016,8:E18.

[30]Lee SM,Lim J,Lee JD,et al.Bee venom treatment for refractory postherpetic neuralgia:a case report[J].JAltern ComplementMed, 2014,20:212-214.

[31]Ma K,Zhou QH,Xu YM,et al.Peripheral nerve adjustment for postherpetic neuralgia:a randomized,controlled clinical study[J]. Pain Med,2013,14:1944-1953.

[32]Hui F,Boyle E,Vayda E,et al.A randomized controlled trial of a multifaceted integrated complementary-alternative therapy for chronic herpes zoster-related Pain[J].Altern Med Rev,2012,17: 57-68.

（收稿目期:2016-04-23）

·消息·

R752．1+2

：A

：1672－0709（2017）03-0279－04